糖尿病治疗中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用研究

Vol.41No.1Jan.2021上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)糖尿病肾病中的组蛋白修饰与靶向干预的研究进展姜梦迪，张文上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科，上海200025［摘要］糖尿病肾病致病机制复杂，临床治疗管理难度大。

因“代谢记忆”的发现，表观遗传学在糖尿病肾病的研究中逐渐得到重视。

糖尿病肾病的病理改变包括足细胞病变、系膜基质变化、上皮细胞-间充质转化等，其致病机制则涉及氧化应激、糖基化终产物、自噬与凋亡等过程。

而作为糖尿病肾病发病机制中重要的组成部分，组蛋白乙酰化、甲基化、泛素化等修饰广泛参与以上过程。

靶向组蛋白修饰的药物在实验条件下已取得较好的效果。

该文针对糖尿病肾病发病过程中的组蛋白修饰与靶向干预的研究进展进行综述。

［关键词］糖尿病肾病；组蛋白修饰；表观遗传学；代谢记忆；组蛋白去乙酰化酶抑制剂［DOI］10.3969/j.issn.1674-8115.2021.01.019［中图分类号］R587.1［文献标志码］AProgress in histone modification and targeted intervention in diabetic nephropathyJIANG Meng-di,ZHANG WenDepartment of Nephrology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200025,China[Abstract]The management of diabetic nephropathy is grim,and its pathogenic mechanism is complicated.Epigenetics is gaining attention due to the discovery of"metabolic memory".Pathological changes of diabetic nephropathy include podocyte lesion,mesangial matrix change,epithelial-mesenchymal transition,etc.And its pathogenic mechanism involves processes such as oxidative stress,end-products of glycosylation,autophagy and apoptosis.As important parts of it,histone acetylation,methylation,ubiquitination and other modifications are widely involved in the above processes.Drugs targeting histone modification under experimental conditions have obtained positive results.This article reviews progresses of the histone modification and targeted treatment in the pathogenesis of diabetic nephropathy.[Key words]diabetic nephropathy;histone modification;epigenetics;metabolic memory;histone deacetylase inhibitor2019年国际糖尿病联盟［1］的数据显示，我国有1.164亿成年糖尿病患者，位居世界第一。

组蛋白去乙酰化酶研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。

目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。

标签：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抗肿瘤人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。

很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC[1]。

最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。

相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。

世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。

另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

现在进入临床试验的HDACi更是举不胜举，本文综述了有关HDACi在临床实验进展的相关情况。

1 组蛋白去乙酰化酶分类HDAC的种类繁多，现在已经分离出来了18个品种，根据他们的大小、包含的催化位点、在细胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以将其分为4个类型：和酵母RPD3最相似的为Ⅰ型，他们都处于细胞核中并具有相同的催化位点；催化位点与HDAC1相同的属于Ⅱa型，可以存在于细胞核或细胞质中，但是Ⅱb型的只能存在于细胞质中，可以有两个催化位点；Ⅳ型同时含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位点，有HDACⅡ独自构成。

研究分析其晶体发现，以上三者只有在与AN离子螯合后才能发挥其催化作用，不一样的是Ⅲ型具有特殊的催化机制[2]。

HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展近年来，肿瘤治疗领域出现了一种新兴的治疗方法，即利用组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂治疗肿瘤。

HDACs是一类能够去除染色质中乙酰基修饰，从而影响基因表达和细胞命运的酶，而HDACs抑制剂则是一类药物，通过抑制HDACs的活性来影响细胞自身的调节系统，进而达到治疗肿瘤的目的。

