精氨酸激酶的折叠及其部分结构的研究_1[1].1精氨酸激酶_11_15

北京大学1988年研究生入学考试生物化学一，选择题1，用茚三酮试剂确定氨基酸是靠它与下面（）功能集团起作用。

2，影响酶催化效率的因素是（）。

3，在适当条件下，盐酸胍变性球蛋白的可逆性，可证明（）。

4，蛋白质中形成肽键平面的原因是（）。

5，三个氨基酸（Asp,Leu,Lys）的混合物，经过一个sulphonoted polysturene 阳离子交换树脂粒，用PH5的缓冲液洗脱，洗脱液中氨基酸出现的顺序是（）。

6，溶液A的PH为7.0，溶液B的PH为6.0的两个溶液的体积相等，则其H 的含量关（）7，0.01N醋酸的PH为3.4，0.01N HCl的PH是2，用0.01N NaOH分别去中和15mL的以上醋酸和盐酸，试问需用（）NaOH。

8,酶活性的国际单位（I.U.）定义为在30。

C下，将底物转化为产物，在（）速度时的酶量。

9，在PH5.0的经DEAE-纤维素柱纯化酶，此酶的比活从2.2U/mg提高到303U/mg，表明（）10，10-5毫克分子的乳酸脱氢酶，每秒催化10微克分子丙酮酸的生成，此酶的turnover number 是（）。

11，胰凝乳蛋白酶中电荷延迟系统是指（）。

12，在整体代谢的调节环节调节中，别构效应可调节（）。

13，A因子存在时，一个酶的初速度对底物浓度曲线为S形，而当A因子浓度增高时，此线左移，说明A因子是（）。

14，一个酶的Km为3X10-5M，Vmax为转化8000克分子底物/分/克分子酶，底物浓度为3X10-5M 时，初速度是（）15，在一个2底物-2产物酶反应系统中，对其中一个底物的Km值是（）。

16，一氧化碳有毒是因为（）。

17，胶原蛋白的特性是（）。

18，α螺旋与β折叠的区别（）。

19，促进酶分子催化反应的机制是（）。

20，酶可以改变（）。

21，转化丁二酸根为反丁二烯酸根所需要的酶是（）。

22，激素17β-雌二醇发挥效应的位置在（）。

23，3'-5'cAMP的性质是（）。

葛根研究进展王臻　张丽　王琰(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科　上海　200127)中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2007)10-0464-03 葛根为豆科植物野葛或干葛藤的干燥根,干葛藤又可称为粉葛。

葛根为常用中药,始载于《神农本草经》,被列为中品。

具有发表解肌、开阳透疹、解热生津等作用,对心血管系统、免疫系统等疾病有较好的治疗效果。

本文就其在药代动力学、药理作用、药剂学及不良反应等方面的近期研究进展作一概述。

1　药代动力学杜力军[1]将采用新工艺制备的葛根黄酮给小鼠口服,5～15m in后血中即可检测到,T max在0.6～1.6h之间,绝对生物利用度为15.91%。

葛根黄酮为一级动力学代谢,呈二级模型分布。

主要分布于肾、脾、心、肝等脏器,脑组织中浓度虽然较低,但代谢缓慢。

该药血浆蛋白结合率为(45.22±1.280)%,主要从肠道排泄。

郭建平[2]以EC/ PEG为混合载体,用固体分散技术制成葛根黄酮胶囊,与愈风宁心片做了体外释放度比较,30m in药物释放分别为: (65.51±13.63)%,(27.86±13.07)%。

10h药物释放为:(95.70±6.10)%,(76.42±3.3)%。

经方差分析,胶囊与愈风宁心片之间有显著差异(P<0.05)。

2　药理作用2.1　对心血管系统的作用对缺血心肌的保护作用:静脉注射葛根素能使犬中度缺血区心肌血流量明显增加,进入缺血区的侧支血流增多,但严重缺血区的心肌血流量无明显改变。

腹腔注射200 mg/kg葛根素对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血有明显改善作用,采用犬低温体外循环下模型,用电镜观察,从形态学方面证明葛根素对停搏140m in的全心缺血心肌的超微化物具有良好的保护作用。

采用全细胞钳制技术发现葛根素能抑制大鼠脊根神经节细胞河豚毒素不敏感性钠内流(TTxr),心肌细胞存在TTxr,可能是葛根素对缺血心肌有保护作用的电生理基础,它对脑缺血是否有保护作用有待进一步探讨[3]。

精氨酸分子结构简介精氨酸是一种重要的氨基酸，它在生物体内起着多种重要的生物学功能。

本文将对精氨酸的分子结构进行详细的介绍，包括其化学式、结构特点以及与其他分子的相互作用等方面。

化学式精氨酸的化学式为C5H14N4O2，它由5个碳原子、14个氢原子、4个氮原子和2个氧原子组成。

精氨酸是一种含有氨基（-NH2）和羧基（-COOH）的氨基酸，同时还含有两个胺基（-NH2）。

结构特点精氨酸的分子结构如下所示：H|H3N+-C-C-C-COOH|H从结构上看，精氨酸分子由一个氨基团（-NH2）、一个羧基团（-COOH）和一个侧链组成。

侧链是由4个碳原子和3个氮原子组成的，其中一个氮原子与羧基中的一个氧原子形成了一个酰胺键（-C=O-NH-）。

另一个氮原子与一个氢原子结合，形成一个胺基。

精氨酸的侧链中含有两个氨基，它们可以与其他分子发生相互作用。

这使得精氨酸在生物体内具有多种功能。

生物学功能蛋白质合成精氨酸是蛋白质合成的重要组成部分。

在细胞中，精氨酸可以与其他氨基酸通过肽键连接起来，形成多肽链，进而合成蛋白质。

精氨酸的侧链上的氨基可以与其他氨基酸的羧基发生反应，形成肽键。

氮代谢精氨酸在生物体内参与氮代谢的过程。

它可以被一系列酶催化的反应转化为尿素，然后由肾脏排出体外。

这个过程被称为尿素循环，它是维持氮平衡的重要途径。

硝酸还原精氨酸可以参与硝酸还原反应，将硝酸根离子（NO3-）还原为一氧化氮（NO）。

一氧化氮在生物体内具有多种生理功能，包括调节血管张力、抑制血小板凝聚和调节神经传导等。

甲基化反应精氨酸可以通过甲基化反应转化为甲基精氨酸，这是一种重要的生物活性分子。

甲基精氨酸在DNA和蛋白质的修饰中起着重要的调控作用，参与基因表达和细胞信号传导等过程。

相互作用精氨酸与其他分子之间可以通过多种相互作用发生相互作用。

•氢键：精氨酸的氨基和羧基可以通过氢键与其他分子中的氧原子或氮原子相互作用，从而影响分子的结构和性质。

昆虫精氨酸激酶研究综述魏玉红1,2,袁伟宁1,2,张新瑞1,2（1.甘肃省农业科学院植物保护研究所，甘肃兰州730070；2.农业部天水作物有害生物科学观测实验站，甘肃甘谷741200）收稿日期：2019-01-09基金项目：甘肃省科技重大专项（1062NKDF021）；甘肃省科技支撑计划项目（1604NKCA063）；兰州市科技计划项目（2016-3-95）；甘肃省农业科学院农业科技创新专项（2017GAAS23）。

