《肝脏炎症及讲义其防治专家共识》撰写背景介绍

纤维化程度（S）
纤维化程度 无 汇管区纤维化扩大，限 局窦周及小叶内纤维化 汇管区周围纤维化，纤维 间隔形成，小叶结构保留 纤维间隔伴小叶结构 紊乱，无肝硬化 早期肝硬化或肯定的肝硬 化
4
重度PN
4
注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）
肝脏炎症及其防治专家共识
中华医学会感染病学分会 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会
中华肝脏病杂志 2014，22（2）：94-103
前言
肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病，常常贯穿肝病始终， 肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归 众多抗炎保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不 合理现象
酒精所致肝损伤 非酒精性脂肪性 肝病 自身免疫性肝病
肝脏炎症的病理学改变
慢性肝炎分级分期标准
炎症活动度（G）
级 汇管区及周围 0 无炎症 1 2 3 汇管区炎症 轻度PN 中度PN 小叶内 无炎症 变性及少数坏死灶 变性；点、灶状 坏死或嗜酸小体 变性、坏死或见BN BN 广泛，累及多个 小叶、多小叶坏死 期 0 1 2 3
PT及PTA 肝炎病毒学指标 肿瘤标志 影像学 Fibroscan 肝组织活检
ALT肝病中应用的意义及其新认识
被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标 国内外临床应用最为广泛 对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代
谢性肝病等均有意义
ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险因素 ALT轻度增高（15~44 IU/L）或反复波动亦为疾病进展的 重要标志
王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨[J].中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.

•
•
Szabo G, Csak T . Inflammasomes in liver diseases
•
J Hepatol， 2012,57(3):642-654
3.病因治疗下炎症可仍然存在
慢性乙型肝炎抗病毒治疗后，有1/3左右的患 者ALT仍不恢复正常；
Perrillo等报道HBsAg清除后肝脏仍有炎症，但程 度有减轻。
统计专家告诉我们： 研究观察指标通常主要指标只有一个，次
要指标数目也应当是有限的，并能回答与试验 目的相关的问题。在临床试验中只有在主要指 标有统计学意义时才能对次要指标作解释。
任何疾病治疗需要了解疾病的发病机制和 明确的药理机制。
1.核苷类药物是病毒抑制药物，不是抗炎、抗 纤维化药物、不是免疫调节药物； 2.核苷类药物评估疗效主要指标应该是：HBV彻 底清除及降低肝病终末期事件。生化、血清学 指标是肝细胞损伤和免疫学指标，应该是次要、 间接观察指标，是替代指标。现在美国FDA已不 再批准用替代指标评价疗效的药物上市。
李敏，刘耕陶.中国药理学通报，2006，22：1438～43
Wang HP , Yan L.Eur J Pharmacol，2006， 534： 194–201
• 水飞蓟素通过抑制IKB的磷酸化和降解，可抑制
NF-KB 的活化，调节与炎症、细胞存活、细胞分化 以及与细胞生长有关的基因表达，发挥抗炎作用。
•
Deep G,et al.Jntegr Cancer Ther，2007，6：130-145
• 水飞蓟素能抑制TNFα和IL-Iβ所诱导的NF-kB活化
、抑制TNFα所诱导的细胞内钙离子和单核细胞趋化 蛋白1的表达。
•
Chang J W,et a1．Nephron Exp Nephrol，2006，103：156-165

停用可疑药物
联合治疗
保肝治疗
抗炎 降酶 解毒 修复 保肝 利胆
…
戒酒/营养支持
干扰素/核苷类似物 调整饮食/运动
单用肾上腺皮质激素 或联用硫唑嘌呤
推荐意见 6：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均有必 要实施抗炎保肝治疗（III）。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病 因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（I）
• 病毒性肝炎：

抗病毒治疗不适用人群 不耐受人群 禁忌症人群 应答不良患者
• • • • • •
药物性肝病转氨酶升高 特定疾病预防肝损 酒精性/脂肪性肝病 自身免疫性肝病 无原因肝功能异常
…
保肝治疗
美能®52周治疗慢性丙型肝炎的临床 研究
欧洲多中心/随机/双盲/安慰剂对照试验；
IFNα或PEG-IFN联合利巴韦林治疗无效的CHC患者；
肝脏炎症管理与抗炎保肝治疗

肝脏炎症存在于各种原因引起
的肝脏疾病中，在治疗过程中，除 了对因治疗之外，需要关注长期炎 症管理，合理抗炎保肝，即有利于 提高对因治疗效果，又可以阻止和 延缓疾病进程。
肝脏炎症管理共识
2014年2月发表
《中华肝脏病杂志》 《中华传染病杂志》 《中华临床传染病杂志》
肝脏炎症及其防治介质 靶 组织
肝细胞、肝胆组织
推荐意见 4：应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。血清 ALT 升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清 ALT 的正常上限值 （ULN）仍存在争议。建议临床医生针对不同病情及年龄加以区别对待（I）
生化检查
凝血酶原时间(PT) 凝血酶原活动度(PTA)
4. 2002年意大利米兰一项涉及6835例健康献血员的大样本回顾性研究提出， 新的ALT正常值范围可定为男性<30 IU／L，女性<19 IU／L，从而将ALT正 常上限值下移Ⅲ1；这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临 床实践具有一定的指导意义”“，但同时也可能降低肝病诊断的特异性；

陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97. Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32. 陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.
IU/L • 新的ALT ULN定为男性<30 IU/L，女性<19 IU/L，对检测青少
年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临床实践具有一定指导 意义，但同时也可能降低肝病诊断的特异性，影响用药适应证 • 部分肝病时即使ALT正常，肝脏也可能存在炎症 • 急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，可呈“酶胆分离”现象
物肝、代谢性肝病等均有意义 • ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险
因素 • ALT轻度增高（15~44 IU/L）或反复波动亦为疾
病进展的重要标志
ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一
台湾REVEAL-HBV试验显示： 入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关
代谢应激性 肝脏炎症损 伤
自身免疫 性肝病
病因尚未完 全阐明
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.
肝脏炎症的危害
乙型肝炎
各类肝脏炎症的危害
• CHB自确诊后5年，8%～20%发展为肝硬化 • 约20%代偿期肝硬化患者5年内发展为失代偿性肝硬化 • 不经治疗的失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14～35% • 全球肝硬化的CHB患者肝癌的年发病率为2%～5% • 全球每年约100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌

5次/周
3次/周
纤维化积分改善的患者比例
纤维化积分改善及没有恶化的患者比例
M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537–546
安全性和生活质量改善
12周随机双盲阶段，可能与甘草酸苷相关的常见不良事件
受试者数 出现不良事件受试者数 不良事件数 可能相关（N，%） 高血压加重 高血压（未另做规定的） 头疼 上腹痛 感觉异常 血压升高 很可能相关（N，%） 高血压（未另做规定的） 感觉异常 低钾血症 12 (8.7%) 7 (5.1%) 5 (3.6%) 1 (0.7%) 2 (1.4%) 1 (0.7%) 6 (4.3%) 5 (3.6%) 5 (3.6%) 1 (1.0%) 4 (4.0%) 6 (5.9%) 2 (2.0%) 4 (4.0%) 3 (3.0%) 5 (5.0%) 5 (5.0%) 3 (3.0%) 4 (4.9%) – 1 (1.2%) 6 (7.3%) – 2 (2.4%) – – – 美能5次/周 （N=123) 123 57 138 美能3次/周 （N=127) 127 48 101 安慰剂 （N=129) 129 35 82
4. 2002年意大利米兰一项涉及6835例健康献血员的大样本回顾性研究提 出，新的ALT正常值范围可定为男性<30 IU／L，女性<19 IU／L，从而将 ALT正常上限值下移Ⅲ1；这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感 度，对临床实践具有一定的指导意义”“，但同时也可能降低肝病诊断的特 异性；
96.6%
100.0% 86.2%
30% 25%
25.90% 20.70%
P<0.05
66.7%

推荐意见７：虽然抗病毒治疗对于ＣＨ Ｂ及ＣＨＣ等具有极为重要的作用，但并 不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应， 包括ＡＬＴ增高的问题，故应同时适当予 以抗炎保肝治疗（Ⅰ）。
抗炎保肝药物的分类 抗炎保肝药是指具有 改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝 脏解毒功能等作用的药物。其分类尚无统一认识。 1) 抗炎类药物:甘草酸类制剂 2)肝细胞膜修复保护剂:多烯磷脂酰胆碱 3)解毒类药物:谷胱甘肽、硫普罗宁 4)抗氧化类药物：水飞蓟素类和双环醇 5)利胆类药物：Ｓ-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸
《共识》推荐意见：
推荐意见 1：多种证据提示，肝脏炎症 见于几乎所有原因所致的肝病（Ⅰ）。 肝脏炎症的定义和病因 肝脏炎症是指 肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常等损 伤引起的炎症改变，几乎见于各种肝病。 依病因不同，肝脏炎症疾病可分为病毒性 肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、酒 精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等。
推荐意见５：抗炎保肝治疗是肝脏炎症 综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病 因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因 控制前（一部分患者甚至在病因控制后） 亦不能取代抗炎保肝治疗（Ⅰ）。
推荐意见６：对于肝脏炎症，无论是否存在 有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗 （Ⅲ）。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病 因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗 （Ⅰ）。 病因治疗并不能代替抗炎保肝疗法。最近研 究还发现，抗炎保肝能为抗病毒治疗提供良好的 内环境，通过控制炎症因子和免疫性因子发挥抗 炎作用，以及刺激单核－吞噬细胞系统、诱生干 ＩＦＮ-γ并增强自然杀伤细胞活性，发挥免疫调 节功能。
推荐意见２：当前我国各种原因引起的 肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎 为主，但药物性肝病、酒精性和非酒精性 脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率 （发现率）呈上升趋势（Ⅰ）。