HDACs抑制剂被证明在治疗多种类型的癌症中都拥有良好的效果，并且在许多肿瘤细胞系中已经被广泛研究。

最近的研究表明，HDACs抑制剂对肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症有着深远的影响。

同时，HDACs抑制剂具有较少毒副作用，可以与其他化学治疗药物或放疗技术联合使用，缓解患者痛苦，并提高治疗效果。

HDACs抑制剂的研究和发展至今已逐渐进入了临床实验阶段，其中一些具有代表性的HDACs抑制剂，如亚型选择性HDACs抑制剂和非选择性HDACs抑制剂，开展了多项临床实验，也取得了一定的临床应用成效。

一、HDACs抑制剂的分类根据对HDACs的作用机制和抑制剂药物的特点，HDACs抑制剂通常分为5类：类柿寒素、羧酸类、羟肟酸类、疏水性端环类和环类。

类柿寒素是由针孢菌类中提取出的天然化合物，药理研究表明，类柿寒素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时通过调节不同的生物学途径实现抗肿瘤作用。

其中，VPA为最常用的类柿寒素抑制剂。

羧酸类抑制剂由多个酰化环类结构拓展而来，药理研究显示，这类抑制剂常用于对肝癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症的治疗，其中SAHA可以被认为是目前应用最广的HDACs抑制剂。

羟肟酸类抑制剂是一类含有羟肟酸官能团的化合物，如Belinostat和Panobinostat等。

药理研究发现，这类抑制剂普遍具有良好的特异性和选择性，可以靶精细地调节肿瘤细胞的功能。

疏水性环类抑制剂是由苯酮环结构改良而来的一类抑制剂，其中Vorinostat是目前最常用的疏水性环类抑制剂，其作用机理主要是通过抑制HDACs增强组蛋白乙酰肽合酶（HATs）而产生抗肿瘤作用。

组蛋白去乙酰化酶在基因表达调控中的作用研究组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是一种重要的酶类，其主要作用是去除组蛋白上的乙酰基，从而调控基因的表达。

随着研究的深入，人们对于HDAC的功能和调控机制也有了越来越深入的了解。

本文将就组蛋白去乙酰化酶在基因表达调控中的作用研究进行探讨。

一、HDAC的功能组蛋白是一类质粒基因组DNA包裹的蛋白质，其主要作用是为DNA提供稳定的结构，防止其在离开核质时受到损伤。

而HDAC则是一种负责去除组蛋白上的乙酰基的酶类，其作用主要有以下几个方面：1. 调节基因表达。

去除组蛋白上的乙酰基可以使其更加紧密地包裹DNA，从而阻碍转录因子的结合，从而抑制基因的转录。

而HDAC的主要功能就是去除组蛋白上的乙酰基，进而调节基因表达。

2. 参与细胞分化。

细胞分化是一种复杂的过程，其包括许多的转录调控和表观修饰。

HDAC通过去除组蛋白上的乙酰基，控制了基因表达和染色质结构，参与了细胞分化和发育过程。

3. 参与细胞周期控制。

细胞周期是指在生命活动中，细胞从分裂到再生产生的一系列连续变化。

HDAC可以在细胞周期中起到重要的作用，参与了细胞的增殖和凋亡。

二、HDAC的调控机制HDAC的活性受到多种因素的调控，其中包括以下几种：1. 神经递质和激素。

某些神经递质和激素可以通过直接作用于HDAC，从而影响其活性和有选择地调节某些基因的表达。

2. 过氧化物酶体增强子（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR）。

PPAR是一种转录因子，可以与HDAC结合形成一个复合物，从而共同作用于某些基因的表达和调控。

3. 微小RNA（miRNA）。

miRNA是一类短链非编码RNA，可以与mRNA结合并靶向性地调控基因表达。

HDAC可以通过干扰miRNA的表达或活性，进而参与基因表达的调控。

三、HDAC在肿瘤发生和发展中的作用HDAC与许多疾病的发生和发展密切相关，其中包括了肿瘤。

组蛋白去乙酰化
乙酰化是多种有机体重要的信号传导过程之一，它可以促进细胞内蛋白质元件以及多只仓库中的蛋白质的功能表达，从而帮助调节该细胞的活动和发育期蛋白质的稳定性。