作者简介：魏玉红（1976—），女，甘肃皋兰人，高级农艺师，主要从事农业昆虫与害虫防治研究工作。

通信作者：张新瑞（1964—），男，甘肃武山人，研究员，博士，硕士生导师，研究方向为农业有害生物综合防治。

Email ：zxr@ 。

摘要：治理农业害虫及其抗药性发展，探寻新的防虫杀虫靶标位点非常必要。

精氨酸激酶是昆虫能量代谢的关键酶，与飞行活动、识别寄主、消化食物和生长发育等密切相关，而且由于其只存在于无脊椎动物体内而成为热点防虫靶标位点。

本文综述了昆虫体内精氨酸激酶的分子和晶体结构特点、分布规律与活性、环境因子影响、精氨酸激酶调节剂，及其在害虫防治中的应用及前景。

关键词：精氨酸激酶；结构特征；抑制剂；害虫防治中图分类号：Q555.7文献标志码：A 文章编号：1001-1463（2019）05-0069-06doi ：10.3969/j.issn.1001-1463.2019.05.016Research Summary on Arginine Kinase in InsectsWEI Yuhong 1，2，YUAN Weining 1，2，ZHANG Xinrui 1，2（1.Institute of Plant Protection ，Gansu Academy of Agricultural Sciences ，Lanzhou Gansu 730070，China ；2.Scientific Observing and Experimental Station of Crop Pests in Tianshui ，Ministry of Agriculture ，Tianshui Gansu 741200，China ）Abstract ：In order to control agricultural pests and pest resistance development ，the exploring of new insecticidal target sites is importantly necessary.Arginine kinase is a key functional enzyme relate to energy metabolism of insects ，flight activities ，identifying host ，digestion ，the growth and development ，etc ，as well ，because of its exist in invertebrates merely ，Arginine kinase becomes a famous pest control target.Thus ，This study summarized the arginine kinase molecular and crystal structure characteristics ，distribution and activity and ，influences of environmental factors ，regulator of arginine kinase ，application in pest control and the application prospect ，so as to make a steppingstone to the future study and new pesticide development with arginine kinase.Key words ：Arginine Kinase ；Sstructure traits ；Inhibitors ；Pest control精氨酸激酶（Arginine Kinase ，AK ）广泛存在于无脊椎动物体中，与肌酸激酶具有相似功能，是昆虫体内唯一存在的磷酸源激酶［1］，1935年Lohmann ［2］首次从蟹肌肉中分离获得。

