人组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)说明书含量

组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)ELISA试剂盒说明书本试剂仅供研究使用标本：体液组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)ELISA试剂盒试验原理：BFGF试剂盒是固相夹心法酶联免疫吸附实验（ELISA）.已知BFGF浓度的标准品、未知浓度的样品加入微孔酶标板内进行检测。

先将BFGF和生物素标记的抗体同时温育。

人碱性成纤维细胞生长因子ELISA 检测试剂盒洗涤后，加入亲和素标记过的HRP。

再经过温育和洗涤，去除未结合的酶结合物，然后加入底物A、B，和酶结合物同时作用。

产生颜色。

颜色的深浅和样品中BFGF的浓度呈比例关系。

组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)ELISA试剂盒自备材料1．蒸馏水。

2．加样器：5ul、10ul、50ul、100ul、200、500ul、1000ul。

3．振荡器及磁力搅拌器等。

安全性1．避免直接接触终止液和底物A、B。

一旦接触到这些液体，请尽快用水冲洗。

2．实验中不要吃喝、抽烟或使用化妆品。

3．不要用嘴吸取试剂盒里的任何成份。

操作注意事项1．试剂应按标签储存，使用前恢复到室温。

稀稀过后的标准品应丢弃，不可保存。

2．实验中不用的板条应立即放回包装袋中，密封保存，以免变质。

3．不用的其它试剂应包装好或盖好。

不同批号的试剂不要混用。

保质前使用。

4．使用一次性的吸头以免交叉污染，吸取终止液和底物A、B液时，避免使用带金属部分的加样器。

5．使用干净的塑料容器配置洗涤液。

使用前充分混匀试剂盒里的各种成份及样品。

6．洗涤酶标板时应充分拍干，不要将吸水纸直接放入酶标反应孔中吸水。

7．底物A应挥发，避免长时间打开盖子。

底物B对光敏感，避免长时间暴露于光下。

避免用手接触，有毒。

实验完成后应立即读取OD值。

8．加入试剂的顺序应一致，以保证所有反应板孔温育的时间一样。

9．按照中标明的时间、加液的量及顺序进行温育操作。

样品收集、处理及保存方法1、血清-----操作过程中避免任何细胞刺激。

使用不含热原和内毒素的试管。

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。

组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。

在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。

在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。

组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。

它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。

HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。

但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。

（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。

HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。

据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。

据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。

HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。

这些机制在以后文献中查看。

临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。

组蛋白去乙酰化酶研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。

目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。

标签：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抗肿瘤人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。

很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC[1]。

最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。

相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。

世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。

另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

现在进入临床试验的HDACi更是举不胜举，本文综述了有关HDACi在临床实验进展的相关情况。

1 组蛋白去乙酰化酶分类HDAC的种类繁多，现在已经分离出来了18个品种，根据他们的大小、包含的催化位点、在细胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以将其分为4个类型：和酵母RPD3最相似的为Ⅰ型，他们都处于细胞核中并具有相同的催化位点；催化位点与HDAC1相同的属于Ⅱa型，可以存在于细胞核或细胞质中，但是Ⅱb型的只能存在于细胞质中，可以有两个催化位点；Ⅳ型同时含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位点，有HDACⅡ独自构成。

