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氟尿嘧啶及其衍生物ppt课件

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医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物

医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
细胞下降到最低点 • 肝功能损害 • 心脏毒性
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416

嘧啶类抗肿瘤药物页PPT文档

嘧啶类抗肿瘤药物页PPT文档

UDP
ATP
ADP
二磷酸核苷激酶
ATP
ADP
UTP
CTP合成酶
谷氨酰胺 ATP
谷氨酸 ADP+Pi
1.3 dTMP或TMP的生成 是在一磷酸水平上进行的
。
dUDP
H2O
O
Pi
HN
胸腺嘧啶合成酶（TS
O
）
thymidylate synthase HN
CH3
NH3 O N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
二氢乳清酸
CH H 2N COOH
Asp
二氢乳清酸 脱氢酶
NAD + NADH+H +
O
O
脱 羧 酶 HN
磷 酸 核 糖 转 移 酶 HN
ON
CO 2
R -5 '-P
UMP
O N COOH
R -5 '-P
乳清酸核苷酸
PPi PRPP O
N H
COOH
乳清酸
UTP
1.2 胞嘧啶核苷酸的合成
尿苷酸激酶
抗代谢类抗肿瘤药的定义
1. 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所 必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。
2. 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正 常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改 变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继 续利用，进行不能正常的增殖，而发生死亡。
作用机制机制小结-RNA

氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理

氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理

氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。

目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。

1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。

而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。

不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。

5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。

1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。

氟尿嘧啶及其衍生物

氟尿嘧啶及其衍生物

替吉奥的使用
体表面积 首次剂量（按替加氟计）
<1.25
每次40mg
≥1.25~<1.5 每次50mg
≥1.5 每次60mg
用法用量的注意事项：可根据患者情况，参照下述标 准增减给药量，每个周期内增量不得超过一个剂量登 记。
减量
首次剂量 增量
停药
每次40mg 每次50mg
停药←每次40mg 每次50mg 每次60mg
停药←每次40mg←每次50mg 每次60mg 每次75mg
替吉奥的毒副作用
一项晚期胃癌患者多中心Ⅲ期随机对照实验 （n=298）
S-1d1-28 VS S-1d1-21+DDPd8。多中心Ⅲ期随机对照实 验（n=298）
不良反应 发生率

单药组（n=150） 联合治疗组（n=148）
织表达高）
1Kuter DJ. Oncologist 2004;9:207-16; 2Verso M, et al. J Clin Oncol 2003;21:3665-75; 3Sobrero A, Sciallero S. Ann Oncol 2005;16:521-2.
7
结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’ C期、原 发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的 结肠癌患者的单药辅助治疗。其DFS不亚于5－氟尿 嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。单药或与 其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但 已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5FU/LV改善无病生存期。 结直肠癌：当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类
希罗达
一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒性药物。药物 自身无细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化 酶(肿瘤相关性血管因子)作用下转化为具有细胞毒性 的氟尿嘧啶(5-FU)而发挥作用，从而最大程度地降低 了5-FU对正常人体细胞的损害。