综㊀㊀述㊀作者简介:陈星伊ꎬ女ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｘｙ０７＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:杨勇ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:139****3047ꎬE －ｍａｉｌ:ｖａｌｉａｎｔｙ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ氨基酸代谢调控与肿瘤免疫研究进展陈星伊ꎬ王旭ꎬ周陶ꎬ杨勇(中国药科大学药物科学研究院ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:Ｗａｒｂｕｒｇ在有氧糖酵解方面的重大发现确立了代谢重编程是癌症的首要特征ꎮ在肿瘤发生发展过程中ꎬ常伴随糖类㊁脂类以及氨基酸的异常代谢ꎮ许多肿瘤利用新陈代谢的灵活性重新分配营养物质以发挥自身优势ꎬ从而摆脱免疫监视ꎮ以往肿瘤代谢研究主要集中在糖代谢方面ꎬ近年来ꎬ氨基酸代谢对肿瘤发展的贡献也逐渐被重视ꎮ氨基酸作为机体所有细胞生存所必需的营养物质ꎬ其代谢过程与肿瘤发展也有着密不可分的联系ꎮ本文综述了几类氨基酸在肿瘤发生发展和肿瘤免疫中的作用ꎮ关键词:氨基酸ꎻ肿瘤代谢ꎻ肿瘤免疫中图分类号:Ｒ７３０㊁２３１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２１)０１－００３５－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２１.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙＣＨＥＮＸｉｎｇｙｉꎬＷＡＮＧＸｕꎬＺＨＯＵＴａｏꎬＹＡＮＧＹｏｎｇ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｗａｒｂｕｒｇᶄｓｍａｊｏｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｈａｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｆｅａ￣ｔｕｒｅｏｆｃａｎｃｅｒ.Ｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｉｔｉｓｏｆｔｅｎａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｓｕｇａｒｓꎬｌｉｐｉｄｓａｎｄａｍｉｎｏａｃｉｄｓ.Ｍａｎｙｔｕｍｏｒｓｕｓｅｔｈｅｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｎｕｔｒｉｅｎｔｓｔｏｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅａｎｄｔｈｕｓｇｅｔａｗａｙｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ.Ｐｒｅｖｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｈａｓｇｒａｄｕａｌｌｙｂｅｅｎｐａｉｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ.Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓꎬａｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｎｕｔｒｉｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆａｌｌｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙꎬｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｒｅａｌｓｏｉｎｅｘｔｒｉｃａｂｌｙｌｉｎｋｅｄｔｏｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｅｖｅｒａｌｔｙｐｅｓｏｆａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｍｉｎｏａｃｉｄꎻＭｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻＴｕｍｏｒ㊀㊀自 Ｗａｒｂｕｒｇ效应 被提出后[１]ꎬ肿瘤代谢研究的加速持续改变着研究者对肿瘤学的理解和认知ꎬ多个最新的研究揭示了氨基酸在肿瘤代谢中的重要作用ꎮ氨基酸具有氧化还原平衡㊁能量调节㊁生物合成支持和维持内稳态的基本功能ꎬ其广泛的功能使得氨基酸代谢在肿瘤研究中倍受欢迎ꎮ在肿瘤发展过程中ꎬ由于其异常增殖ꎬ肿瘤细胞需要大量营养物质来维持生长所需ꎬ同时还需要逃避来自宿主免疫系统的监视和攻击ꎬ这些过程肿瘤细胞都是以独特的代谢方式实现的ꎮＴ细胞与肿瘤细胞经历相似的代谢重编程ꎬ激活的Ｔ细胞同样依赖于持续的营养供应ꎬ以确保其正确分化和正常功能维持[２]ꎮ本综述主要讨论了氨基酸代谢在肿瘤微环境中的重要性及对肿瘤免疫的影响ꎬ并论述其未来成为肿瘤免疫治疗方向的潜力ꎮ１㊀肿瘤微环境中的精氨酸代谢和色氨酸代谢１.１㊀精氨酸代谢与抗肿瘤免疫㊀精氨酸(ａｒｇｉｎｉｎｅꎬＡｒｇ)具有重要的营养和生理意义ꎬ是蛋白质/尿素/肌酸/谷氨酸/一氧化氮和胍丁胺等信号分子的重要前体物质ꎮ精氨琥珀酸合成酶１(ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＡＳＳ１)和精氨琥珀酸裂解酶(ａｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅꎬＡＳＬ)将瓜氨酸催化合成精氨酸ꎬ精氨酸由精氨酸酶１(ａｒｇｉｎａｓｅꎬＡＲＧ１)分解为鸟氨酸和尿素ꎬ鸟氨酸通过精氨酸酶(ａｒｇｉｎａｓｅꎬＡＲＧ)和鸟氨酸转氨甲酰酶(ｏｒｎｉｔｈｉｎｅｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅꎬＯＴＣ)转化为瓜氨酸ꎬ并使其能在线粒体中再循环ꎮ精氨酸虽然是一种非必需氨基酸ꎬ但在特定生理条件或疾病状态下非常重要[３]ꎮ精氨酸缺乏导致Ｔ细胞的蛋白质生物合成介导的细胞耗尽ꎬ从而导致Ｔ细胞失去其抗肿瘤活性[４]ꎮ精氨酸激活基因表达程序ꎬ增强Ｔ细胞的生物能量ꎬ导致像Ｔ细胞状态的中央记忆和提高抗肿瘤活性[５]ꎮ许多肿瘤生长依赖外源性精氨酸ꎬ因为它们缺乏ＡＳＳ１表达[６]ꎮＫｏｂａｙａｓｈｉ等[７]发现骨肉瘤患者ＡＳＳ１缺乏会导致肿瘤肺转移ꎬ通常与侵袭性表型有关ꎬ患者预后较差ꎮ这种ＡＳＳ１缺乏导致肿瘤侵袭性变强的现象ꎬ可以通过肿瘤需要更有效地利用肿瘤微环境中的外源性精氨酸来解释ꎮ哺乳动物中ＡＲＧ包括ＡＲＧ１和ＡＲＧ２两种ꎬ在许多肿瘤中ꎬ例如乳腺癌ꎬ胃癌ꎬ前列腺癌ꎬ神经母细胞瘤ꎬ肿瘤微环境中的整体ＡＲＧ活性增强[８]ꎮＡＲＧ１活性增强会导致肿瘤相关髓细胞(ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓꎬＴＡＭＣｓ)的扩增ꎬＴＡＭＣｓ因响应肿瘤衍生物因子和代谢物ꎬ包括白介素４(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－４)㊁ＩＬ－１３㊁ＩＬ－６㊁巨噬细胞集落刺激因子(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＭ－ＣＳＦ)㊁粒细胞巨噬细胞刺激因子(ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＧＭ－ＣＳＦ)㊁转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａꎬＴＧＦ－β)㊁乳酸和环状单磷酸腺苷等ꎬ以及低氧诱导因子１α(ＨＩＦ－１α)相关的分子通路ꎬ从而反馈性上调ＡＲＧ１[９]ꎮＡＲＧ１水解精氨酸得到的产物为肿瘤细胞提供了多胺合成前体ꎬ促进肿瘤生长并降低了免疫细胞对精氨酸的利用率[１０]ꎮＴＡＭＣｓ还会触发一氧化氮合酶(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＮＯＳ)将精氨酸氧化生成ＮＯꎬＮＯ可以抑制主要组织相容性复合体－Ⅱ(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘⅡꎬＭＨＣ－Ⅱ)表达ꎬ从而抑制Ｔ细胞的增殖ꎬ并促进Ｔ细胞凋亡ꎬ抑制Ｔ细胞功能[１１]ꎮ因肿瘤微环境中高水平的ＡＲＧ１导致的低浓度精氨酸还会促进ＮＯＳ解偶联并产生超氧阴离子(Ｏ２－)ꎬＮＯ与Ｏ２－在病理条件下会结合并产生各种活性氮(ｒｅ￣ａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)ꎬ它会破坏微环境中Ｔ细胞活性[１２]ꎮ综上所述ꎬＴＡＭＣｓ在肿瘤微环境中能够靶向精氨酸代谢ꎬ帮助肿瘤逃避免疫攻击ꎬ从而抑制抗肿瘤免疫反应ꎮ虽然针对精氨酸代谢的免疫治疗在仍处于起步阶段ꎬ体外和体内的精氨酸代谢研究使得精氨酸剥夺疗法发展迅速ꎮ目前靶向精氨酸代谢的药物有ＡＤＩ－ＰＥＧ２０[１３]ꎬ和人精氨酸酶(ｒｈＡｒｇ１－ＰＥＧ)ꎬ前者已在肿瘤治疗中展现出了治疗潜力[１４]ꎮ１.