研究分析其晶体发现，以上三者只有在与AN离子螯合后才能发挥其催化作用，不一样的是Ⅲ型具有特殊的催化机制[2]。

中国畜牧兽医 2024,51(3):1259-1266C h i n aA n i m a lH u s b a n d r y &V e te r i n a r y Me d i c i n e 组蛋白去乙酰化酶参与畜禽病毒感染的作用及机制谭 磊1,彭小烨2,王开心2,黄小久2,张 帆3,禹思宇4(1.长江大学动物科学技术学院,荆州434025;2.湖南农业大学动物医学院,长沙410128;3.长沙环境保护职业技术学院,长沙410004;4.长沙海关技术中心,长沙410004)摘 要:畜禽在养殖过程中易受病毒感染,给养殖业造成严重的经济损失,其中部分畜禽病毒(如乙脑病毒和口蹄疫病毒)属于人兽共患性病原,对养殖工作人员及消费者健康也可造成潜在威胁㊂因此,防控畜禽病毒不仅可减少养殖业经济损失,同时对保障公共健康也十分重要㊂组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e ,H D A C s )属于表观遗传修饰酶,可通过调控组蛋白乙酰化过程影响基因表达,继而参与多种生命活动过程㊂大量研究表明,H D A C s 可通过与病毒蛋白互作或影响细胞相关信号通路来参与多种畜禽病毒感染过程,且H D A C s 抑制剂处理可抑制部分病毒(如伪狂犬病病毒和马立克病毒)复制,提示H D A C s 可作为抗畜禽病毒感染的广谱抗病毒药物靶点㊂因此,深入了解H D A C s 参与畜禽病毒感染的过程对防控畜禽病毒感染具有重要意义㊂作者简要介绍了H D A C s及其抑制剂,重点综述了H D A C s 参与畜禽病毒感染的作用及机制,为深入研究H D A C s 调控畜禽病毒感染提供参考,为开发新型抗病毒药物提供科学指导㊂关键词:组蛋白去乙酰化酶(H D A C s);抑制剂;畜禽病毒感染;作用及机制中图分类号:S 852.65文献标识码:AD o i :10.16431/j.c n k i .1671-7236.2024.03.038 开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):收稿日期:2023-08-17基金项目:湖南省自然科学基金-科教联合项目(2021J J 60091)联系方式:谭磊,E -m a i l :l e i t a n @s t u .h u n a u .e d u .c n ㊂通信作者禹思宇,E -m a i l :82346418@q q.c o m R o l e a n dM e c h a n i s mo fH i s t o n eD e a c e t yl a s e i nL i v e s t o c k a n dP o u l t r y Vi r u s I n f e c t i o n T A N L e i 1,P E N G X i a o y e 2,WAN G K a i x i n 2,HU A N G X i a o j i u 2,Z H A N GF a n 3,Y US i yu 4(1.C o l l e g e o f A n i m a lS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,Y a n g t z eU n i v e r s i t y ,J i n gz h o u 434025,C h i n a ;2.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e ,H u n a nA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y ,C h a n gs h a 410128,C h i n a ;3.C h a n g s h aE n v i r o n m e n t a lP r o t e c t i o nV o c a t i o n a lC o l l e g e ,C h a n gs h a 410004,C h i n a ;4.C h a n g s h aC u s t o m sT e c h n o l o g y C e n t e r ,C h a n gs h a 410004,C h i n a )A b s t r a c t :L i v e s t o c k a n d p o u l t r y a r ee a s y t os u f f e rf r o m v i r u si n f e c t i o n d u r i n g t h eb r e e d i n g p r o c e s s ,w h i c hc a u s e s s e r i o u s e c o n o m i c l o s s e s t o t h e b r e e d i n gi n d u s t r i e s .I n a d d i t i o n ,s o m e v i r u s e s b e l o n g t oz o o n o t i c p a t h o g e n s (i n c l u d i n g J a p a n e s ee n c e p h a l i t i sv i r u sa n dF o o t -a n d -m o u t hd i s e a s e v i r u s ),w h i c h p o s e p o t e n t i a l t h r e a t st ot h e p u b l i ch e a l t ho f l i v e s t o c k w o r k e r sa n dc o n s u m e r s .T h e r e f o r e ,t h e p r e v e n t i o n a n d c o n t r o lo fl i v e s t o c k a n d p o u l t r y v i r u s e s n o to n l y ca n r e d u c e e c o n o m i c l o s s e si nt h eb r e e d i n g i n d u s t r y ,b u ta l s oi sv e r y i m p o r t a n tf o rs a f e g u a r d i n g p u b l ic h e a l t h .H i s t o n ede a c e t y l a s e s (H D A C s )b e l o n g t ot h ee p i g e n e t i c m o d if i c a t i o ne n z ym e s ,w h i c h a f f e c t g e n e e x p r e