《嘧啶类抗肿瘤药物》课件

《嘧啶类抗肿瘤药物》课件
《嘧啶类抗肿瘤药物》PPT课件
目录
• 嘧啶类抗肿瘤药物概述 • 嘧啶类抗肿瘤药物的合成方法 • 嘧啶类抗肿瘤药物的药理作用 • 嘧啶类抗肿瘤药物的临床应用 • 嘧啶类抗肿瘤药物的未来发展
01
嘧啶类抗肿瘤药物概述
嘧啶类抗肿瘤药物的种类
嘧啶类抗肿瘤药物主要包括5-氟尿嘧 啶、卡培他滨、替加氟等。这些药物 通过干扰肿瘤细胞DNA的合成，抑 制肿瘤细胞的增殖，从而达到抗肿瘤 的效果。
03
这种联合用药方案可以发挥协同作用，提高抗肿瘤效果，同时减少不 良反应的发生。
04
联合用药方案需要根据患者的具体情况和病情进行个体化的选择和调 整。
嘧啶类抗肿瘤药物的临床疗效观察
嘧啶类抗肿瘤药物的临床疗效需要根据临床试验和临 床观察进行评价。
输标02入题
临床试验是评价嘧啶类抗肿瘤药物疗效的重要手段， 通过随机对照试验等方法，比较不同治疗方案之间的 优劣。
VS
5-氟尿嘧啶是嘧啶类抗肿瘤药物中的 代表药物，主要用于治疗消化道肿瘤 、乳腺癌、卵巢癌等。卡培他滨和替 加氟则主要用于治疗乳腺癌、结直肠 癌、胃癌等多种恶性肿瘤。
嘧啶类抗肿瘤药物的研发历程
嘧啶类抗肿瘤药物的研发始于20世纪50年代，最早的药物是 5-氟尿嘧啶。该药物最初是作为抗生素开发的，后来发现其 对某些肿瘤有治疗效果。
这类药物主要通过抑制肿瘤 细胞DNA的合成和复制，从 而发挥抗肿瘤作用。
这些药物在结直肠癌、胃癌 、乳腺癌等多种癌症的治疗 中发挥着重要作用。
嘧啶类抗肿瘤药物与其他药物的联合应用
01
为了提高抗肿瘤效果，嘧啶类抗肿瘤药物常常与其他药物联合应用。
02
常见的联合用药方案包括嘧啶类抗肿瘤药物与铂类、紫杉醇类等化疗 药物的联合应用。

抗癌药重点PPT课件

抗癌药重点PPT课件
42
稳定性
H3N H3N
Cl
Pt Cl
加热到170℃ 即转化为反式，失去活性。
水溶液不稳定，能逐渐水解，生成水合物，进一步生成无抗
肿瘤活性且有剧毒的低聚物。
H3N
OH2 2+
Pt
H3N
OH2
低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可完全转化为顺铂。
----故针剂要用氯化钠溶液配制。
43
HO
estradiol
治疗乳腺癌、卵巢癌，(有雌激素受体)
治疗前列腺癌（雄激素水平偏高，雌二醇有抗 雄激素的作用）。
28
2.乙烯亚胺类(亚乙基亚胺类)
N
①三乙烯三聚氰胺 (TEM) TEM是纺织工业上的交联剂 有抗癌作用
N
N
N
N
N
N
②六甲嘧啶（HMM） TEM类似物， 不具有烷化剂的结构， 干扰肿瘤细胞核酸的合成
皮肤溃烂
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
呼吸道水肿、糜烂、窒息死亡。
使白细胞数目减少，
治疗白血病，毒性太大
氮芥
CH2CH2Cl H3C N CH2CH2Cl
11
(2).氮芥类通式：
烷化基：抗肿瘤活性功能基。 R载体: 定向地运载烷化基到作用部位
抗肿瘤活性;选择性;吸收、分布 R：给电子基，Cl易解离，活性大，毒性大 R：吸电子基，Cl难解离，活性弱，毒性小
缺点：
水溶性差，仅能注射给药 伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 产生耐药性
44
作用机制
45
2.卡铂(碳铂) 20世纪80年代开发的第二代铂族抗癌药物。
特点： ① 化学稳定性好 ② 除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。