２㊀肿瘤微环境中的色氨酸㊀色氨酸(ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎꎬＴｒｐ)是另一种与免疫耐受调节和抗肿瘤免疫反应有关的氨基酸ꎮ它的分解代谢包括两步ꎮ吲哚胺２ꎬ３－双加氧酶－１(ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１ꎬＩＤＯ１)和色氨酸２ꎬ３－双加氧酶(ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅꎬＴＤＯ)催化Ｌ－色氨酸分解代谢的第一步ꎬ沿着犬尿氨酸途径ꎬ产生一系列分子ꎬ统称为犬尿氨酸(ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅꎬＫｙｎｓ)ꎮ已有研究表明ꎬＩＤＯ在多种肿瘤中过表达[１５－１６]ꎮＩＤＯ包括ＩＤＯ１和ＩＤＯ２两种亚型ꎬＩＤＯ２近年才被克隆出来[１７]ꎮ所以一直以来针对ＩＤＯ１的研究更为广泛ꎮＩＤＯ由免疫细胞和肿瘤细胞共同表达ꎮ正常情况下ꎬ由于色氨酸易穿过质膜ꎬ表达ＩＤＯ的树突细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌꎬＤＣ)会消耗胞外色氨酸ꎬ限制色氨酸对周边Ｔ细胞的供应ꎬ从而阻碍Ｔ细胞的活化及增殖[１０]ꎬ这在自身免疫和抗炎反应中发挥重要作用ꎻ有研究报道ＩＤＯ＋的ＤＣｓ可以抑制同种异体抑制排斥反应ꎬ延长小肠移植小鼠的存活时间[１８]ꎮＩＤＯ抑制剂处理的ＡｐｏＥ－/－小鼠血管炎症增强[１９]ꎮ而在肿瘤微环境中ꎬＩＤＯ限制了Ｔ细胞对肿瘤细胞的响应ꎬＵｙｔｔｅｎｈｏｖｅ等[２０]通过小鼠肥大瘤细胞Ｐ８１５模型证明ꎬ注射ＩＤＯ阴性Ｐ８１５细胞的小鼠多数不会发生肿瘤ꎬＩＤＯ阳性Ｐ８１５组的小鼠则发展出肿瘤并最终死亡ꎮ子宫内膜癌组织免疫组织化学染色结果也表明ꎬ高ＩＤＯ水平与低水平ＣＤ３＋㊁ＣＤ８＋和ＣＤ５７＋免疫细胞存在显著相关性ꎮ这些都表明ꎬ肿瘤微环境中的效应Ｔ细胞比肿瘤细胞更易受到ＩＤＯ的影响[１０]ꎮ在肿瘤微环境中ꎬ由ＩＤＯ导致的低浓度色氨酸具有抑制ｍＴＯＲ(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ)激酶途径和激活ＧＣＮ２(ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｎｏｎｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ２)激酶途径的双重作用[２１]ꎮＧＣＮ２会影响ＩＤＯ＋细胞和其邻近Ｔ细胞的基因表达[２２－２３]ꎮ色氨酸剥夺还会下调Ｔ细胞受体复合物ζ链和ｃ－Ｍｙｃ的表达水平ꎬ从而抑制Ｔ细胞的增殖[２４]ꎮ除了这种直接的Ｔ细胞抑制方式ꎬＩＤＯ还可以通过激活调节性Ｔ细胞(ＴｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ)产生有效的间接免疫抑制ꎮ暴露于ＩＤＯ的幼稚型ＣＤ４＋Ｔ细胞倾向于成为Ｆｏｘｐ３＋诱导的Ｔｒｅｇｓ[２５]ꎮＩＤＯ还可以直接激活成熟的㊁预先存在的Ｔｒｅｇｓꎬ显著增强抑制功能[２６]ꎮＩＤＯ和ＴＤＯ产生的Ｋｙｎｓ是芳烃受体(ａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒꎬＡｈＲ)的内源性激动剂ꎬＡｈＲ是Ｔ细胞和ＤＣｓ中一种配体激活的转录因子ꎮＫｙｎｓ诱导的ＡｈＲ激活促进效应Ｔ淋巴细胞转化为Ｔｒｅｇｓꎬ并上调ＤＣｓ中ＩＤＯ１的表达ꎬ从而进一步增强免疫调节作用并阻断抗肿瘤免疫[２７]ꎮ目前ꎬＩＤＯ抑制剂已广泛应用于临床前和临床试验ꎮ目前靶向色氨酸的药物包括:ＩＤＯ抑制剂Ｄ１－甲基－色氨酸(Ｄ－１－ｍｅｔｈｙｌ－ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎꎬＤ－１ＭＴ)和ＴＤＯ抑制剂(Ｅ)－６－氟－３[２－(１Ｈ－四唑－５－基)乙烯基]－１Ｈ－吲哚(ＬＭ１０)ꎮ此外还有联合用药靶向ＩＤＯ的治疗方法[２８]ꎮ１.３㊀ＴＧＦ－β㊁精氨酸与色氨酸 免疫抑制三联体㊀如前所述ꎬＩＤＯ由ＤＣｓ和肿瘤细胞共表达ꎮ在人体中ꎬＡＲＧ１主要表达于肝脏㊁红细胞和中性粒细胞三级颗粒中ꎬ其在细胞外释放后具有酶活性[２９]ꎮ在小鼠中ꎬＡＲＧ１也存在于其他免疫细胞中ꎬ如小鼠巨噬细胞和ＤＣｓ[３０]ꎮ尽管ＡＲＧ１和ＩＤＯ１在髓细胞中的主要诱导物不同ꎬ分别是ＩＬ－４和ＩＦＮ－γꎬ此外ＴＧＦ－β也可以影响二者的活性ꎮＴＧＦ－β在ＤＣｓ中同时诱导ＡＲＧ１和ＩＤＯ１ꎬ而ＡＲＧ１上调速度比ＩＤＯ１快ꎮＡＲＧ１的代谢产物Ｌ－鸟氨酸是鸟氨酸脱羧酶(ｏｒｎｉｔｈｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅꎬＯＤＣ)产生多胺的底物ꎬ多胺在肿瘤中可通过激活ＭＡＰＫ和Ｓｒｃ激酶促进酶的磷酸化和下游信号转导来促进肿瘤细胞增殖ꎮ故ＡＲＧ１升高导致的Ｌ－鸟氨酸水平升高有利于ＩＤＯ磷酸化及长期的免疫调节信号的激活[８]ꎮ由此可见ＴＧＦ－β与ＡＲＧ１和ＩＤＯ１建立的免疫抑制网络在肿瘤免疫方面非常重要ꎬ同时抑制ＡＲＧ１和ＩＤＯ１活性或ＴＧＦ－β信号传导可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点ꎮ２　谷氨酰胺代谢与肿瘤的免疫逃逸谷氨酰胺(ｇｌｕｔａｍｉｎｅꎬＧｌｎ)是肿瘤细胞消耗最多的氨基酸[３１]ꎮ谷氨酰胺是一种非必需氨基酸ꎬ但增殖细胞对谷氨酰胺具有成瘾性ꎬ这表明谷氨酰胺是增殖细胞的条件必需氨基酸ꎮ谷氨酰胺可以用于核苷酸和脂质生物合成ꎬ也可以用于合成谷氨酸ꎬ谷氨酸可以转化为α－酮戊二酸的中间代谢物ꎬ将谷胱甘肽还原为还原形式ꎬ抑制氧化应激ꎬ并维持线粒体膜完整性ꎬ从而有助于增殖细胞的存活ꎮ有研究表明谷氨酰胺分解代谢在肿瘤细胞中是增加的[３２]ꎮＦｕ等[３３]评估了细胞外谷氨酰胺耗竭对免疫微环境的影响ꎮ高谷氨酰胺水平肿瘤的ＣＤ８＋Ｔ细胞中的干扰素γ(ｉｎｔｅｒ￣ｆｅｒｏｎ－γꎬＩＦＮγ)㊁人颗粒酶Ｂ(ｈｕｍａｎｇｒａｎｚｙｍｅＢꎬＧＺＭＢ)㊁穿孔蛋白(ｐｅｒｆｏｒｉｎꎬＰＲＦ１)表达较低ꎮ使用敲低膜定位的谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族１成员５(ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒｆａｍｉｌｙ１ｍｅｍｂｅｒ５ꎬＳＬＣ１Ａ５)或者谷氨酰胺转化为谷氨酰胺的限速酶谷氨酰胺酶(ｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅꎬＧＬＳ)的肾癌细胞建立小鼠肾癌模型ꎬ发现肿瘤细胞内谷氨酰胺ꎬ谷氨酸和α－酮戊二酸的浓度降低ꎬ表明肿瘤细胞中的谷氨酰胺分解减少ꎮ同时ꎬＳＬＣ１Ａ５和ＧＬＳ的敲低都增强了肿瘤浸润性ＣＤ８＋Ｔ细胞的增殖能力和细胞毒性ꎻ这些结果证实肿瘤细胞固有的谷氨酰胺代谢抑制了肿瘤微环境中的细胞毒性Ｔ细胞反应ꎮ而产生这种细胞毒性抑制的机制是高谷氨酰胺代谢的肿瘤细胞具有更高水平的ＴｒｅｇꎬＧＬＳ和ＳＬＣ１Ａ５的下调使谷氨酰胺减少ꎬ导致Ｔｒｅｇ增殖减少及活性下降ꎮＴ淋巴细胞需要中性氨基酸转运蛋白２(ｓｏｄｉｕｍ－ｃｏｕｐｌｅｄｎｅｕｔｒａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ꎬＳＮＡＴ２)摄取谷氨酰胺ꎬＳＮＡＴ２缺乏则Ｔ淋巴细胞无法分化为辅助性Ｔ淋巴细胞１(Ｔｈｅｌｐｅｒ１ꎬＴｈ１)和辅助性Ｔ淋巴细胞１７(Ｔｈｅｌｐｅｒ１７ꎬＴｈ１７)[３４]ꎮ当缺乏谷氨酰胺时ꎬ有利于Ｔ淋巴细胞向Ｔｈ１细胞分化的微环境不能使ＣＤ４＋Ｔ分化为Ｔｈ１细胞ꎬ而是分化为Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞ꎮ加入α－酮戊二酸或使用特异性转录因子Ｔ－ｂｅｔ进行诱导ꎬ则可逆转这一现象[３５]ꎮ６－重氮５－氧代－１－正亮氨酸(６－ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－ｌ－ｎｏｒ￣ｌｅｕｃｉｎｅꎬＤＯＮ)是一种谷氨酰胺拮抗剂ꎬ能够全面抑制谷氨酰胺代谢ꎬ之前已在多种肿瘤类型中开展临床试验评估其有效性ꎬ但由于其严重的药物毒性而被放弃[３６]ꎮＲｏｂｅｒｔ等[３７]设计了一系列包括ＪＨＵ０８３在内ＤＯＮ的前药小分子来探究肿瘤中谷氨酰胺代谢是否可以成为免疫检查点ꎮ通过１３Ｃ－葡萄糖示踪技术ꎬ他们发现阻断谷氨酰胺代谢后葡萄糖代谢受到抑制ꎬ同时可以改善肿瘤微环境缺氧的状况ꎮ这表明阻断谷氨酰胺代谢可以严重破坏肿瘤细胞的整体代谢ꎬ并对肿瘤微环境内的营养环境产生显著影响ꎮ在采用过继性Ｔ细胞疗法(ａｄｏｐｔｉｖｅＴ－ｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎬＡＣＴ)之前使用ＪＨＵ０８３对Ｂ１６黑色素瘤(Ｂ１６ＯＶＡ)小鼠进行代谢治疗ꎬ处理过的小鼠显示出肿瘤控制和存活率的改善ꎬ这表明谷氨酰胺阻断可以调节肿瘤微环境以增强Ｔ细胞疗法的疗效ꎮ对小鼠肿瘤浸润淋巴细胞(ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓꎬＴＩＬｓ)进行检测后发现ꎬ在ＪＨＵ０８３处理的小鼠中ＣＤ８＋ＴＩＬｓ对肿瘤内细胞死亡的敏感性较低ꎬ之前有研究猜想ꎬＣＤ８＋Ｔ细胞功能障碍和肿瘤免疫逃逸的机制是肿瘤微环境中肿瘤特异性Ｔ细胞的凋亡[３８]ꎬ上述结果与此猜想一致ꎮ以上研究结果表明阻断谷氨酰胺可以诱导不同的代谢程序从而改善肿瘤的免疫逃逸ꎬ谷氨酰胺代谢是肿瘤免疫治疗的一个潜在靶点ꎮ３　新兴氨基酸代谢与肿瘤免疫的研究３.１㊀半胱氨酸 Ｔ细胞增殖的必需氨基酸㊀哺乳动物细胞可以合成蛋白质需要半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)ꎬ大多数细胞可通过半胱氨酸酶将胞内蛋氨酸转化为半胱氨酸ꎬ或者通过半胱氨酸转运体Ｘｃ－将胞外的胱氨酸运输进细胞ꎬ再将胱氨酸还原为半胱氨酸ꎮ由于Ｔ细胞缺乏半胱氨酸酶ꎬ其Ｘｃ－转运体缺乏ＸＣＴ链ꎬＴ细胞只能依赖于其他细胞产生的半胱氨酸ꎮ半胱氨酸由巨噬细胞和ＤＣｓ等抗原递呈细胞(ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓꎬＡＰＣｓ)ＡＰＣｓ提供ꎬ由Ｔ细胞的质膜ＡＳＣ中性氨基酸转运体运输至胞内ꎬ并参与Ｔ细胞完成抗原递呈和活化的过程ꎮ有研究表明ꎬ由于ＭＤＳＣｓ表达Ｘｃ－转运体ꎬ但不表达ＡＳＣ中性氨基酸转运体ꎬ因此它们能够从环境中获得胱氨酸ꎬ但不能输出半胱氨酸ꎬ通过限制细胞外半胱氨酸ꎬ肿瘤特异性Ｔ细胞不被激活ꎬ因此抗肿瘤免疫被抑制[３９－４０]ꎮ然而仍需更多研究进一步阐明胱氨酸缺乏在免疫抑制中的作用ꎮ３.２㊀苯丙氨酸代谢引起的免疫抑制㊀苯丙氨酸(ｐｈｅｎｙｌａｌａ￣ｎｉｎｅꎬＰｈｅ)代谢也可参与免疫应答ꎮ白细胞介素４诱导基因１(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｆｏｕｒｉｎｄｕｃｅｄｇｅｎｅ１ꎬＩＬ－４Ｉ１)最早是在小鼠中发现的ꎬ后期在人类Ｂ细胞中也被鉴定出来ꎮ它是一种分泌型ｌ－苯丙氨酸氧化酶ꎬ通过苯丙氨酸的氧化脱氨作用产生过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)和苯丙酮酸ꎮ目前ꎬＢ细胞中唯一已知可诱导ＩＬ－４Ｉ１的细胞因子是ＩＬ－４ꎻＩＬ－４通过刺激ＩＬ－４/ＩＬ－１３受体进而使转录因子ＳＴＡＴ６磷酸化而发挥作用[４１]ꎮ人㊁小鼠ＩＬ－４Ｉ１可通过ＡＰＣｓ和小鼠ＭＤＳＣｓ表达ꎬＩＬ－４Ｉ１在各种类型肿瘤中的巨噬细胞中都能被检测到[４２]ꎮ有研究表明ꎬＩＬ－４Ｉ１在肿瘤诱导的小鼠ＭＤＳＣｓ中的ｍＲＮＡ表达增加ꎬ表明ＩＬ－４Ｉ１可能参与选择性激活异源髓细胞对Ｔ细胞活化的负反馈调节过程[４１]ꎮＢｏｕｌｌａｎｄ等[４３]还提出ＩＬ－４Ｉ１可通过Ｈ２Ｏ２的产生ꎬ抑制ＣＤ３ζ链的表达和Ｔ细胞的增殖ꎬ从而作为免疫调节因子ꎮ这些研究表明ꎬＩＬ－４Ｉ１和苯丙氨酸代谢可能是ＭＤＳＣｓ的重要抑制机制ꎮ３.３㊀亮氨酸通过ｍＴＯＲ通路对肿瘤免疫的影响㊀支链氨基酸(ｂｒａｎｃｈｅｄｃｈａｉｎａｍｉｎｏａｃｉｄꎬＢＣＡＡ)包括亮氨酸(ｌｅｕｃｉｎｅꎬＬｅｕ)ꎬ异亮氨酸和缬氨酸ꎬ约占健康个体必需氨基酸的４０％ꎮ其中ꎬ亮氨酸不仅是生物合成必需的组分之一ꎬ还是调节ｍＴＯＲ途径的信号[４４]ꎬ是公认的ｍＴＯＲ信号激活剂[４５]ꎮｍＴＯＲ通路在许多类型的肿瘤中均被上调ꎬ并且以ｍＴＯＲ为靶点的肿瘤治疗已成为临床研究的一部分[４６]ꎮ免疫细胞对ｍＴＯＲ的调节特别敏感ꎬ因为ｍＴＯＲ途径会影响免疫细胞的分化和功能ꎬ在没有ｍＴＯＲ信号的情况下ꎬＣＤ４＋Ｔ细胞则无法分化为效应细胞ꎮ抑制Ｔ细胞中的ｍＴＯＲ通路会促进Ｔ细胞耐受ꎬ而维持耐受的机制之一是当亮氨酸抑制剂存在ꎬＴ细胞无法上调ｍＴＯＲ活性[４７]ꎮ由此可见ꎬ亮氨酸作为一种重要的调节信号ꎬ通过ｍＴＯＲ通路对免疫细胞的增殖和活化都产生着一定的影响ꎬ但ｍＴＯＲ信号通路与肿瘤微环境中亮氨酸代谢的直接联系仍需进一步探索ꎮ４　结语近年来的研究已经证明了氨基酸在肿瘤代谢中的重要作用ꎬ氨基酸为肿瘤细胞提供营养并参与肿瘤免疫调控ꎬ但靶向氨基酸的抗肿瘤药物研发仍面临诸多挑战ꎮ首先由于氨基酸代谢的灵活性㊁复杂性以及肿瘤研究模型的局限性ꎬ离体和在体模型之间转换时ꎬ代谢表型会发生改变ꎮ其次ꎬ肿瘤细胞和免疫细胞对氨基酸及氨基酸代谢酶有着相似需求ꎬ并经常在微环境中竞争相同的氨基酸ꎬ所以需要明确肿瘤细胞特有的代谢通路而尽可能减少对机体的毒性反应ꎮ另外ꎬ氨基酸代谢表型会因为肿瘤类型的不同而存在差异ꎮ目前ꎬ体外针对氨基酸代谢的靶向小分子抑制剂研究已经取得了很大的进展[１０]ꎬ但在体内实现肿瘤干预仍面临诸多问题ꎬ因此ꎬ必须谨慎地探索肿瘤微环境中的治疗性干预措施ꎬ以消除对抗肿瘤免疫力的潜在负面影响ꎮ由于大多数代谢抑制剂无法作为单一有效的治疗药物ꎬ因此联合治疗可能是较为合理的策略ꎬ如ＰＤ－１免疫检查点抑制剂派姆单抗(ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ)与ＩＤＯ１抑制剂联用[４８]ꎮ相信对氨基酸代谢与肿瘤免疫机制了解的深入ꎬ可以为调节肿瘤微环境ꎬ增强抗肿瘤免疫反应提供新的思路ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＲＢＵＲＧＯꎬＷＩＮＤＦꎬＮＥＧＥＬＥＩＮＥ.Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙ[Ｊ].ＪＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌꎬ１９２７ꎬ８(６):５１９－５３０.[２]ＦＯＸＣＪꎬＨＡＭＭＥＲＭＡＮＰＳꎬＴＨＯＭＰＳＯＮＣＢ.Ｆｕｅｌｆｅｅｄｓｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎ:ｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｔｈｅＴ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２００５ꎬ５(１１):８４４－８５２.[３]ＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬＢＲＯＮＴＥＶ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ２３６(１):２４３－２６４. [４]ＦＬＥＴＣＨＥＲＭꎬＲＡＭＩＲＥＺＭＥꎬＳＩＥＲＲＡＲＡꎬｅｔａｌ.ｌ－ＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｐｌｅ￣ｔｉｏｎＢｌｕｎｔｓＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴ－ｃｅｌｌＲｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙＩｎｄｕｃｉｎｇＭｙｅｌｏｉｄ－ＤｅｒｉｖｅｄＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１５ꎬ７５(２):２７５－２８３. [５]ＧＥＩＧＥＲＲꎬＲＩＥＣＫＭＡＮＮＪＣꎬＷＯＬＦＴꎬｅｔａｌ.