s s i o nb y r e g u l a t i n g t h e h i s t o n e a c e t y l a t i o n p r o c e s s ,s o a s t o p a r t i c i p a t e i n v a r i o u s l i f e a c t i v i t yp r o c e s s e s .N u m e r o u ss t u d i e sh a v es h o w nt h a tH D A C s p a r t i c i pa t e i nv a r i o u sa n i m a l v i r u si n f e c t i o n p r o c e s s e sb y i n t e r ac t i n g w i t h v i r a l p r o t e i n s o ri n f l u e n c i n g c e l l u l a rs i g n a l i n gp a t h w a y s ,a n d H D A Ci n h i b i t o rt r e a t m e n tc a ni n h i b i tt h er e pl i c a t i o no fs o m ev i r u s e s (s u c ha s中国畜牧兽医51卷P s e u d o r a b i e sv i r u sa n d M a r e k sd i s e a s ev i r u s),s u g g e s t i n g t h a t H D A C sc a ns e r v ea sb r o a d-s p e c t r u m a n t i v i r a l d r u g t a r g e t s a g a i n s t a n i m a l v i r u si n f e c t i o n.D e e p e ri n v e s t i g a t i o n o ft h e i n v o l v e m e n t o f H D A C s i nl i v e s t o c ka n d p o u l t r y v i r u s i n f e c t i o ni so f g r e a ts i g n i f i c a n c ef o rt h e p r e v e n t i o na n dc o n t r o lo fl i v e s t o c ka n d p o u l t r y v i r u si n f e c t i o n.T h ea u t h o rb r i e f l y i n t r o d u c e s H D A C s a n d t h e i r i n h i b i t o r s,m a i n l y s u m m a r i z e s t h e r o l e sa n d m e c h a n i s m so fH D A C s i na n i m a l v i r u si n f e c t i o n.T h i sr e v i e w w i l l p r o v i d er e f e r e n c ef o ri n-d e p t hr e s e a r c h o nt h er e g u l a t i o no f H D A C s i nl i v e s t o c k a n d p o u l t r y v i r u si n f e c t i o n,a n d p r o v i d e g u i d a n c ef o r d e v e l o p i n g n o v e l a n t i v i r a l a g e n t s a g a i n s t v i r u s i n f e c t i o n.K e y w o r d s:h i s t o n ed e a c e t y l a s e s(H D A C s);i n h i b i t o r s;l i v e s t o c ka n d p o u l t r y v i r u s i n f e c t i o n;r o l e a n dm e c h a n i s m中国畜禽养殖业发展迅速,其不仅是中国农村经济发展和实现农民致富的支柱性产业,同时为保障畜禽产品供应和满足消费者对畜禽产品需要做出了重要贡献㊂在养殖过程中,畜禽易受到多种病原感染,其中包括病毒性㊁细菌性和寄生虫性病原,这给畜禽养殖业造成了巨大的经济损失[1-3]㊂畜禽病毒感染引发的疾病存在流行快㊁危害大和难以防控等特征,且部分病毒可感染人,对公共健康也造成巨大的威胁[4]㊂目前对于病毒性疾病的防控主要依赖于疫苗免疫接种及提高饲养管理水平,但病毒在进化过程中存在易突变的特点,导致出现疫苗免疫逃逸现象,影响疫苗的免疫效果[5-6]㊂近年来,研发广谱抗病毒药物防控畜禽病毒逐渐成为热点㊂组蛋白可与D N A结合组成核小体,而核小体是染色体最小组成蛋白,因此,组蛋白修饰可影响染色体结构,从而调控基因表达[7]㊂组蛋白修饰有多种,其中乙酰化是组蛋白修饰的重要方式,组蛋白乙酰化可促进基因转录,而去乙酰化则抑制基因转录[8]㊂组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e, H D A C s)不仅可调控组蛋白乙酰化过程,还可参与多种生物过程,如部分H D A C s在多种癌症或肿瘤细胞中高表达,且H D A C s抑制剂具有抑制肿瘤生长或抗癌作用[9-10];类似地,部分H D A C s参与畜禽病毒感染过程,且使用对应的抑制剂可发挥抗病毒感染作用[11]㊂截至目前,已有大量文献报道了H D A C s参与畜禽病毒感染过程及机制,笔者重点综述当前已报道的H D A C s参与畜禽病毒感染机制及其抑制剂调控病毒感染的进展,旨在为筛选广谱抗畜禽病毒感染药物靶点提供参考㊂1H D A C s及其抑制剂组蛋白乙酰化修饰是指在组蛋白N-端尾部特定氨基酸位点乙酰基化,有利于D N A和组蛋白八聚体的解离,继而激活基因转录,其受组蛋白乙酰基转移酶和H D A C s共同调控,是一种动态平衡状态[12]㊂H D A C s可去除已被乙酰化组蛋白上的赖氨酸残基乙酰基,从而抑制基因转录过程㊂根据H D A C s基因序列特征及参与的调控作用,可将其分为4个不同类型,分别为Ⅰ型(H D A C1㊁H D A C2㊁H D A C3和H D A C8)㊁Ⅱ型(H D A C4㊁H D A C5㊁H D A C6㊁H D A C7和H D A C9)㊁Ⅲ型(S i r t1-7)和Ⅳ型(H D A C11)[13]㊂Ⅰ㊁Ⅱ和Ⅳ型均为Z n2+依赖性酶,而Ⅲ型则属于N A D+依赖性酶[13]㊂目前被美国食品药品监督管理局批准作为药物的H