抗精神失常药

一、吩噻嗪类
机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体 • 药物：
⑴ 二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine） ⑵ 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 ⑶ 哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪） 作用强弱： 哌嗪类 > 二甲胺类 > 哌啶类 以氯丙嗪应用最广
氯丙嗪 Chlorpromazine ***（冬眠灵wintermin）
主治各型精神分裂症，对 急性患者疗效 较好，但无根治作用，必须长期服用。 治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、 紧张及 妄想等症状。 加重阴性症状，“疯子”变“呆子”
抗精神病的作用机制
中枢多巴胺受体可分为D1和D2两种亚型 吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。 阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的 D2受体 其他阻断作用：中枢胆碱受体、肾上腺 素受体、组胺受体和5-HT受体
中脑－边缘系统 中脑－皮质系统
延脑催吐 化学感受区
控制兴奋躁动状态， 神经安定作用
结节－漏斗系统
阻断 DA受体 （D2R）
镇吐
内分泌调节作用
黑质－纹状体通路
锥体外系反应
肾上腺素α受体
血压下降
阻断 受体
口干、便秘、视物模糊
抑制体温调节中枢
可降低正常和发热体温
1．中枢神经系统 （1）抗精神病作用: 正常人：一次口服100mg后，安定、镇静、 感情淡漠和对周围事物少起反应，安静中易 诱导入睡。 精神病患者：安静、迅速控制兴奋躁动。继 续用药，幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴 奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自 理。 抗幻觉及抗妄想：6w－6m才显效，且无耐受 性。
急性中毒： 一次吞服超大剂量（1～2克）昏 睡、血压下降达休克水平，并出现心动过 速、心电图异常，应立即进行对症治疗。
氯丙嗪抗精神病作用机理
禁忌证
降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。 昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁 严重肝功能损害者禁用。 伴有心血管疾病的老年患者慎用
其他吩噻嗪类药物 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（fluphenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine） 抗精神病作用强， 锥体外系副作用也很显著， 镇静作用弱。 心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻 其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为 常用，而奋乃静疗效较差。
迟发性运动障碍：长期（>1年）和大药量阻断 突触后膜DA受体，使DA受体数目增加。黑质 －纹状体DA功能相对增强。 应用胆碱受体阻断药反可使之加重。 若早期发现及时停药可以恢复。
3. 静 注 或 肌 注 后 ， 可 出 现 体 位 性 低 血 压， 禁用肾上腺素。可用去甲肾上腺素和 阿拉明 4．过敏反应 常见皮疹、光敏性皮炎。 少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞性黄 疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺 乏，应立即停药，并用抗生素预防感 染。
氯氮平（clozapine）**
非经典抗精神病药 抗精神病作用和镇静作用强。 阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统D4 亚 型受体，对黑质—纹状体系统的D2 和D3 亚型受体亲和力小，故锥体外系反应轻. 严重的粒细胞缺乏症 ,临床使用受限 抗精神病作用较强，对其他药物无效的 病例仍可有效，对阴性症状也有效。 也适用于慢性精神分裂症。
DA-R及其亚型：
脑内存在5种DA亚型受体： D1、D2、D3、D4、D5 D1样受体（D1—like receptors）：D1和D5亚型受 体 （在外周）致血管扩张，心收缩力增强 D2样受体（D2—like receptors）：D2、D3、D4受体 （在中枢）存在于脑内DA能神经通路。
（2）镇吐作用
根据化学结构可将常用抗精神病药分为 吩噻嗪类（phenothiazines）、 硫杂蒽类（thioxanthenes）、 丁酰苯类（butyrophenones）、 及其他类 药物。 一、吩噻嗪类 吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯 环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。
根据其侧链基团不同，分为 二甲胺类、哌嗪类及哌啶类（表141）。 表14-1 常用吩噻嗪类药的化学结构 以上三类中，以哌嗪类抗精神病作用最 强，其次是二甲胺类，哌啶类最弱。 目前国内临床经验常用的吩噻嗪类药： 有 氯丙嗪、氟奋乃静 及 三氟拉嗪等， 以氯丙嗪应用最广。
作用与用途小结：
S ⑴抗精神病作用: 安定、催眠、镇静 ⑵镇吐： ⑶调温：低温麻醉、冬眠合剂 ⑷加强中枢抑制药的作用 2．自主神经系统： （1）α-R 阻断 （2）M-R阻断 3．内分泌系统：使催乳素↑
不良反应
1. 一般不良反应 中枢抑制：嗜睡、困倦、无力等； M-R阻断：阿托品样作用视力模糊、心动过 速、口干、便秘等 α受体阻断：鼻塞、体位性低血压等。 刺激性较强，不应皮下注射，静脉注射可引 起血栓性静脉炎。
2. 中脑皮层（meso-cortic）DA 系统