Ｌ－ＡｒｇｉｎｉｎｅＭｏｄｕ￣ｌａｔｅｓＴＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＥｎｈａｎｃｅｓＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＡｎｔｉ－ｔｕｍｏｒＡｃ￣ｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１６ꎬ１６７(３):８２９－８４２.[６]ＧＡＲＣＩＡ－ＢＥＲＭＵＤＥＺＪꎬＷＩＬＬＩＡＭＳＲＴꎬＧＵＡＲＥＣＵＣＯＲꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｎｕｔｒｉｅｎｔｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０２０(３３):６７－８２.[７]ＫＯＢＡＹＡＳＨＩＥꎬＭＡＳＵＤＡＭꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｕｃｅｄＡｒｇｉｎｉｎｏｓｕｃｃｉｎａｔｅＳｙｎｔｈｅｔａｓｅＩｓａＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＢｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅＤｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰｕｌｍｏｎａｒｙＭｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１０ꎬ９(３):５３５－５４４.[８]ＭＯＮＤＡＮＥＬＬＩＧꎬＵＧＥＬＳꎬＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒｂｙｔｈｅａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓＡＲＧａｎｄＩＤＯ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７(３５):３０－３９.[９]ＵＧＥＬＳꎬＳＡＮＣＴＩＳＦＤꎬＭＡＮＤＲＵＺＺＡＴＯＳꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｅｌｏｉｄｄｅｖｉａｔｉｏｎ:Ｗｈｅｎｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｍｅｅｔｔｕｍｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(９):３３６５－３３７６.[１０]ＡＮＡＮＩＥＶＡＥ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６(４):１８－２６.[１１]ＢＯＧＤＡＮＣ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＬｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｂｙＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１１(６７７):３７５－３９３.[１２]ＤＥＳＡＮＣＴＩＳＦꎬＳＡＮＤＲＩＳꎬＦＥＲＲＡＲＩＮＩＧꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｏｌｅｏｆＰｏｓｔ－ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｂｙＲｅａｃｔｉｖｅＮｉｔｒｏｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４(５):６９.[１３]ＳＩＮＧＨＰＫꎬＤＥＯＲＵＫＨＫＡＲＡＡꎬＶＥＮＫＡＴＥＳＵＬＵＢＰꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｌｏｉ￣ｔｉｎｇＡｒｇｉｎｉｎｅＡｕｘｏｔｒｏｐｈｙｗｉｔｈＰｅｇｙｌａｔｅｄＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｉｍｉｎａｓｅ(ＡＤＩ－ＰＥＧ２０)ｔｏＳｅｎｓｉｔｉｚｅＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒｔｏＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｖｉａＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ１８(１２):２３８１－２３９３.[１４]ＴＯＭＬＩＮＳＯＮＢＫꎬＴＨＯＭＳＯＮＪＡꎬＢＯＭＡＬＡＳＫＩＪＳꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆＡｒｇｉｎｉｎｅＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＡＤＩ－ＰＥＧ２０ＰｌｕｓＤｏ￣ｃｅｔａｘｅｌｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＭａｌｉｇｎａｎｔＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２１(１１):２４８０－２４８６.[１５]ＷＡＮＧＸꎬＳＵＮＳꎬＤＯＮＧＱꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１(ＩＤＯ１)Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍꎬ２０１９ꎬ１０(１０):１７４０－１７５４.[１６]ＰＡＮＤＡＳꎬＰＲＡＤＨＡＮＮꎬＣＨＡＴＴＥＲＪＥＥＳꎬｅｔａｌ.４ꎬ５－Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１ꎬ２ꎬ３－ｔｒｉａｚｏｌｅｓ:ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－Ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＴｃｅｌｌＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＭｉｔｉｇａｔｅｓＴｕｍｏｒＧｒｏｗｔｈ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):１８４５５.[１７]ＹＥＺꎬＹＵＥＬꎬＳＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＩＤＯａｎｄＴＤＯｉｎＣａｎｃｅｒｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１０(１２):２７７１－２７８２.[１８]ＸＩＥＦＴꎬＣＡＯＪＳꎬＺＨＡＯＪꎬｅｔａｌ.ＩＤＯｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｓｕｐｐｒｅｓｓａｌｌｏｇｒａｆｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅｂｙｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆＦｏｘｐ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ３３(２):６９－７７.[１９]ＰＯＬＹＺＯＳＫＡꎬＯＬＧＡＯꎬＭＡＲＴＩＮＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｅａｍ￣ｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＡｐｏｅ－/－ｍｉｃｅ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１５ꎬ１０６(２):２９５－３０２.