D A C s抑制剂存在5种,分别为S A H A㊁F K-288㊁P X D-101㊁H B I-8000和L B H-589,但它们对H D A C s具有广谱抑制性,即特异性较差;但也有一些抑制剂可针对特异亚型H D A C s,如M o c e t i n o s t a t主要针对Ⅰ型H D A C s,而P C I-34051则主要针对H D A C8[14]㊂2H D A C s参与猪病毒感染的研究进展2.1猪伪狂犬病病毒猪伪狂犬病病毒(P s e u d o r a b i e sv i r u s,P R V)属于α疱疹病毒亚科成员,是一种严重威胁中国养猪业发展的重要传染性病原之一[15]㊂P R V感染可引起猪伪狂犬病(p s e u d o r a b i e s,P R),可导致发病仔猪高死亡率和妊娠母猪流产等㊂此外,P R V可感染多种哺乳动物,包括反刍动物㊁犬科动物㊁猫科动物等㊂近年来已证实P R V可感染人,且可导致严重的临床症状,甚至是死亡[16-17]㊂W a l t e r s等[18]研究发现,P R V感染可激活细胞H D A C2磷酸化过程,且使用Ⅰ类H D A C s抑制剂(H D A C iⅦ)可干扰P R V复制效率㊂G u o等[19]首先采用s i R N A干扰技术探究了H D A C1参与P R V 感染作用,发现干扰HD A C1基因可显著抑制稳定06213期谭磊等:组蛋白去乙酰化酶参与畜禽病毒感染的作用及机制表达绿色荧光蛋白的重组P R V(P R V-G F P)感染3D4/21细胞后病毒滴度㊁P R V g B蛋白表达量和表达G F P细胞比例;反之,过表达H D A C1则可提高P R V-G F P在细胞中的复制效率;作者进一步选用H D A C抑制剂(T S A)探究其对P R V感染的影响,发现安全浓度T S A可呈剂量依赖性地抑制P R V-G F P在细胞中的复制效率,同时可抑制野生型P R V 多种复制相关基因(如E P O㊁U S1和I E180基因)的相对转录水平[19]㊂进一步探究抑制剂发挥抗病毒机制发现,T S A可通过引起细胞D N A损伤,从而激活细胞c G A S通路相关先天性免疫系统来发挥抗P R V感染作用[19]㊂X u等[20]发现,H D A C6也参与P R V感染过程,在P R V感染不同细胞系(如V e r o㊁P K15)过程中,宿主蛋白H D A C6相对表达丰度随时间(0~24h)有显著上调趋势㊂H D A C6抑制剂(T u b a c i n)处理可显著降低病毒感染细胞后P R V g E蛋白表达量和子代病毒滴度;类似地,敲除HD A C6基因也可显著抑制P R V复制效率,而过表达H D A C6则促进P R V复制效率㊂进一步研究发现,P R V复制可诱导细胞D N A损伤应答(组蛋白H2A x磷酸化),而多种途径可导致细胞D N A损伤,其中包括A T M㊁A T R和D N A依赖性蛋白激酶㊂A TM通路抑制剂(K u55933)处理可抑制P R V复制,而T u b a c i n处理或敲除HD A C6基因可抑制H2A x磷酸化㊂该研究结果提示,H D A C6通过A T M信号通路促进细胞D N A损伤应答来提高P R V复制效率,同时H D A C6抑制剂是有效的抗P R V感染小分子化合物㊂2.2猪流行性腹泻病毒猪流行性腹泻病毒(P o r c i n ee p i d e m i cd i a r r h e a v i r u s,P E D V)属于冠状病毒科成员,其是导致仔猪腹泻的主要肠道病毒之一[21]㊂P E D V感染可导致仔猪出现腹泻㊁呕吐和脱水等临床症状,同时伴随高死亡率,是影响全世界养猪业健康发展的重要病原之一[22]㊂当前对于P E D V的防控主要依赖于疫苗免疫接种,但P E D V基因组具有高变异率,导致依赖于疫苗免疫对该病的防控效果较差[23]㊂X u等[24]研究发现,P E D V感染可导致I P E C-J2细胞多种亚型HD A C基因转录水平显著下调,其中包括HD A C1㊁HD A C3㊁HD A C4㊁HD A C11和S i r t2基因;且P E D V感染24h后可下调细胞H D A C1蛋白相对表达水平㊂H D A C s抑制剂(M S-275和S A H A)处理可提高P E D V在细胞中的复制效率,敲除HD A C1基因对促进P E D V复制效果更显著;但过表达HD A C1基因则发挥相反的作用,即抑制P E D V复制效率;P E D V感染还可激活细胞先天性免疫系统,即先天性免疫相关基因(如I F I TM1㊁I S G15㊁O A S1基因等)转录水平均显著上调,但H D A C抑制剂处理则抑制该过程[12]㊂进一步研究发现,P E D V N蛋白可抑制细胞H D A C1蛋白表达,且其N L S1区域发挥重要抑制作用;S p1蛋白可与H D A C1互作,且过表达S p1可促进H D A C1蛋白表达,而P E D V N蛋白可通过与S p1蛋白互作而抑制其转录水平[24]㊂以上结果表明, P E D V N蛋白可通过抑制S p1蛋白来干扰H D A C1蛋白表达,从而促进病毒自身复制㊂2.3猪德尔塔冠状病毒与P E D V类似,猪德尔塔冠状病毒(P o r c i n e d e l t a c o r o n a v i r u s,P D C o V)属于冠状病毒科成员,其也是导致仔猪腹泻常见的肠道病毒之一[25]㊂值得注意的是,P D C o V感染导致仔猪腹泻症状较P E D V 轻,且死亡率也更低㊂此外,已有研究证实P D C o V 可感染多种动物,包括禽㊁鼠和人类,提示该病原具有潜在的人兽共患风险[26-27]㊂目前针对P D C o V疫苗产品种类或数量有限,因此研发抗P D C o V感染药物对于该病的防控十分必要㊂L i等[28]研究发现,P D C o V感染可抑制细胞(L L C-P K1和I P I-F X)去乙酰化酶活性,呈剂量依赖性;P D C o V感染可显著抑制细胞HD A C2㊁HD A C8和S i r t1等基因转录水平,但上调HA T1㊁M Y S T2和C R E B B P等基因转录水平,且P D C o V 感染可显著抑制H D A C2蛋白表达水平(呈剂量依赖性)㊂进一步研究发现,过表达H D A C2可抑制P D C o V感染细胞病毒N蛋白表达水平和病毒滴度;而干扰HD A C2基因或H D A C2抑制剂(C A Y)处理则提高P D C o V在细胞中的复制效率㊂随后, L i等[28]分别转染过表达P D C o V N s p5和H D A C2蛋白的质粒入细胞,发现P D C o V N s p5蛋白可有效切割H D A C2蛋白,但N s p5蛋白失去蛋白酶活性后则对H D A C2蛋白没有切割活性;相对应的,若将H D A C2第261位氨基酸突变,则其无法被N s p5蛋白切割㊂且转染缺失第261位氨基酸的H D A