乙酰化是通过乙酰转移酶介导的，它们把乙酰基转移至从未乙酰过的蛋白质或者脯氨酸上，从而调节蛋白质的结构，细胞信号转导和其他的功能，乙酰化无疑是信号转导的重要环节，它能够发挥重要作用，有助于调节分子级别和细胞状态的变化。

乙酰化蛋白去乙酰化技术是一种能够反向地去乙酰化蛋白质的技术，它使用一种叫做乙酰羧化酶的酶辅助去乙酰化蛋白，此酶可以通过去乙酰化蛋白的羧基来失去乙酰基，或者它可以追踪乙酰蛋白的结构，从而提供有关乙酰化蛋白质的相关信息。

去乙酰化蛋白技术具有广泛的应用，它可以用于探索乙酰化蛋白的信号转导机制，可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质，也可以用于鉴定特定的乙酰蛋白，从而将其作为药物靶点。

此外，它还可以被用于检测乙酰蛋白质与细胞进化和发育，炎症反应以及免疫应答等相关联的调节因子。

综上所述，乙酰化是细胞的重要信号传递过程，去乙酰化蛋白技术被广泛用于探索蛋白乙酰化的信号转导机制，也可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质，有助于细胞进化发育和免疫应答等行为的调控。

它对细胞发育和机体功能具有十分重要的意义，也是未来研究和治疗疾病的热点与重点。

2019年第11期广东化工第46卷总第397期·107·组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展杨利生，舒志豪，张齐玉，王德传*(中国药科大学理学院，江苏南京211198)[摘要]SIRT1是一种依赖NAD+辅酶的组蛋白去乙酰化酶，通过对组蛋白进行去乙酰化修饰，调控基因的的表达。

SIRT1与代谢，炎症和肿瘤等多种疾病有关，有望成为肿瘤治疗的新靶点。

本文对近些年SIRT1抑制剂的发展，以及它们存在的问题作了概述，并对SIRT1抑制剂的未来进行展望，将为以后SIRT1抑制剂的开发提供一些参考。

[关键词]SIRT1；组蛋白去乙酰化酶；SIRT1抑制剂[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)11-0107-02Advances in Research of Histone Deacetylase InhibitorsYang Lisheng,Shu Zhihao,Zhang Qiyu,Wang Dechuan*(College of Science,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China)Abstract:SIRT1are coenzyme NAD+-dependent histone deacetylases.It regulates gene expression by deacetylating histone.SIRT1is associated with many diseases,such as metabolism,inflammation and cancer,and is expected to become a new target for cancer treatment.In this paper,the development of SIRT1 inhibitors in recent years and their problems are summarized,which will provide some references for the future development of SIRT1inhibitors Keywords:SIRT1；Histone deacetylases；SIRT1inhibitorsSirtuin蛋白是酵母菌中的沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物[1]，在人类中一共有七种sirtuin蛋白，它们广泛分布于细胞的不同亚结构中[2]。

组蛋白去乙酰化酶与人体健康疾病的关系组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HADC）是一种具有蛋白质去乙酰基化活性的酶，可以将N-乙酰赖氨酸从组蛋白蛋白质中去除。

