组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白乙酰化与肿瘤之间的研究进展组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变和基因表达调控中发挥着重要的作用，这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等，其中以乙酰化尤为重要。

组蛋白的乙酰化状态，由组蛋白乙酰转移酶和乙酰控制，通过调节染色质无障碍的细胞机制。

表观遗传修饰，如组蛋白乙酰化在许多癌基因驱动的转录调控中发挥核心作用。

表观遗传学是一种细胞内在机制，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化的改变，而不影响遗传密码。

标签：组蛋白乙酰化肿瘤遗传异常已被公认为是癌症的标志。

然而，在过去几十年的研究表明，表观遗传调控也参与了癌症的发展[1]。

通过独立修改改变遗传的DNA序列的染色体架构，以维持基因组的完整性，即遗传密码。

染色质是有核小体核心组成，在其中DNA被缠绕在芯组蛋白八聚体，染色质结构可以由DNA和组蛋白的化学修饰，包括甲基化和乙酰化而改变，而不影响遗传密码[2]。

与基因突变或缺失相比，表观遗传变化是可逆的[3]。

Deng Y 等通过调查脑啡肽酶（NEP）的基因在小鼠神经母细胞瘤神经-2a干扰素（N2a ）细胞的表观遗传调控发现，NEP的基因的表达是通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化中的N2a细胞调节。

组蛋白乙酰化对DNA甲基化没有影响[4]。

越来越多的证据表明表观遗传学在癌症中有重要的、病因学的地位[5]。

遗传和表观遗传变化的积累有助于癌症的发生和发展，组蛋白脱乙酰化酶（HDACs ）是一类酶，负责基因表达的表观遗传调控的。

表观遗传影响，如DNA甲基化，组蛋白乙酰化，并通过微RNA上调/下调的基因，改变个体的遗传组成但不影响DNA的碱基对序列[6]。

MPT0G030是一种新型的组蛋白脱乙酰化酶，其显示出对各种人癌细胞系的广谱的细胞毒性有效和选择性I类HDAC 抑制剂[7]。

组蛋白去乙酰化抑制剂（HDACi）有在不同组织类型的肿瘤细胞中诱导生长停滞和凋亡的功能[8]。

组蛋白是由大量的酶，如组蛋白乙酰转移酶（HATS），脱乙酰基酶（HDACs ），甲基化酶和去甲基化酶修饰，这些修改可能会改变染色质结构调节多种生物过程，如基因表达细胞周期进程和DNA修复。

现代消化及介入诊疗　２０２１年第２６卷第１期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．１　·综述·组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展陈俊豪１，２，丁杰１，２，李显２，岑祥莹２，张林２，吴明２，樊斐２，曾家兴２ 【提要】　组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关，多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶１（ＬＳＤ１）异常增高。

相应的，一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）和ＬＳＤ１抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展，如异羟肟酸类ＨＤＡＣｉ在胃肠道抗肿瘤研究中取得良好疗效，但因其特异选择性低，易产生耐药性和严重副作用，在临床的进一步研究中受到限制；苯甲酰胺类ＨＤＡＣｉ在特异选择性有所提高，并且能够通过抑制肿瘤细胞分化、诱导免疫自噬、抑制细胞周期蛋白产生抑瘤作用，但其由于活性低而受到限制；环肽类ＨＤＡＣｉ特异性进一步增加，但只是出于研究的基础阶段。

相应的，ＬＳＤ１抑制剂，如苯环丙胺类、多肽类、小分子化合物抑制剂均在细胞层面有着良好的抑瘤作用，也在后期的整体实验均显示出耐药性和严重副作用。

这提示着单一的ＨＤＡＣｉ和ＬＳＤ１抑制剂的抑瘤效应均不佳，由于ＨＤＡＣ常和ＬＳＤ１形成复合体发挥转录调节作用，因此，双靶点抑制剂可能是有效的，后期的双靶点抑制剂，比如ＤｕａｎＹＣ等人报道了ＴＣＰ和ＳＡＨＡ的组合产生的环戊二烯衍生物，ＡｎａｓｔａｓＪＮ报道的Ｃｏｒｉｎ，的确呈现出更加显著的抑瘤成效，本文就ＨＤＡＣ、ＬＳＤ１抑制剂及二者的双重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展进行综述。