C2蛋白无法激活细胞先天性免疫相关基因转录水平,也无法发挥其抗P D C o V感染的特性㊂以上结果表明,P D C o V N s p5蛋白可通过降解H D A C2或抑制H D A C2活性来干扰细胞抗病毒反应,继而促进病毒自身复制㊂1621中国畜牧兽医51卷2.4口蹄疫病毒口蹄疫病毒(F o o t-a n d-m o u t h d i s e a s ev i r u s, F M D V)感染可引起一种烈性传染病 口蹄疫,该病原可感染多种偶蹄动物,如猪㊁牛和羊等,临床症状主要包括患畜蹄部㊁口腔和鼻镜等处出现水疱㊁心肌炎等[29-30]㊂此外,F M D V还可感染人,是一种对公共健康可造成巨大威胁的人兽共患性病原[31]㊂H o u等[32]首次探究H D A C9参与F M D V感染作用及机制,结果发现,与野生型细胞相比,敲除HD A C9基因不影响B H K-21细胞生长特性,但显著提高了F M D V感染引起的细胞病变㊁病毒滴度和病毒编码基因相对转录水平等;且H D A C抑制剂(T S A和S A H A)处理也可提高F M D V V P1蛋白相对表达水平;转录组测序结果发现,H D A C9可能通过T o l l-l i k e㊁MA P K㊁N O D-l i k e㊁p53和N F-κB信号通路影响F M D V感染㊂2.5猪圆环病毒2型猪圆环病毒2型(P o r c i n ec i r c o v i r u st y p e2, P C V2)属于单股㊁有囊膜的正链D N A病毒,其可感染多种哺乳动物,包括犬㊁禽和狐狸等,且可引发相应的疾病[33]㊂P C V2是导致猪圆环病毒相关疾病的重要病原,临床症状主要包括仔猪多系统衰竭㊁肺炎和妊娠母猪繁殖障碍等;此外,P C V2感染可引起患畜免疫抑制,降低免疫力,导致P C V2与其他病原混合感染现象十分常见[34]㊂W a n g等[35]研究发现,P C V2感染虽不影响H D A C6蛋白相对表达水平,但可显著激活H D A C6蛋白去乙酰化酶活性,继而抑制A c-t u b i n蛋白活性(A c-t u b i n蛋白活性可用于监测H D A C6蛋白活性);且仅P C V2C a p蛋白抑制细胞H D A C6蛋白活性,而P C V1C a p㊁R e p和P C V2R e p蛋白对其活性均无影响㊂此外,在小鼠模型中,马尾藻多糖和山豆根多糖均可通过抑制H D A C活性来发挥抗P C V2感染作用[36-37]㊂以上结果提示,H D A C s可能间接参与P C V2感染过程,其是否可直接参与P C V2感染还需要进一步探究㊂2.6猪乙脑病毒及非洲猪瘟病毒研究人员就H D A C s是否参与猪乙脑病毒(J a p a n e s e e n c e p h a l i t i s v i r u s,J E V)和非洲猪瘟病毒(A f r i c a n s w i n e f e v e r v i r u s,A S F V)感染进行了初步探究㊂F r o u c o等[38]研究发现,体外试验中不同H D A C抑制剂干扰A S F V感染效率存在差异,其中N a P B处理可完全抑制A S F V感染,而其他抑制剂(V P A㊁T S A和S A H A)对A S F V感染干扰效果相对较差;进一步研究发现,N a P B处理主要是抑制病毒晚期蛋白合成,并破坏病毒感染引起的组蛋白乙酰化过程,但对病毒无直接杀灭作用㊂A d h y a等[39]发现,J E V感染可导致细胞H D A C s酶活性下降,同时导致H D A C1㊁H D A C2和H D A C3蛋白相对表达量下调(6㊁12和24h),提示H D A C家族可能参与J E V感染过程,但具体作用及机制仍有待进一步探究㊂3H D A C s参与其他病毒感染的研究进展3.1流感病毒甲型流感病毒(I n f l u e n z aAv i r u s,I A V)是一种影响全世界公共健康的重要病原,同时该病原可以感染多种动物,如禽类(鸡㊁鸭和鹅)和猪等[40]㊂I A V感染可引起急性和高度接触性呼吸道疾病,其可通过空气中飞沫和接触等方式传播㊂由于I A V 在进化过程中基因组变异程度高,导致疫苗接种对该病原的防控效果较差[41]㊂H u s a i n等[42]首次报道了H D A C6参与I A V感染的作用及机制,其研究发现,过表达H D A C6可显著降低I A V感染A549细胞后病毒N P蛋白相对表达水平和子代病毒滴度㊂相对应地,敲降HD A C6基因或H D A C6抑制剂(T u b a c i n)处理均能显著提高I A V复制效率;进一步研究发现,T u b a c i n处理促进了子代病毒释放,且抑制H D A C6活性可促进病毒成分向质膜的运输效率㊂以上结果提示, H D A C6是通过抑制I A V成分向质膜运输效率来干扰病毒感染过程㊂C h e n等[43]采用免疫共沉淀研究发现,I A V编码聚合酶酸性蛋白(p o l y m e r a s e a c i d i c p r o t e i n,P A)可与H D A C6蛋白相互作用,且H D A C6蛋白可促进P A降解过程㊂以上研究表明,H D A C6可通过不同途径抑制I A V感染效率,其他亚型H D A C s是否参与I A V感染还需要进一步探究㊂3.2小反刍兽疫病毒小反刍兽疫病毒(P e s t ed e s p e t i t sr u m i n a n t s v i r u s,P P R V)是一种对绵羊和山羊养殖业健康发展造成巨大威胁的R N A病毒㊂潘春荣等[44]探究了P R R V感染对不同亚型HD A C基因转录水平的影响,发现该病毒感染可显著提高HD A C2基因转录水平,但对其他HD A C基因无显著影响㊂其后选用不同抑制剂处理发现,仅S A H A㊁T M P269和MG C D0103处理可显著抑制P R R V N蛋白相对表达水平和子代病毒滴度㊂26213期谭 磊等:组蛋白去乙酰化酶参与畜禽病毒感染的作用及机制3.3 马立克病毒马立克病毒(M a r e k sd i s e a s ev i r u s ,M D V )感染可导致禽马立克病,其临床症状包括内脏淋巴瘤和神经损伤等㊂L i a o 等[45]通过间接免疫荧光试验和免疫共沉淀试验发现,细胞H D A C 1和H D A C 2蛋白的N -端结构域与M D V 编码M e q 蛋白相互作用参与病毒感染过程;进一步研究发现,过表达M e q 蛋白可通过蛋白酶依赖途径降解细胞外源性H D A C 1和H D A C 2蛋白表达水平㊂另一项研究发现,M D V U S 3蛋白可激活H D A C 1和H D A C 2蛋白磷酸化过程,但不同基因型M D V U S 3蛋白激活途径存在差异,如M D V -1U S 3可靶向H D A C 1蛋白第406位氨基酸,而M D V -2则靶向第406㊁410和415位氨基酸[46]㊂3种基因型M D