[２０]ＵＹＴＴＥＮＨＯＶＥＣꎬＰＩＬＯＴＴＥＬꎬＴＨÉＡＴＥＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｔｕ￣ｍｏｒａｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｂａｓｅｄｏｎｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００３ꎬ９(１０):１２６９－１２７４.[２１]ＳＯＲＧＤＲＡＧＥＲＦꎬＮＡＵＤＥＰꎬＫＥＭＡＩＰꎬｅｔａｌ.ＴｒｙｐｔｏｐｈａｎＭｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍｉｎＩｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ:ＦｒｏｍＢｉｏｍａｒｋｅｒｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):２５６５.[２２]ＲＡＳＨＩＤＩＡꎬＭＩＳＫＡＪꎬＬＥＥ－ＣＨＡＮＧＣꎬｅｔａｌ.ＧＣＮ２ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒꎬ２０２０ꎬ６９(１):８１－９４. [２３]ＨＡＬＡＢＹＭＪꎬＨＥＺＡＶＥＨＫꎬＬＡＭＯＲＴＥＳꎬｅｔａｌ.ＧＣＮ２ｄｒｉｖｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｎｄＭＤＳＣｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＳｃｉＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ４(４２):ｘ８１８９. [２４]ＥＬＥＦＴＨＥＲＩＡＤＩＳＴꎬＰＩＳＳＡＳＧꎬＡＮＴＯＮＩＡＤＩＧꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２ꎬ３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＴ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘζ－ｃｈａｉｎａｎｄｃ－ＭｙｃꎬａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎＴ－ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１６ꎬ１３(１):９２５－９３２.[２５]ＭＵＮＮＤＨ.ＢｌｏｃｋｉｎｇＩＤＯａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉꎬ２０１２ꎬＥ４(２):７３４－７４５.[２６]ＭＵＮＮＤＨꎬＳＨＡＲＭＡＭＤꎬＪＯＨＮＳＯＮＴＳ.ＴｒｅｇＤｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＲｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ:ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ７８(１８):５１９１－５１９９.[２７]ＧＲＯＨＭＡＮＮＵꎬＰＵＣＣＥＴＴＩＰ.ＴｈｅＣｏｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆＩＤＯ１ａｎｄＡｈＲｉｎｔｈｅＥｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＴＣｅｌｌｓｉｎＭａｍｍａｌｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１５(６):５８.[２８]ＡＮＡＮＩＥＶＡＥ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｍｉｎｏａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６(４):２８１－２８９.[２９]ＩＮＧＥＲＳＯＬＬＳＡꎬＬＡＶＡＬＪꎬＦＯＲＲＥＳＴＯＡꎬｅｔａｌ.ＭａｔｕｒｅＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＡｉｒｗａｙＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓＳｕｐｐｒｅｓｓＴＣｅｌｌＦｕｎｃｔｉｏｎ:ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａＲｏｌｅｏｆＡｒｇｉｎａｓｅ１ｂｕｔＮｏｔＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ１[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１９４(１１):５５２０－５５２８.[３０]ＤＺＩＫＪＭ.ＥｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙＲｏｏｔｓｏｆＡｒｇｉｎａｓｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４(５):５４４.[３１]ＪＡＩＮＭꎬＮＩＬＳＳＯＮＲꎬＳＨＡＲＭＡＳꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｒｏｆｉｌｉｎｇＩｄｅｎ￣ｔｉｆｉｅｓａＫｅｙＲｏｌｅｆｏｒＧｌｙｃｉｎｅｉｎＲａｐｉｄＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３６(６０８４):１０４０－１０４４.[３２]ＣＨＯＩＹꎬＰＡＲＫＫ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＧｌｕｔａｍｉｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｍｏｌＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ２６(１):１９－２８.[３３]ＦＵＱꎬＸＵＬꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｄｅｒｉｖｅｄＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３ＩｎｔｅｒｌｉｎｋｓＫｉｄｎｅｙＣａｎｃｅｒＧｌｕｔａｍｉｎｅＡｄｄｉｃ￣ｔｉｏｎｗｉｔｈＩｍｍｕｎｅＥｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＵｒｏｌꎬ２０１８ꎬ７５(５):７５２－７６３. [３４]ＮＡＫＡＹＡＭꎬＸＩＡＯＹꎬＺＨＯＵＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＴＣｅｌｌＲｅｓｐｏｎ￣ｓｅｓＲｅｌｙｏｎＡｍｉｎｏＡｃｉｄＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡＳＣＴ２ＦａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｆＧｌｕｔａ￣ｍｉｎｅＵｐｔａｋｅａｎｄｍＴＯＲＣ１ＫｉｎａｓｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１４ꎬ４０(５):６９２－７０５.[３５]ＫＬＹＳＺＤꎬＴＡＩＸꎬＲＯＢＥＲＴＰＡꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔα－ｋｅｔｏ￣ｇｌｕｔａｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎＴｈｅｌｐｅｒ１ｃｅｌｌａｎｄｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＳｉｇｎａｌꎬ２０１５ꎬ８(３９６):ａ９７.[３６]ＬＥＭＢＥＲＧＫＭꎬＶＯＲＮＯＶＪＪꎬＲＡＩＳＲꎬｅｔａｌ.