【关键词】　组蛋白去甲基化酶；组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去甲基化酶抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；双重抑制剂；胃癌与结肠癌中图分类号：Ｒ７３５．２；Ｒ５７　文献标志码：Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０１．０２８作者单位：１５６３００３遵义医科大学研究生院；２５５００００贵州省人民医院胃肠外科通信作者：丁杰，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｊｉｅｂｏｙ＠１２６．ｃｏｍ基金项目：国家自然科学基金（８１３６０３６６，８１３０２１６９）；贵州省社会发展攻关项目（黔科合ＳＹ字［２０１４］３０２３号）；贵州省优秀青年科技人才培养对象（黔科合平台人才［２０１７］５６０２）；贵州省高层次创新型人才培养对象（ＧＺＳＹＱＣＣ［２０１４］００１）；贵州省科技计划项目（黔科合基础［２０１９］１１９８号，黔科合基础［２０２０］１Ｚ０６４）；贵州省高层次留学人才创新创业项目（留学人才择优资助合同［２０１８］０４号） 胃癌新发病例排在恶性肿瘤的第５位［１］，而结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因，且无论是发病例数还是死亡率均呈上升趋势［２］。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 9937-9946 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361389HDACs 家族在乳腺癌中的研究进展苑豪芳1，刘 震2*，达梦婷1，张 瑾11青海大学研究生院，青海 西宁 2青海大学附属医院，乳腺疾病诊疗中心，青海 西宁收稿日期：2023年5月21日；录用日期：2023年6月18日；发布日期：2023年6月25日摘要 近年来，组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase; HDACs)家族在乳腺癌发病机制中的研究备受关注。

HDACs 家族是一个重要的表观遗传学调节因子，可以去除组蛋白的乙酰基化修饰，从而影响基因的转录和表达。

研究发现，HDACs 家族在乳腺癌细胞中的表达与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

目前，针对HDACs 家族的抑制剂已成为乳腺癌治疗的重要策略之一。

总之，HDACs 家族在乳腺癌的研究进展为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础和临床应用前景。

关键词HDACs ，组蛋白去乙酰化酶，乳腺癌，HDACi ，HDAC 抑制剂Research Progress of HDACs Family in Breast CancerHaofang Yuan 1, Zhen Liu 2*, Mengting Da 1, Jin Zhang 11Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai 2Breast Disease Diagnosis and Treatment Center, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining QinghaiReceived: May 21st , 2023; accepted: Jun. 18th , 2023; published: Jun. 25th , 2023AbstractRecently, the role of the histone deacetylase (HDACs) family in the pathogenesis of breast cancer is attracting attention. They are a family of important epigenetic regulators that suppress histone acetylation modifications, thereby affecting transcription and expression of genes. The expression of the HDAC family in breast cancer cells is found to be strongly associated with the malignancy and tumor prognosis. An inhibitor that currently targets the HDAC family is one of the key strate-*通讯作者。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展钟理;杨春燕;吴佳海【期刊名称】《中国农学通报》【年(卷),期】2014(30)21【摘要】组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要内容,其行使去乙酰化功能的去乙酰化酶更是临床肿瘤抑制剂研究开发的热点。

通过动物和酵母的深入研究,组蛋白去乙酰化酶广泛的参与了生物生长发育的调控。

介于组蛋白乙酰化修饰在植物上的相关研究较少,文章借鉴动物和酵母的研究结果,归纳了其作用方式,通过氨基酸序列相似性、蛋白保守结构域分析,分析了植物去乙酰化酶可能行使的功能,得出以下结论:从组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对对激素及非生物胁迫的响应来看,HDACs广泛的参与了植物生长发育的调控;酵母、动植物HDACs蛋白保守结构域分布有所不同,表明植物HDACs可能存在与酵母、动物不同的功能和调控方式;植物也存在非组蛋白乙酰化修饰,但其发挥功能的酶还需要进一步确认。