V U S 3蛋白均可与H D A C 1和H D A C 2蛋白相互作用,且使用Ⅰ型H D A C 抑制剂可显著抑制M D V 在细胞中的增殖效率[46]㊂如表1所示,H D A C s 参与多种畜禽病毒感染过程,但其参与病毒感染的作用及潜在机制存在差异㊂表1 H D A C s 参与畜禽病毒感染作用及抑制剂对病毒感染作用统计结果T a b l e 1 S t a t i s t i c a l r e s u l t s o fH D A C s p a r t i c i p a t i o n i n l i v e s t o c ka n d p o u l t r y v i r u s i n f e c t i o na n d i n h i b i t o r e f f e c t s o nv i r u s i n f e c t i o n 病毒V i r u s e s 种类S p e c i e s H D A C s 作用F u n c t i o no fH D A C sH D A C s 抑制剂作用F u n c t i o no f H D A C s i n h i b i t o r模型M o d e l 参考文献R e f e r e n c e sP R VH D A C 1H D A C 1通过诱导细胞D N A 损伤,激活细胞c G A S 通路相关先天性免疫系统来干扰病毒复制抑制病毒复制(T S A )3D 4/21细胞G u o 等[19]H D A C 6H D A C 6通过A TM 信号通路激活细胞D N A 损伤反应来提高P R V 复制效率抑制病毒复制(T u b a c i n)P K 15和V e r o 细胞X u 等[20]P E D VH D A C 1P E D V N 蛋白可通过抑制S p 1蛋白来干扰H D A C 1蛋白表达,从而促进病毒自身复制促进病毒复制(M S -275和S A HA )I P E C -J 2细胞X u 等[24]P D C o V H D A C 2P D C o V N s p 蛋白可通过降解H DA C 2或抑制H D A C 2活性来干扰细胞抗病毒反应促进病毒复制(C A Y )L L C -P K 1细胞L i 等[28]F M D V H D A C 9敲除HD A C 9基因可促进F M D V 复制-B H K -21细胞H o u 等[32]P C V 2H D A C 6P C V 2C a p 蛋白抑制细胞H DA C 6蛋白活性-P K 15细胞W a n g 等[35]J E VH D A C 1㊁H D A C 2㊁H D A C 3J E V 感染可下调H D A C 1㊁H D A C 2和H D A C 3蛋白相对表达水平-R AW 264.7细胞F r a n c o 等[38]A S F V -N a PB 处理抑制A S F V 晚期蛋白合成,从而发挥抗病毒复制作用抑制病毒复制(N a P B )V e r o 细胞A d h ya 等[39]I A V H D A C 6H D A 6蛋白可降解I A V P A 蛋白,同时抑制子代病毒复制,从而发挥抗病毒作用促进病毒复制和子代病毒释放(T u b a c i n)A 549细胞H u s a i n 等[42]㊁C h e n 等[43]P P R VH D A C 2P R R V 感染激活HD A C 2基因转录水平抑制病毒复制(S A HA ㊁TM P 269和MG C D 0103)V e r o 细胞潘春荣等[44]M D VH D A C 1㊁H D A C 2M D V 编码M e q 蛋白和US 3蛋白均可与H D A C 1和H D A C 2蛋白相互作用;其中M e q 蛋白可降解H D A C 1/2蛋白,而U S 3蛋白可导致H D A C 1/2磷酸化抑制M D V 复制(N a B 和T C H -100)C E F 细胞L i a o 等[45]㊁L i a o 等[46]4 小 结近年来,H D A C s 参与多种畜禽病毒感染研究及部分H D A C s 抑制剂抗病毒作用受到广泛关注㊂总体而言,部分病毒(如P R V ㊁M D V 和P R R V )感染可激活特定HD A C 基因转录水平,过表达HD A C 基因则促进病毒复制,H D A C s 特异性抑制剂处理3621中国畜牧兽医51卷则可抑制病毒复制效率,提示H D A C s特异性抑制剂可作为颉颃以上病毒感染的药物[19-20,44-46]㊂值得注意是,大部分研究仅在体外试验中探究了H D A C s抑制剂的抗病毒效果,未来还需进一步在体内试验中确定其抗病毒活性㊂此外,研究人员还可构建特定亚型HD A C基因敲除动物模型,探究其对动物模型生长性能的影响,继而探究其是否具有抗病毒作用,如针对P R V,可构建敲除HD A C2或HD A C6基因的小鼠或猪模型㊂此外,部分病毒(如P E D V和P D C o V)感染可抑制细胞特定HD A C基因转录水平,敲除㊁敲降或H D A C s抑制剂处理则可提高病毒(如P E D V㊁P D C o V㊁F M D V和I A V)的复制效率[24,28,32,42-43]㊂基于此,可考虑构建HD A C基因敲除细胞系,旨在提高以上病毒在细胞的复制效率,为相应的减毒活疫苗或灭活疫苗研发提供良好的细胞载体㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1]程晋龙,赵烨,张国中.危害畜禽养殖业的主要冠状病毒[J].中国兽医杂志,2020,56(9):56-59.C H E N G J L,Z HA O Y,Z HA N G G Z.T h e m a i nC o r o n a v i r u st h a t h a r m s t h el i v e s t o c k a n d p o u l t r yb r e e d i n g i n d u s t r y[J].C h i n e s eJ o u r n a l o f V e t e r i n a r yM e d i c i n e,2020,56(9):56-59.(i nC h i n e s e) [2]赵乾明,齐萌,徐泽立,等.规模舍饲羊场羊消化道及环境寄生虫情况调查[J].中国畜牧兽医,2023,50(5):2156-2165.Z HA O Q M,Q I M,X U Z L,e t a l.I n v e s t i g a t i o no fi n t e s t i n a l p a r a s i t e s o c c u r r e n c e i n s h e e p a n de n v i r 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组蛋白去乙酰化与基因表达调控在生物学中，基因表达是所有生物体的生命活动的基础。

