经皮途径雌激素替代治疗的进展

更年期女性如何使用激素替代治疗同济大学附属东方医院2011-12-27发表评论(5人参与)分享作者：上海市同济大学附属东方医院特需妇产科刘岚女性生理衰老的基础是卵巢内始基卵泡储备逐渐耗竭，它有一个渐进、累积的过程。

1994年世界卫生组织(WHO)将这一时期命名为“绝经过渡期”，定义为绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直至最终月经时止。

绝经是指女性的最后一次月经，只能回顾性确定，当停经达到或超过12个月，则认为卵巢功能真正衰竭，以致月经最终停止。

围绝经期是指绝经过渡期至绝经后1年，其激素变化可对全身系统发生影响。

其近期影响包括：•月经改变，表现为月经周期延长、经量减少、月经周期不规则;•血管舒缩症状，表现为潮热、潮红、出汗;•神经精神症状，表现为忧郁、焦虑、多疑，常伴有性功能减退;•泌尿生殖道症状，表现为阴道干燥、性交痛、尿路感染、尿失禁等。

远期影响包括骨质疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病、早老性痴呆。

激素替代治疗(HRT)是维持绝经后女性健康的全部策略中的一部分，其用药的基本原则是个体化用药、早期开始治疗。

HRT能有效缓解绝经症状、改善泌尿生殖道萎缩、预防骨质疏松，早期使用可能对预防心血管疾病和老年痴呆有一定作用，同时还有其他益处。

对多数女性来说，若在围绝经期就开始激素补充治疗，并在有明确指征的情况下使用，潜在益处很多，风险很小。

乳腺癌和绝经后HRT的相关程度仍存在争议。

HRT相关乳腺癌发生的可能风险很小(小于每年0.1%，属罕见级别)。

应根据围绝经期女性不同的情况、年龄及意愿选择不同的激素补充治疗方案。

HRT的适应证•绝经相关症状(A级证据)：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪不振、易激动、烦躁和轻度抑郁。

•泌尿生殖道萎缩相关问题(A级证据)：阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎、性交后膀胱炎、夜尿、尿频和尿急。

•有骨质疏松症的危险因素(含低骨量)及绝经后骨质疏松症(A级证据)。

指南一、绝经的诊断及生殖衰老分期1. 诊断：绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断。

40岁以上的女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断为绝经。

绝经的本质是卵巢功能的衰竭，单纯子宫切除的女性，虽然不再有月经来潮，若卵巢功能未衰竭，则不属于绝经的范畴。

中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经的平均年龄在48~52岁，约90%的女性在45~55岁之间绝经。

40~45岁之间绝经称为早绝经。

绝经年龄受多种因素影响，体重、教育程度、饮食、运动等对绝经年龄的影响在不同研究中并不完全一致，但各研究一致发现，吸烟使绝经年龄提前，产次≥2次使绝经年龄略推后。

传统的“更年期”是广范围的女性生理期定义，指女性从生育期过渡到老年期的特殊阶段，多数出现在40~65岁之间，其标志性事件是绝经，目前词语“更年期”更多用于大众的科普教育。

在绝经前后的一系列相关症状统称为绝经综合征（旧称更年期综合征）。

约80%的女性经历过至少1种绝经相关症状的困扰，常见症状包括乏力虚弱、易激惹、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛和潮热出汗等。

目前，中国女性因绝经相关症状主动就诊的比例仍较低，2020年上海的社区调查，有症状者中仅25.97%就诊，众多绝经女性未得到充分指导和治疗。

睡眠障碍是促使就诊的第一位原因。

潮热出汗作为特征性症状，持续的中位时间是4.5年。

有抑郁症病史的女性在围绝经期和绝经后期抑郁症更易加重或复发，而抑郁和焦虑症状也是绝经门诊的常见主诉。

女性在围绝经期易新发代谢障碍，并且骨质丢失量大，进而可发生骨质疏松症甚至骨折。

2. 生殖衰老分期：随着临床和科研的进步，需对生殖衰老过程进一步细分。

2011年发表的“生殖衰老研讨会+10（stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10）”分期系统是目前公认的生殖衰老分期“金标准”。

STRAW+10分期系统主要依据月经周期变化，并结合生殖内分泌和超声指标将女性生殖衰老过程分为生育期、绝经过渡期和绝经后期3个阶段，然后又进一步细分为10个亚阶段，见图1。