【总页数】8页(P1-8)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;功能;调控【作者】钟理;杨春燕;吴佳海【作者单位】贵州省草业研究所【正文语种】中文【中图分类】S1【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶HDAC2突变体构建及其SUMO修饰E3连接酶功能研究 [J], 郭韡;熊渊;黄宏;邢伟;李向云;徐祥2.组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞周期中的调控作用 [J], 李莉;田杰3.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 [J], 夏靖;冯冰虹4.敲除组蛋白去乙酰化酶基因hdac对里氏木霉纤维素酶表达的调控作用 [J], 张珂珂; 周娇娇; 佘炜怡; 高云雨; 邓嘉雯; 谢宁; 田生礼5.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展 [J], 徐珊;尹晓燕;田字彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展近年来，肿瘤治疗领域出现了一种新兴的治疗方法，即利用组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂治疗肿瘤。

HDACs是一类能够去除染色质中乙酰基修饰，从而影响基因表达和细胞命运的酶，而HDACs抑制剂则是一类药物，通过抑制HDACs的活性来影响细胞自身的调节系统，进而达到治疗肿瘤的目的。

HDACs抑制剂被证明在治疗多种类型的癌症中都拥有良好的效果，并且在许多肿瘤细胞系中已经被广泛研究。

最近的研究表明，HDACs抑制剂对肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症有着深远的影响。

同时，HDACs抑制剂具有较少毒副作用，可以与其他化学治疗药物或放疗技术联合使用，缓解患者痛苦，并提高治疗效果。

HDACs抑制剂的研究和发展至今已逐渐进入了临床实验阶段，其中一些具有代表性的HDACs抑制剂，如亚型选择性HDACs抑制剂和非选择性HDACs抑制剂，开展了多项临床实验，也取得了一定的临床应用成效。

一、HDACs抑制剂的分类根据对HDACs的作用机制和抑制剂药物的特点，HDACs抑制剂通常分为5类：类柿寒素、羧酸类、羟肟酸类、疏水性端环类和环类。

类柿寒素是由针孢菌类中提取出的天然化合物，药理研究表明，类柿寒素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时通过调节不同的生物学途径实现抗肿瘤作用。

其中，VPA为最常用的类柿寒素抑制剂。

羧酸类抑制剂由多个酰化环类结构拓展而来，药理研究显示，这类抑制剂常用于对肝癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症的治疗，其中SAHA可以被认为是目前应用最广的HDACs抑制剂。

羟肟酸类抑制剂是一类含有羟肟酸官能团的化合物，如Belinostat和Panobinostat等。

药理研究发现，这类抑制剂普遍具有良好的特异性和选择性，可以靶精细地调节肿瘤细胞的功能。

疏水性环类抑制剂是由苯酮环结构改良而来的一类抑制剂，其中Vorinostat是目前最常用的疏水性环类抑制剂，其作用机理主要是通过抑制HDACs增强组蛋白乙酰肽合酶（HATs）而产生抗肿瘤作用。

组蛋白去乙酰化酶的研究进展组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类重要的酶类蛋白质，在细胞核内对染色质修饰起着重要的作用，调节基因的表达。