停止使用保肝药为何出现“反弹”？
保肝药物作用机制究竟是什么？ 保肝与降酶、退黄的关系如何？ 保肝药物的疗程应该如何确定？ 病因治疗与保肝治疗的关系？
www. miaoxh. com 19
针对上述种种问题，是否应该制订和由谁来 制订“通用”的指导临床保肝规范用药的指 南？
比如“抗炎保肝药”物临床应用指南或共识？
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肝病领域相关专家的“共识”
2012年11月23日在南京召开了“抗炎保肝药物机制及诊治 共识专家会”
到会专家如下：
陈成伟 王宇明 任 红 缪晓辉 孟庆华 田德英 尚 佳 徐小元 叶晓光 施光峰 茅益民 等13位
抗炎保肝的共识： 缺乏循证？？ 我们不写谁写？ 我们不说谁说？
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《肝脏炎症及其防治专家共识(草案)》首次讨论会
6
抗炎保肝是综合治疗的一部分！
抗病毒治疗是慢性乙型和丙型肝炎的关键，有成 熟药物
对抗炎、抗氧化、降酶、退黄、促进肝细胞生长、 改善肝脏微循环等保肝药物的机制的认识不断加 深
抗纤维化治疗不断得到重视 肝损害的综合治疗用药更趋合理
7
抗炎保肝是综合治疗的一部分！
无法实施病因治疗的肝病需保肝，或以保肝治疗 为主 自身免疫性肝病 部分丙型肝炎 各型急性病毒性肝炎 不明原因肝损伤 药物性肝损伤 酒精性肝病
抗“炎”？何为炎症？何为“肝脏炎症”？
炎症持续存在，肝脏损害持续进展
控制炎症反应即能阻止肝损害进展 在病因未完全消除之前，炎症损害仍然存在 ALT水平反映肝损害程度和进展，但不能代表肝功能
ALT正常，肝脏储备功能可能丧失殆尽（肝衰竭），或者肝脏组织 炎症坏死明显（乙肝免疫耐受期？）
ALT水平较高，肝脏代偿功能可能良好
1

肝脏生化指标 异常
导致或加重肝 细胞损伤
导致或加重肝 脏纤维化
导致或加重肝 组织结构异常
肝衰竭 肝硬化 HCC
肝功能失代 偿、死亡
13 13
NAFLD
DILI ALD
主要内容
肝脏炎症的定义和病因 肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现
肝脏炎症的诊断及其辅助检查 大 纲 ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系
肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题 抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义
抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？ 目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝
25 25
肝病发展的不同阶段及治疗重 点
病因治疗*
对症治疗
抗肝纤维化 抗肝硬化治疗
抗癌治疗 肝移植
病毒性肝炎 酒精性肝炎 药物性肝炎 非酒精性脂肪肝 自身免疫性肝炎※ 代谢性疾病※
9
肝脏炎症的病理学改变——结 构性破坏
肝细胞沿未破坏的网状支架进 行，可恢复原有结构
网状支架塌陷，肝细胞再生形成 不规则的结节状
10
慢性肝炎分级分期标准
炎症活动度（G）
级 汇管区及周围 0 无炎症
小叶内 无炎症
1 汇管区炎症（CPH） 变性及少数坏死灶
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轻度PN（轻型CAH）
变性；点、灶状 坏死或嗜酸小体
床检查、 肝活检
肝生化检查、 评估纤维化、 肿瘤标志等
肝活检
是否同其他 疾病混淆
肝生化检查→判断肝脏炎症及疾病进展临床常用指标，其中ALT是 临床应用较广泛的反映肝脏炎症指标
15 注：肝活检是创伤性操作，限制了其在临床的应用
肝生化检查
肝脏炎症辅助检查
肝脏炎症辅助检查项目
ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等