组蛋白是核糖体的主要构成成分之一，除此之外，组蛋白还具有许多重要的生物学功能，如DNA的包装、转录调节等。

因此，组蛋白去乙酰化酶在细胞内的调节和功能对于人体的健康和疾病具有重要的影响。

一、组蛋白去乙酰化酶在人体的生理过程中的作用1. 基因表达的调节组蛋白在染色质结构中起着重要的作用，它的去乙酰化状态可以调节基因的转录活性。

去乙酰化酶可以将组蛋白上的乙酰基去除，改变组蛋白的结构，进而影响DNA的可访问性和基因的转录，从而调控基因的表达。

2. 细胞周期的调控组蛋白去乙酰化酶在细胞周期中也发挥着关键的作用。

组蛋白去乙酰化酶可以协调细胞周期中关键基因的表达，促进细胞分裂和增殖，同时还能抑制细胞周期中过渡状态的形成。

3. 细胞凋亡的调节细胞凋亡是细胞死亡的一种重要途径，它在维持细胞数量平衡和修复组织损伤方面发挥着关键作用。

组蛋白去乙酰化酶不仅与细胞分裂和增殖有关，还参与了细胞凋亡的调节过程。

去乙酰化酶的缺陷可能会导致细胞凋亡的抑制，从而导致肿瘤的形成。

二、1. 肿瘤肿瘤的发生与发展是与多种因素密切相关的，其中包括遗传因素以及生活习惯等。

组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生和发展密切相关。

研究表明，组蛋白去乙酰化酶在抑制肿瘤、促进细胞凋亡和细胞周期中扮演了重要的角色。

组蛋白去乙酰化酶的缺陷可能导致肿瘤细胞生长和细胞周期的改变，从而增加肿瘤的发生率和恶化程度。

2. 神经系统疾病组蛋白去乙酰化酶在神经系统中的作用也备受关注。

研究发现，组蛋白去乙酰化酶可以通过调节神经细胞源性基因表达来促进神经系统的发育和功能。

一些神经系统疾病也与组蛋白去乙酰化酶的缺陷有关，如阿尔兹海默病、帕金森病和亚历山大病等。

3. 心血管疾病组蛋白去乙酰化酶的缺陷与心血管疾病的发生也有一定相关性。

组蛋白去乙酰化酶Sirt1 抑制剂的抗移植排斥机制研究背景: 器官移植是绝大部分器官衰竭患者的最终治疗手段。

大量证据表明CNI 类药物的出现有效改善了器官移植物的短期存活率。

自CNI类药物应用于临床后，急性排斥发生率大幅下降，患者1年存活率极大提高。

但是长期服用CNI类药物也会导致各类药物副作用，如肾毒性、神经毒性, 并导致感染和癌症的患病风险增加。

因此, 目前普遍观点认为CNI 类药物对于预防移植物排斥是不可或缺的, 但其服用剂量应适当减少。

传统的移植免疫学认为来自供者或受者的抗原提呈细胞通过直接途径或间接途径激活T淋巴细胞,随后Th细胞分泌IFN- 丫、IL-2和其它细胞因子从而介导了移植排斥的发生。

基于此种理论,CNI类药物通过结合FKBP12阻止NF-AT的激活,从而阻止IL-2基因的转录。

最近有研究表明Th17和Treg细胞之间的平衡与同种异体移植物排斥反应的发生密切相关。

Th17细胞对于急性和慢性排斥的发生十分重要,而Treg细胞又对于诱导和维持受者对移植物的免疫耐受至关重要。

但是CNI类药物无法有效抑制由Th17细胞所介导的排斥反应，甚至有研究表明CNI类药物会导致Th17/Treg的失衡。

因此,调节Th17/Treg 平衡是目前最有前景的预防排斥反应的诊疗目标。

近几年表观遗传学越来越受到免疫学家的重视, 它被认为是对免疫细胞进行精确调控的有效机制, 移植免疫学家甚至认为通过此种调控可以有效抑制慢性排斥。

Sirtuins是NAD-依赖的第三类组蛋白去乙酰化酶,其在转录调控、新陈代谢、细胞老化、细胞自噬/凋亡、自身免疫、氧化应激、炎症等各项生理过程中均扮演着重要角色。

Sirtuins 家族共有七位成员, 其中Sirt1 对于各类在机体免疫功能发挥重要作用的转录因子起着重要的调控作用最初的研究认定Sirt1 在免疫过程中主要发挥着抗炎作用。

但是近年来聚焦T 淋巴细胞的研究实验表明Sirt1 在免疫应答过程中发挥着重要的促炎作用。