在过去的几十年中，对HDACs的研究取得了重大进展，深化了人们对这些蛋白质的认知和理解。

一、HDACs的分类HDACs主要分为四类：I、II、III和IV类。

其中I、II类又分为A、B、C、D子型。

这四类HDACs在受体结构及功能上都有所不同。

从结构上来看，HDACs主要由三个结构域组成，包括一个催化结构域、一个辅酶A结合结构域和一个维持结构稳定的结构域。

二、HDACs的生物学功能HDACs主要通过催化组蛋白的去乙酰化反应来调节基因的表达。

在生物体内，组蛋白去乙酰化是一个非常关键的生物过程，能够帮助细胞调节基因转录的水平，从而影响细胞的生长、分化、凋亡和代谢等生物过程。

HDACs通过去掉组蛋白的乙酰基，使其变得更加紧密结合，从而抑制相应的基因表达。

三、HDACs在疾病治疗上的应用近年来，越来越多的研究表明，在很多重要的疾病中，包括癌症、炎症和神经系统疾病等，HDACs扮演着非常重要的角色。

特别是在抗癌治疗方面，HDACs已经成为了一个非常重要的领域。

很多针对HDACs的抗癌药物，如美罗华（Merck）、法诺司汀（Novartis）等，已经被广泛使用，并取得了很好的治疗效果。

四、HDACs与DNA甲基化的关系HDACs在细胞内还与DNA甲基化过程密切相关。

DNA甲基化是一种常见的表观修饰形式，在基因表达、DNA复制和细胞分化等生物过程中起着非常重要的作用。

通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响细胞内DNA甲基化修饰，从而调节基因的表达。

总结起来，HDACs是一类非常重要的酶类蛋白质，对于细胞核内染色质修饰和基因转录调节起着重要的作用。

在细胞内，通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响基因的表达和细胞的生物过程，具有广泛的研究和应用前景。

HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制HDACs蛋白去乙酰化酶家族是一类重要的细胞因子，其在许多生物学过程中都发挥着关键的作用。

本文将介绍HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制。

一、HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能HDACs蛋白去乙酰化酶家族主要参与细胞核内染色质修饰以及基因表达调控过程。

粗略的分类可以分为四类：1. 细胞周期调控：HDAC-1主要参与细胞周期调控，其促进细胞G1期的进程和有丝分裂；2. 细胞凋亡：HDACs家族从不同方面调控细胞凋亡。

如HDAC6在细胞凋亡过程中的活性会升高，通过促进生长因子受体的囊泡化发挥作用；3. DNA修复：HDACs还可能参与细胞的DNA修复过程。

如在非小细胞肺癌中，一个非常强的HDAC抑制剂可以通过激活细胞内的铜离子去促进DNA损伤修复；4. 肿瘤相关：在癌症领域，HDACs的表达及活性都发生了异常改变。

HDACs 被认为是一种很好的肿瘤治疗靶点。

二、HDACs蛋白的调控机制HDACs蛋白的表达和活性会受到许多因素的影响。

目前最为深入的研究是在小核苷酸环以及转录因子调控方面。

1. 小核苷酸环调控小核苷酸环是非常重要的基因调控元件，它们能够通过DNA甲基化和脱甲基化等方式改变核酸结构，从而影响转录因子的结合及作用。

其中HDACs家族成员在小核苷酸环形成过程中发挥了重要的作用。

通过组蛋白修饰、DNA去甲基化等方式调控小核苷酸环的形成，HDACs蛋白可以在这一过程中起到调节转录因子活性的作用。

2. 转录因子调控转录因子作为调控基因表达的关键因子，对于HDACs蛋白的表达和活性有着重要的作用。

例如STAT3、YY1和SP1等转录因子与HDACs家族成员之间具有整合作用，通过修饰小核苷酸环、组蛋白去乙酰化等方式来转录以上所述的四类基因。

三、未来展望HDACs家族成员发挥了重要的生物学功能，对于细胞的生长和凋亡、合成DNA和修复DNA等方面都起到了关键的作用。

万方数据生堡型堂进匮垫！Ｑ生笠垒！鲞复！疆酰化，涉及了基因的调节。

ＨＤＡＣ６由１２１５个氨基酸构成，属于该家族中的ｌｉｂ类，由两个组蛋白去乙酰化酶活性功能区和一个泛素结合区构成，主要分布于细胞浆、核周结构和细胞的生长前沿区（１ｅａｄｉｎｇｅｄｇｅ），在心、肝、脑等脏器中有高表达。