ＷｅᶄｒｅＮｏｔ"ＤＯＮ"Ｙｅｔ:ＯｐｔｉｍａｌＤｏｓｉｎｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆ６－Ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－Ｌ－ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ.[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(９):１８２４－１８３２. [３７]ＬＥＯＮＥＲＤꎬＺＨＡＯＬꎬＥＮＧＬＥＲＴＪＭꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｅｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｄｕｃｅｓｄｉｖｅｒｇｅｎｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｇｒａｍｓｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｅ￣ｖａｓｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６６(６４６８):１０１３－１０２１.[３８]ＨＯＲＴＯＮＢＬꎬＷＩＬＬＩＡＭＳＪＢꎬＣＡＢＡＮＯＶＡꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌＣＤ８＋Ｔ－ＣｅｌｌＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｓａＭａｊｏｒＣｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＴＣｅｌｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＩｍｐｅｄｅｓＡｎｔｉ－ＴｕｍｏｒＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ６(１):１４－２４.[３９]ＧＲＯＴＨＣꎬＨＵＸꎬＷＥＢＥＲＲꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ(ＭＤＳＣｓ)ｄｕｒｉｎｇｔｕｍｏｕｒｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１２０(１):１６－２５.[４０]ＭＡＧＡＬＨＡＥＳＩꎬＹＯＧＥＶＯꎬＭＡＴＴＳＳＯＮＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＭｅｔａｂｏｌｉｃＰｒｏｆｉｌｅｏｆＴｕｍｏｒａｎｄＶｉｒａｌｌｙＩｎｆｅｃｔｅｄＣｅｌｌｓＳｈａｐｅｓＴｈｅｉｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔＣｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｎｇＴＣｅｌｌＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):２３０９.[４１]ＹＡＮＧＢꎬＷＡＮＧＸꎬＲＥＮＸ.ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｌａｔｅｄｔｏＩｍｍｕｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｂｙＭＤＳＣｓ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ３１(３):１７７－１８３.[４２]ＭＯＬＩＮＩＥＲ－ＦＲＥＮＫＥＬＶꎬＰＲÉＶＯＳＴ－ＢＬＯＮＤＥＬＡꎬＣＡＳＴＥＬＬＡＮＯＦ.ＴｈｅＩＬ４Ｉ１Ｅｎｚｙｍｅ:ＡＮｅｗＰｌａｙｅｒｉｎｔｈｅＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(７):７５７.[４３]ＢＯＵＬＬＡＮＤＭＬꎬＭＡＲＱＵＥＴＪꎬＭＯＬＩＮＩＥＲ－ＦＲＥＮＫＥＬＶꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎＩＬ４Ｉ１ｉｓａｓｅｃｒｅｔｅｄＬ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｏｘｉｄａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄｂｙｍａｔｕｒｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｈａｔｉｎｈｉｂｉｔｓＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(１):２２０－２２７.[４４]ＬＩＥＵＥＬꎬＮＧＵＹＥＮＴꎬＲＨＹＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ５２(１):１５－３０.[４５]ＪＥＷＥＬＬＪＬꎬＫＩＭＹＣꎬＲＵＳＳＥＬＬＲＣꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲＣ１ｂｙｌｅｕｃｉｎｅａｎｄｇｌｕｔａｍｉｎｅ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ３４７(６２１８):１９４－１９８.[４６]ＭＡＧＡＷＡＹＣꎬＫＩＭＥꎬＪＡＣＩＮＴＯＥ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｍＴＯＲａｎｄＭｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍｉｎＣａｎｃｅｒ:ＬｅｓｓｏｎｓａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１９ꎬ８(１２):６０９５－６１０１.[４７]ＺＨＥＮＧＹꎬＤＥＬＧＯＦＦＥＧＭꎬＭＥＹＥＲＣＦꎬｅｔａｌ.ＡｎｅｒｇｉｃＴＣｅｌｌｓＡｒｅＭｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙＡｎｅｒｇｉｃ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８３(１０):６０９５－６１０１. [４８]ＬＡＢＡＤＩＥＢＷꎬＢＡＯＲꎬＬＵＫＥＪＪ.ＲｅｉｍａｇｉｎｉｎｇＩＤＯＰａｔｈｗａｙＩｎｈｉ￣ｂｉｔｉｏｎｉｎＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｖｉａＤｏｗｎｓｔｒｅａｍＦｏｃｕｓｏｎｔｈｅＴｒｙｐｔｏｐｈａｎ－Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ－ＡｒｙｌＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎＡｘｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ２５(５):１４６２－１４７１.«药学研究»关于抵制学术不端行为的声明捏造与篡改数据㊁抄袭剽窃㊁重复发表㊁虚假署名㊁一稿多投等学术不端行为不仅违反学术规范和道德ꎬ同时也有悖于国家相关法律法规ꎬ在学术界乃至社会造成恶劣影响ꎮ为加强科技道德规范ꎬ促进科研诚信ꎬ本刊编辑部严格遵守«中华人民共和国著作权法»等相关法律法规ꎬ坚决反对学术不端行为ꎮ编辑部将对所有来稿采用中国知网 科技期刊学术不端文献检测系统 进行检测来稿是否存在抄袭㊁一稿多投㊁伪造等学术不端行为ꎬ如来稿与已经刊发的文章雷同率在３０％以上ꎬ本刊即退稿ꎮ对最终认定为属于学术不端的论文ꎬ本刊会及时通知作者ꎬ在做出最终处理决定前ꎬ允许作者就此问题做出解释和申辩ꎻ如果该论文是已经正式刊出的ꎬ则以书面的形式通知论文作者ꎬ取消论文的录用资格ꎮ重复发表者ꎬ向相关期刊发通告函ꎬ责成撤稿ꎻ如给本刊造成声誉或是其他损失的ꎬ本刊将保留继续追索赔偿的权利ꎮ对情节严重的作者ꎬ就此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行通报ꎻ对严重抄袭剽窃㊁一稿多投的论文作者作为第一作者所撰写的论文ꎬ３年内本刊将一概不予录用ꎮ。