起自中脑顶盖腹侧区，支配额叶、 前额叶皮层。调控认知、思维、意识 活动。
3. 中脑―边缘叶（mesolimbic） DA系统：
起自中脑顶盖腹侧区，支配杏仁核、 嗅结节、膈区、隐核等边缘脑区。是情 绪和感情的表达中枢。
2、3功能亢进——精神分裂症。
口服或注射均易吸收，90%与血浆蛋白 结合。 脂溶性高，肝、脑含量高，脑中为血中 10倍。 肝微粒体酶系代谢，首关效应明显。 t1/2为30小时，个体差异大。
氯丙嗪 （chlorpromazine）
阻断DA受体 阻断肾上腺素α受体 阻断M胆碱受体 抑制下丘脑体温调节中枢
冬眠灵 （wintermine ）
五氟利多（penfluridol） 为长效抗精神病药。 一次用药后7天，血中仍可检出。每周口 服一次即可维持疗效。 疗效与氟哌啶醇相似，但无明显镇静作 用。 副作用中以锥体外系反应常见。 适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢 性患者维持与巩固疗效。
2．锥体外系反应 是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时 最常见的副作用。 锥体外系反应 ①震颤麻痹综合症（药源性帕金森综合征 ） ②静坐不能 ③急性肌张力障碍 纹状体DA功能减弱，Ach功能增强所致 ④迟发性运动障碍：
原因：阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使 ACh功能相对增强。 改善：减量、停药及中枢性抗胆碱药苯海索
脑内DA神经系统及其功能
中脑-边缘系统通路 中脑-皮质通路 黑质—纹状体通路:
所含DA占全脑含量70%以上; 是锥体外系运动功能的高级中枢 精神活动、思维、情感
DA↓—— 帕金森病（帕金森综合症） DA↑—— 不自主运动（手足徐动症、舞蹈病） • 结节——漏斗通路: 与内分泌功能有关 催乳素分泌↑ 促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌↓
三、丁酰苯类 氟哌啶醇（haloperidol）** 阻断D2样受体作用强于氯丙嗪 抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇 静、降压作用弱。 常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主 的精神分裂症及躁狂症。 镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起 的呕吐，对持续性呃逆也有效。 同类氟哌利多（droperidol）作用维持时间 短，临床常与芬太尼合用作 安定麻醉术。
强大镇吐作用
小剂量：延髓催吐化学感受器触发区的 D2样受体 大剂量直接抑制呕吐中枢。 治疗多种疾病引起的呕吐：如癌症，放射病及 某些药物。 治疗药物性呕吐（洋地黄、吗啡、四环素等） 治疗疾病引起的呕吐（尿毒症、恶性肿瘤） 刺激前庭：呕吐（晕动）无效。 对顽固性呃逆有效。
（3）对体温调节的影响 抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失 灵，体温可随环境温度改变。 临床常配合冰浴等物理降温方法，使体温 降至28~32℃，用于低温麻醉。 冬眠合剂：合用中枢抑制药如异丙嗪和哌 替啶，患者深睡状态，体温、代谢和组织 耗氧量均降低，这种状态称为人工冬眠 辅助治疗：严重创伤、感染性休克、高热 惊厥和甲状腺危象等
氯氮平（Clozapine）
广谱神经安定剂 疗效与氯丙嗪相似，作用迅速 作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效 机制 特异性阻断D4-R 调节5-HT与DA平衡 “5-HT-DA受体阻断药” 锥体外系症状轻 可引起粒细胞降低，不是首选药
特点 缺点
舒必利（sulpiride）** 选择性D2受体拮抗剂 对急、慢性精神分裂症有较好疗效， 对 长期用其他药物无效的难治病例也有一 定疗效。 无明显镇静作用，对植物神经系统几无 影响， 镇吐强 不良反应少，锥体外系反应轻微。
（图） 与情绪及行为活 动有关。
1、中脑-边缘叶通路
2、中脑-大脑皮质通路 与认知、思想、 感觉、理解精神有关。 3、下丘脑-垂体通路 结节-漏斗通路， 与调控下丘脑某些激素的分泌有关。 4、黑质-纹状体通路 能有关。 与锥体外系的运动功
延髓化学感受区 DA受体
精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情 感、行为发生异常\障碍，以精神活动和环境不协 调为特征，多发病于青壮年 “分裂” : 精神活动和行为与客观现实相脱离为主 要特征。根据临床症状，将其分为两型 Ⅰ型: 阳性症状（幻觉、妄想）为主，正常功能的夸 大或歪曲， 幻觉、妄想、思维形式障碍、离奇行 为等 Ⅱ型: 阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。正 常功能的减弱或丧失，思维情感淡漠、意志缺乏、 疏远群体等：
分子克隆技术证实脑内存在D1 ， D2，D3，D4，D5亚型受体。 D1-like receptors：D1和D5的分子同 源性超过80%，与GS耦联，药理学特 性符合D1。 D2-like receptors：D2、D3、D4同源 性45%，与Gi耦联，药理学特性符合 D2。
DA能神经通路（4条）
I型 阳性症状（幻觉和妄想）为主 精神分裂症 II型 阴性症状
（情感淡漠、主动性缺乏等）为主
抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）。 主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症 药（antischizophrenic drugs）
本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则 效果较差甚至无效。
Hale Waihona Puke 啶类：硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）疗效 不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而 镇静作用强。