基因表达是指DNA序列信息转化成蛋白质序列的过程。

这个过程涉及到DNA转录成RNA，RNA转化成蛋白质的复杂过程。

然而，在这个过程中，还有一个非常重要的环节，那就是去乙酰化。

这个过程实际是通过对染色质的修饰来调节基因表达的。

下面，我们来探讨一下组蛋白去乙酰化与基因表达调控。

何为组蛋白去乙酰化组织细胞的DNA是存放在染色体中的。

每个染色体包含一个线性的DNA分子，这个DNA分子和一些DNA结合蛋白结合成染色质。

染色质的状态对基因表达是非常重要的，而各种修饰也对染色质状态的稳定性有很大的影响。

组蛋白翻译成英文为histone，是DNA紧密缠绕在一起的骨架，是染色体结构中的一个重要组成部分。

组蛋白还能通过酰化、甲基化等化学修饰形成不同的结构。

而组蛋白去乙酰化是一种常见的化学修饰，这种修饰过程在细胞中由酶类反应完成。

这个过程的主要作用是通过去除一些乙酰基团，修饰化的组蛋白减少，进而使得DNA更加容易暴露、开放，有利于基因在转录过程中的表达。

如何影响基因表达组蛋白去乙酰化可以影响基因表达，这主要体现在以下两个方面：1.开放染色质在染色体上，有一些区域高度伸缩性，称为开放区域。

这些开放区域通常与基因共存，故称之为基因组开放区域。

组蛋白的去乙酰化可以导致这些区域的开放、松弛和缩小，从而有利于转录因子与DNA的结合，使基因更容易被转录成RNA，进而可以通过蛋白质合成完成基因表达。

2.调控转录因子与基因的结合组蛋白去乙酰化对基因表达的另一个影响是：它能够影响转录因子的结合位置和程度。

转录因子是参与基因转录的一类重要蛋白质。

组蛋白去乙酰化可以调控这些转录因子对基因的结合。

研究表明，组蛋白去乙酰化后，一些特定的转录因子能更容易的结合到染色质上，从而促进基因的转录过程。

此外，组蛋白的去乙酰化还能够影响其他一些转录因子如剪切因子、核糖体亚基和RNA加工因子等，从而影响基因的表达和调控。

HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制HDACs蛋白去乙酰化酶家族是一类重要的细胞因子，其在许多生物学过程中都发挥着关键的作用。

