氟尿嘧啶及其衍生物

5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。

5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。

20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。

1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。

氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。

目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。

1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。

而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。

不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。

5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。

1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。

folfiri化疗方案剂量“FOLFIRI化疗方案剂量”FOLFIRI是一种用于治疗消化系统恶性肿瘤的化疗方案，其药物组合包括氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）、亚叶酸（Folinic acid，leucovorin）和伊立替康（Irinotecan）。

本文将对FOLFIRI化疗方案的药物剂量进行探讨，并介绍其在肠癌和直肠癌等肿瘤治疗中的应用。

一、氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）的剂量氟尿嘧啶是FOLFIRI方案中的重要药物之一，它通过阻断DNA和RNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。

在FOLFIRI化疗方案中，氟尿嘧啶的剂量通常为每平方米体表面积400-500毫克，每14天一次，静脉滴注给药。

二、亚叶酸（Folinic acid，leucovorin）的剂量亚叶酸是一种叶酸的衍生物，可增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。

在FOLFIRI方案中，通常将亚叶酸与氟尿嘧啶联合应用。

亚叶酸的剂量为每平方米体表面积200毫克，每14天一次，通过静脉滴注给药。

三、伊立替康（Irinotecan）的剂量伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过干扰DNA的复制和转录过程，抑制肿瘤细胞的增殖。

在FOLFIRI方案中，伊立替康的剂量通常根据患者体表面积和血小板计数来确定。

常见的剂量范围为每平方米体表面积180-350毫克，每14天一次，通过静脉滴注给药。

四、FOLFIRI方案的剂量调整在实际应用中，医生会根据患者的具体情况和药物耐受性来调整FOLFIRI方案的剂量。

例如，对于血小板计数较低的患者，可能需要减少伊立替康的剂量以避免出血风险；对于肝功能不全的患者，可能需要调整氟尿嘧啶和亚叶酸的剂量。

因此，对于每位患者而言，剂量的调整是非常重要的，以确保治疗的安全有效。

总结起来，FOLFIRI化疗方案是一种常用的消化系统肿瘤治疗方案，其中的药物剂量需根据患者情况进行调整。

合理的剂量选择能够最大程度地提高治疗效果，减少不良反应。

TYMS基因氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等。

这类药物在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。

另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

TYMS（thymidylate synthase）基因编码的胸苷酸成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。

同时它是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。

5-Fu在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用，其主要机制为转化为一磷酸氟代脱氧尿苷(F dUMP),后者与TYMS、5,10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物，并抑制TYMS，阻碍dTMP的从头合成；并且以FdUTP或FUTP的形式掺入到DNA或RNA分子中，破坏其结构和功能。

在结直肠癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。

临床研究结果表明，TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。

所以，检测肿瘤患者中TYMS的基因表达水平可以预测氟类药物的疗效。

TYMS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关。

TYMS低表达的患者生存期显著长于TYMS高表达的患者[参考文献][1] Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC (2010) Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Mol Cancer Ther 9: 3233-3243.[2] Rosell R, Moran T, Cardenal F, Porta R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M (2010) Predictive biomarkers in the management of EGFR mutant lung cancer. Ann N Y Acad Sci 1210: 45-52.[3] Taus A, V ollmer I, Arriola E (2011) Activating and resistance mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and non-small cell lung cancer: a clinical reality. Arch Bronconeumol 47: 103-105.[4] Xu Y, Liu H, Chen J, Zhou Q (2010) Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Cancer Biol Ther 9: 572-582.[5] De Luca A, Normanno N (2010) Predictive biomarkers to tyrosine kinase inhibitors for the epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Curr Drug Targets 11: 851-864.。

FOLFIRI方案化疗简介FOLFIRI方案是一种常用于治疗结直肠癌的化疗方案。

该方案包括三种化疗药物的联合应用，即氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康。

本文将详细介绍FOLFIRI方案的化疗药物组成、治疗机制、适应症以及常见的副作用等内容。

方案组成1.氟尿嘧啶（Fluorouracil，简称5-FU）：是一种常用的抗癌药物，属于嘌呤类似物。

它通过干扰细胞DNA的合成和修复，抑制细胞的增殖和分裂，从而起到抗肿瘤作用。

2.亚叶酸（Folinic acid，简称LV）：是叶酸的衍生物，可增强氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。

亚叶酸与氟尿嘧啶结合后，能够增加药物在肿瘤组织内的活性代谢产物。

3.伊立替康（Irinotecan，简称CPT-11）：是一种拓扑异构酶抑制剂，能够抑制DNA链的合成与连接，从而阻断肿瘤细胞的DNA合成和修复过程，达到抑制肿瘤生长的效果。

治疗机制FOLFIRI方案是一种联合用药的化疗方案，通过多种药物的协同作用，达到最大抗肿瘤效果。

氟尿嘧啶和亚叶酸的联合使用能够增加氟尿嘧啶在肿瘤组织内的活性代谢产物，从而增加药物的抗肿瘤效果。

伊立替康则通过抑制DNA的合成与连接，阻断肿瘤细胞的DNA复制与修复过程，进一步增强抗肿瘤效果。

适应症FOLFIRI方案主要用于治疗结直肠癌，尤其是晚期结直肠癌的患者。

它通常被用于作为手术前（新辅助治疗）或手术后（辅助治疗）的重要治疗手段。

FOLFIRI方案常与其他药物或放疗联合应用，以达到更好的治疗效果。

副作用FOLFIRI方案化疗虽然可以有效抑制肿瘤的生长，但也伴随着一些副作用。

以下是常见的副作用：1.消化系统反应：包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。

这些副作用通常在化疗过程中出现，但一般会在停药后缓解。

2.骨髓抑制：FOLFIRI方案可能会对骨髓造血功能产生抑制作用，导致白细胞、红细胞和血小板减少。

这可能引起感染、贫血和出血等问题。

3.免疫系统反应：化疗药物会削弱患者的免疫系统功能，增加感染的风险。

氟尿嘧啶的作用及功能主治1. 什么是氟尿嘧啶？氟尿嘧啶，也称为5-氟尿嘧啶，是一种化学药物，属于化疗药物的一种。

它是尿嘧啶的衍生物，通过在分子中引入氟原子而形成。

氟尿嘧啶常用于治疗某些癌症，特别是结直肠癌。

2. 氟尿嘧啶的作用机制当氟尿嘧啶进入人体后，它会在体内转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸（FdUMP），这种核苷酸可以与脱氧尿嘧啶酸（dUMP）结合，形成具有特异性的酶-底物复合物。

这个复合物能够抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）的活性，从而阻止DNA的合成。

这种抑制作用会导致癌细胞的死亡或生长抑制，从而达到治疗癌症的目的。

3. 氟尿嘧啶的治疗适应症氟尿嘧啶主要用于以下几种癌症的化疗治疗：•结直肠癌：氟尿嘧啶通常与其他药物（如亚叶酸类似物或抗生素）联合使用，用于治疗早期和晚期结直肠癌。

•胃癌：氟尿嘧啶可与其他药物组成联合化疗方案，用于治疗晚期胃癌。

•乳腺癌：氟尿嘧啶可与多西他赛等化疗药物联合使用，用于治疗乳腺癌。

•食管癌：氟尿嘧啶通常与其他药物联合使用，用于治疗食管癌。

4. 氟尿嘧啶的副作用使用氟尿嘧啶的化疗治疗可能会出现一些副作用，这些副作用可能因个体差异而有所不同。

一般来说，常见的副作用有：•恶心和呕吐：这是最常见的副作用之一，但可以通过联合使用抗恶心药物来减轻。

•脱发：氟尿嘧啶可能导致头发暂时性脱落，但在治疗结束后会逐渐长回来。

•疲劳和乏力：由于氟尿嘧啶对正常细胞也会产生影响，因此患者可能感到疲倦或虚弱。

•减少白细胞和血小板：氟尿嘧啶可能会对造血系统造成不良影响，导致白细胞和血小板减少，增加感染和出血的风险。

5. 氟尿嘧啶的注意事项在使用氟尿嘧啶进行化疗治疗时，患者应注意以下事项：•定期监测血常规和肝功能指标，以便及时发现和处理副作用。

•在治疗期间，尽量避免接触感染源，保持良好的个人卫生习惯。

•避免饮用酒精和饮食刺激性食物，以减轻胃肠道不适。

•在治疗期间避免暴露在强阳光下，因为氟尿嘧啶可能增加皮肤对阳光的敏感性。