氟尿嘧啶类抗肿瘤药物ppt课件

氟尿嘧啶类抗肿瘤药物ppt课件
临床应用临床应用主要治疗消化道肿瘤例如胃癌结肠主要治疗消化道肿瘤例如胃癌结肠癌直肠癌和胰腺癌癌直肠癌和胰腺癌也可用于治疗乳腺癌支气管肺癌和肝癌也可用于治疗乳腺癌支气管肺癌和肝癌不良反应不良反应与氟尿嘧啶类似但较轻微与氟尿嘧啶类似但较轻微卡培他滨capecitabinecapecitabinecapcapfdafda批准的第一个口服氟尿嘧啶药物也批准的第一个口服氟尿嘧啶药物也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物物能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效
结论与启示
• 为了能更好的发挥 5-FU 的抑癌作用： 联合用药：碱类、喋呤、铂类 、蒽环 类等。 5-FU制成不同的剂型：微乳、 脂质体 、 骨架片 、丝素蛋白膜等，使其具有靶 向性或缓释作用。 对 5-FU行化学修饰，在其结构上引入 不同的基团明，将 可克服其吸收差的 缺点，同时可提高选择性，降低毒副作 用。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
1
内容介绍
5-氟尿嘧啶（5-FU）
尿嘧啶
• 1957 年首次合成 • 是第一个根据一定设想而 合成的抗代谢药
5-氟尿嘧啶
2
• 5-FU本身并无生物学活性 • 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT) 作用下，次第转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
11
不良反应 • 消化道反应：轻度或中度，可逆 • 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。 • 神经系统：头晕、头痛，失眠 • 骨髓抑制：中性粒细胞减少。

氟尿嘧啶ppt课件(1)

氟尿嘧啶ppt课件(1)

12
不良反应
常见不良反应有恶心、呕吐、食欲减退、口腔 黏膜炎、腹泻、脱发及血小板减少等 长期应用可导致神经系统毒性 偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图 的变化 氟尿嘧啶的局部不良反应 （1）每一植药通道给药量超过80mg时，植药 部位可能出现红肿，硬结，轻度疼痛，多发生 在植药后第4～8天，8～15天逐渐自行消失。
氟尿嘧啶
1
食管癌
食管癌(esophageal cancer)又称食道癌，是 人类常见的恶性肿瘤，占食管肿瘤的90%以 上，发病年龄多在40岁以上，男性多于女 性。据统计，全世界每年新增病例31.04万， 我国占16.72万。目前，我国已成了全球最 高的发病区。
2
食管癌的病因与发病机理

食管癌主要分为鳞癌和腺癌，鳞癌的病因 已经明确，与烟、酒和饮食、水中较高的 硝胺、亚硝胺、较少的微量元素含量有关。 腺癌的致病因素尚不太清楚，研究发现与 巴雷特组织转化有关。另外，种族与遗传 亦与食管癌的发病有关。
食管癌的治疗原则



0—Ⅱ期病人和部分外侵明显，但尚属局限的 Ⅲ期病人，只要病人条件允许，首选手术 肿瘤已侵及毗邻组织，并有区域淋巴结转移， 或伴有主要脏器的功能障碍而难以施行根治性 切除的病人，应争取原发病的姑息切除。 癌周器官已严重受损而未能切除的晚期病例和 复发病例，施行食管胃转流术、胃或空肠造瘘 或者腔内置管等手术，术后给予放化疗或支持 疗法
5
食管癌的药物治疗

常见的药物有金属铂类、氟尿嘧啶、紫杉 醇、拓扑异构酶抑制剂（如鬼臼素）、蒽 醌类抗癌抗生素（多柔比星、柔红霉素）、 长春瑞滨、甲氨蝶呤等。
6
氟尿嘧啶
7
适应症

抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤， 或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。 亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、 颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
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毒副作用
消化系统：可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、 胃炎等。严重的(3-4级)副反应相对少见。
手足综合征（50%）：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、 麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或 严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。
神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常 见，但严重者少见。
恶心（CTC≥3度）
26%（1%） 67%（11%）
呕吐（CTC≥3度）
14%（2%） 36%(4%)
口腔炎（CTC≥3度）
21%（0%） 29%（0.7%）
腹泻（CTC≥3度）
23%（3%） 34%（4%）
乏力（CTC≥3度）
33%（1%） 57%（4%）
色素沉着（CTC≥3度） 40%（0%） 36%（0%）
每次0mg
每次60mg
每次75mg
替吉奥的毒副作用
一项晚期胃癌患者多中心Ⅲ期随机对照实验（n=298）
S-1d1-28 VS S-1d1-21+DDPd8。多中心Ⅲ期随机对照实验 （n=298）
不良反应 发生率