ＨＤＡＣ６可使非组蛋白，包括ａｌｐｈ一微管蛋白等去乙酰化，并可调节细胞的运动∞Ｊ。

ＨＤＡＣ６的基因定位于ｘ染色体ｐ１１．２２～２３区带，约２１９２３ｂｐ，由２８个从４ｌｂｐ排列到６７７ｂｐ的外显子编码（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ等．２００３）。

二、ｍ）ＡＣ６的功能区和结构特征从蛋白质结构来讲，ＨＤＡＣ６拥有两个独特的催化区域，在进化过程中，这种保守的双重催化反应功能区是识别ＨＤＡＣ６的标记。

ＨＤＡＣ６的第一催化区（ＤＤｌ）起始于第２１５位氨基酸，第二个催化区（ＤＤ２）起始于第６１０位氨基酸，两个催化区高度同源，而且均有去乙酰化酶活性，在体外ＨＤＡＣ６的去乙酰基活性主要由位于ｃ一末端的ＤＤ２来完成；在ＨＤＡＣ６的ｃ．末端还有一个保守的半胱氨酸和组氨酸富含区，被称为锌指结构（ＺｎＦ—ＵＢＰ），在ＵＰＳ中也有类似区域，因其可特异性粘附单一或多聚泛素链，也被称为泛素结合区；此外，在ＤＤ２与ＺｎＦ—ＵＢＰ之间有一个由８个保守的１４肽构成的重复区域（ＳＥｌ４），其决定了ＨＤＡＣ６去乙酰化功能靶向的定位，并使ＨＤＡＣ６锚定在细胞质中；最后是定位于Ｎ一末端和ＤＤｌ之间的细胞核输出信号区（ＮＥＳ），其可阻止ＨＤＡＣ６与细胞核蛋白结合，同时参与了人类ＨＤＡＣ６在细胞质中活性和稳定性的维持（图１）。

圈１ＨＤＡＣ６功能区的组织结构（引自Ｂｏｙａｕｌｔ等．２００７ａ，２６：５４６８—５４７６）三、ＩＩＤＡＯＩ的功能近年来对ＨＤＡＣ６功能的研究发现，它是位于细胞内蛋白质赖氨酸乙酰化和蛋白质泛素化两个信号系统交叉路口的功能蛋白。

ＨＤＡＣ６通过这两种功能调控了细胞内部异常蛋白的降解过程。

组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展岳洪华;何国伟;刘晓程【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传的调控子,调控着组蛋白尾,核染色质构象,蛋白-脱氧核酸之间的相互作用,转录及转录后的修饰等.HDAC在心血管疾病的发展中发挥着重要的调控作用,与动脉粥样硬化、心肌重构、高血压、肺动脉高压、心律失常、糖尿病性心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关.抑制HDAC对心血管的保护发挥着重要作用,可成为心血管疾病的诊断和治疗的新方法,HDAC与HDAC抑制剂已经成为目前心血管疾病领域的研究热点.%Histone deacetylase(HDAC) is an epigenetic regulator,which regulates histone tail,chromatin conformation,interactions between protein and deoxyribonucleic acid,transcriptional and post-transcriptional modification.HDAC play an important role in the development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis,myocardial remodeling,hypertension,pulmonary hypertension,arrhythmia,diabetic cardiomyopathy and heart failure.Inhibition of HDAC expression is cardiovascular protective,and can be a new method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Therefore,the HDAC and HDAC inhibitors have become hot spots of the research field of treating and preventing the cardiovascular diseases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】5页(P1104-1108)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;心血管疾病【作者】岳洪华;何国伟;刘晓程【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457【正文语种】中文【中图分类】R34组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是一类蛋白酶，主要作用是改变蛋白的乙酰化水平，使核小体去乙酰化，核染色质凝聚，继而起到转录抑制作用[1]。