本文将介绍HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能及其调控机制。

一、HDACs蛋白去乙酰化酶家族的生物学功能HDACs蛋白去乙酰化酶家族主要参与细胞核内染色质修饰以及基因表达调控过程。

粗略的分类可以分为四类：1. 细胞周期调控：HDAC-1主要参与细胞周期调控，其促进细胞G1期的进程和有丝分裂；2. 细胞凋亡：HDACs家族从不同方面调控细胞凋亡。

如HDAC6在细胞凋亡过程中的活性会升高，通过促进生长因子受体的囊泡化发挥作用；3. DNA修复：HDACs还可能参与细胞的DNA修复过程。

如在非小细胞肺癌中，一个非常强的HDAC抑制剂可以通过激活细胞内的铜离子去促进DNA损伤修复；4. 肿瘤相关：在癌症领域，HDACs的表达及活性都发生了异常改变。

HDACs 被认为是一种很好的肿瘤治疗靶点。

二、HDACs蛋白的调控机制HDACs蛋白的表达和活性会受到许多因素的影响。

目前最为深入的研究是在小核苷酸环以及转录因子调控方面。

1. 小核苷酸环调控小核苷酸环是非常重要的基因调控元件，它们能够通过DNA甲基化和脱甲基化等方式改变核酸结构，从而影响转录因子的结合及作用。

其中HDACs家族成员在小核苷酸环形成过程中发挥了重要的作用。

通过组蛋白修饰、DNA去甲基化等方式调控小核苷酸环的形成，HDACs蛋白可以在这一过程中起到调节转录因子活性的作用。

2. 转录因子调控转录因子作为调控基因表达的关键因子，对于HDACs蛋白的表达和活性有着重要的作用。

例如STAT3、YY1和SP1等转录因子与HDACs家族成员之间具有整合作用，通过修饰小核苷酸环、组蛋白去乙酰化等方式来转录以上所述的四类基因。

三、未来展望HDACs家族成员发挥了重要的生物学功能，对于细胞的生长和凋亡、合成DNA和修复DNA等方面都起到了关键的作用。

组蛋白去乙酰化酶与心血管疾病的研究进展岳洪华;何国伟;刘晓程【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传的调控子,调控着组蛋白尾,核染色质构象,蛋白-脱氧核酸之间的相互作用,转录及转录后的修饰等.HDAC在心血管疾病的发展中发挥着重要的调控作用,与动脉粥样硬化、心肌重构、高血压、肺动脉高压、心律失常、糖尿病性心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生、发展密切相关.抑制HDAC对心血管的保护发挥着重要作用,可成为心血管疾病的诊断和治疗的新方法,HDAC与HDAC抑制剂已经成为目前心血管疾病领域的研究热点.%Histone deacetylase(HDAC) is an epigenetic regulator,which regulates histone tail,chromatin conformation,interactions between protein and deoxyribonucleic acid,transcriptional and post-transcriptional modification.HDAC play an important role in the development of cardiovascular diseases such as atherosclerosis,myocardial remodeling,hypertension,pulmonary hypertension,arrhythmia,diabetic cardiomyopathy and heart failure.Inhibition of HDAC expression is cardiovascular protective,and can be a new method for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Therefore,the HDAC and HDAC inhibitors have become hot spots of the research field of treating and preventing the cardiovascular diseases.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】5页(P1104-1108)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;心血管疾病【作者】岳洪华;何国伟;刘晓程【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457;中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730;泰达国际心血管病医院心外科,天津300457【正文语种】中文【中图分类】R34组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是一类蛋白酶，主要作用是改变蛋白的乙酰化水平，使核小体去乙酰化，核染色质凝聚，继而起到转录抑制作用[1]。

分子量314.34溶解性（25°C）DMSO ≥ 50 mg/mL分子式C17H18N2O4Water CAS号1429651-50-2Ethanol 储存条件3年 -20°C 粉末状

生物活性HPOB是一种有效的，选择性的HDAC6抑制剂，IC50为56 nM。在HFS细胞中，HPOB增强etoposide，doxorubicin，或SAHA诱导的转化细胞死亡。在转化细胞中，HPOB也会通过凋亡通路增强etoposide诱导的转化细胞死亡。

体内研究中，在负荷CWR22人前列腺癌异种移植物的小鼠体内，HPOB (300 mg/kg/d i.p.)与SAHA结合时，抑制已生成肿瘤的生长；而单独使用时，不产生显著的抑制作用。

实验操作来自于公开的文献，仅供参考

细胞实验细胞系HFS, A549, LNCaP, and U87 cells方法Normal (HFS) and transformed (LNCaP, A549, and U87) cells are cultured with indicated doses of HPOB for 72 h. Five micromolars SAHA is a positive control.Graphs were constructed using Prism 5.

浓度~32 μM处理时间72 hours

动物实验动物模型Mice bearing CWR22 human prostate cancer xenografts配制DMSO剂量300 mg/kg daily给药处理i.p.

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）小鼠大鼠兔豚鼠仓鼠狗重量 (kg)0.020.151.80.40.0810体表面积 (m)0.0070.0250.150.050.020.5K系数36128520动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × 动物 B的K系数动物 A的K系数例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的K系数（3），再除以大鼠的K系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。