单药组（n=150） 联合治疗组（n=148）
氟尿嘧啶及其衍生物
韩德前 2012.07.13
5-氟尿嘧啶
5-FU为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制 胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸 腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的 抑制作用。
临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒 毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、 膀胱癌等。
（不作鞘内注射） 7 、神经系统，少数可有小脑变性、共济失调。
希罗达
一种对肿瘤细胞有选择性的口服细胞毒性药物。药物自身无 细胞毒性，但可在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶(肿瘤相关 性血管因子)作用下转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶(5-FU) 而发挥作用，从而最大程度地降低了5-FU对正常人体细胞的 损害。
S-1与5-Fu相比具有以下优势： ①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性； ②明显减少药毒性； ③给药方便。 S-1的应用：1999-晚期胃癌，2001-头颈部癌症，2003-结直肠
癌，2004-非小细胞肺癌。
日本目前晚期胃癌的化疗，有80%以上的病例使用S-1，治疗 有效率（CR+PR）可达44.6%。
毒副作用
1、胃肠道反（纳差、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及 腹泻），严重者有血性腹泻或便血。
2 、骨髓抑制（WBC及PLT减少）。 3 、注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。 4 、脱发、皮肤或指甲色素沉着等。 5 、偶见对肾及心肌功能的影响。 6 、能生成神经毒性代谢物——氟代柠檬酸而致脑瘫。
氟尿嘧啶衍生物- Xeloda
肝羧基酯酶脱羧（CE ）
5’-脱氧-5-氟胞苷 （5’-DFCR）
5’-脱氧-5-氟尿苷 （5’-DFUR）
CYD=胞甘脱氨酶
TP=胸甘酸磷酸化酶（肿 瘤组织表达高）
1Kuter DJ. Oncologist
2004;9:207-16; 2Verso M, et al. J Clin Oncol
作用机理
5-FU以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶 脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合 成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以 干扰RNA的合成. 静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中， 并在4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后。被活跃 分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。 约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶 代谢的机制所代谢。
替吉奥的使用
体表面积 <1.25 ≥1.25~<1.5 ≥1.5
首次剂量（按替加氟计） 每次40mg 每次50mg 每次60mg
用法用量的注意事项：可根据患者情况，参照下述标准增减给 药量，每个周期内增量不得超过一个剂量登记。
减量
首次剂量
增量
停药
每次40mg
每次50mg
停药←每次40mg
心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系 统副作用。
血液系统：中性粒细胞减少且少见也不严重，贫血极少见也 不严重。
其他：厌食及脱水常见，但重者极少见。
替吉奥胶囊
替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三种成分 复方而成。每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉 西钾19.6mg。三种成分按照摩尔比1：0.4：1的比例组成。 目前主要用于胃癌、头颈部癌的治疗。
7
结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’ C期、原发肿瘤根治 术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助 治疗。其DFS不亚于5－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5FU/LV) 。单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期 （OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5FU/LV改善无病生存期。 结直肠癌：当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时， 卡培他滨可用作一线化疗。与其他药物联合化疗时，生存期优于 5-FU/LV单药化疗。 胃癌：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治 疗。
白细胞减少（CTC≥3度） 38%（2%） 70%（11%）
嗜中性粒细胞减少（CTC≥3度） 42%（11%）
74%（40%）
贫血（CTC≥3度）
33%（4%） 68%（26%）
血小板减少（CTC≥3度） 18%（0%） 49%（5%）
食欲减退（CTC≥3度） 37%（6%） 72%（30%）
作用机制
FT?-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体 内转化为5-Fu。
CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu 的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度， 从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。
Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织 中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进 而降低5－Fu毒性的作用。