雌激素替代经皮补充雌二醇是唯一正确的选择1.雌二醇是人体真正需要的雌激素，雌酮和雌三醇是其代谢产物，不能当成雌激素，特别是雌酮代谢垃圾，具毒性，被科学家命名为“雌毒”，应尽量减少其在体内堆积。

2.所有口服雌激素无论是天然还是合成的药物，经过肝脏首过效应后都大大增加雌酮浓度，数倍（5倍）于雌二醇浓度。

应放弃口服补充雌激素的研究和产品。

即使是口服天然雌二醇，因为首过效应，血中雌二醇增高有限，仍然长期处于内分泌失衡状况，是治标不治本的（长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析中国妇幼保健2010年第25卷，P692-696 ）。

无论口服何种雌激素，因为首过效应，增加的都是“坏”雌激素——雌酮为主All oral estradiol- and estrone-based estrogens result in higher estrone levels than estradiol levels, because estradiol is metabolized by the intestinal mucosa during the first pass to estrone.3.雌酮药物的出现是人们退而求其次的不得已而为之的历史错误，决不能作为雌激素的代名词；机体缺乏的和应该补充是雌二醇，绝不是雌酮。

4.美国生殖内分泌专家舒瓦兹贝恩大夫：当妊娠雌酮第一次在市场上出现时，它仅仅用于短期内治疗潮热，但是后来它的用途被扩大了（我想补充一点，这是在没有任何研究结果的情况下），它们应用于荷尔蒙替代疗法中，长期治疗各种更年期症状。

我认为在更年期后，任何一种荷尔蒙替代疗法都应该使人免于患心脏病，但妊娠雌酮就没有这样的作用。

大多数内分泌医生用缓解症状的方法来治疗更年期。

他们认为只要妇女不再出现潮热现象，就是使用了正确的治疗方法。

但事实并非如此。

（《性感岁月》）。

5.从1970年7月至1974年12月,某医疗中心诊断了94例子宫内膜腺癌。

经皮给药系统应用的研究进展鲁应军【摘要】Transdermal drug delivery system( TDDS )is a kind of new preparation for no traumatic medicine way. The different structure types of TDDS have different patterns of drug release. According to the different characteristics of the drug different methods of percutaneous penetration can be chosen, such as penetration chemical enhancers, iontophoresis, electroporation,phonophoresis, and microneedles etc. . Dozens of TDDS in the market have obtained good curative effect in the clinical application. TDDS has wide development prospects,will be the main direction of new drug research in and out of China.%经皮给药系统(TDDS)是一种无创伤性给药方式的新剂型.不同结构类型的TDDS具有不同的释药模式.根据药物的不同特点可选择不同的促透技术,常用的促透技术有化学渗透促进剂、离子导入、电穿孔、超声导入、微针等物理化学和药剂学方法.已上市的数十种TDDS在临床应用中均取得了很好的疗效.TDDS将是国内外新药研究的主要方向之一,具有广阔的发展前景.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)008【总页数】3页(P1219-1221)【关键词】经皮给药系统;促透剂;促透技术;临床应用【作者】鲁应军【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院松江分院麻醉科,上海,201600【正文语种】中文【中图分类】R944.9经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是指在完整的皮肤表面给药，使药物以恒定速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或局部作用，实现疾病治疗或预防的一类新型制剂。

雌激素的临床特点及使用方式关于雌激素一、单纯雌激素类药物1、天然雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇、结合雌激素2、半人工合成雌激素：戊酸雌二醇3、人工合成雌激素：尼尔雌醇，炔雌醇二、雌激素的给药途径：口服、经皮、经阴道、鼻腔。

1、口服雌激素的代谢特点：天然雌激素经消化道吸收，但易在肝内破坏，故口服效果远较注射差，经过微粒化处理后，目前有17β雌二醇口服制剂供临床使用。

人工合成雌激素：炔雌醇、炔雌醚或乙烯雌酚等在肝内破坏较慢，口服吸收效果好，作用较持久。

雌激素在血液中大部分与性激素结合蛋白结合，也可与白蛋白非特异性结合。

部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出，也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。

2、经皮的特点：采用透皮吸收技术研制而成，避免肝脏代谢的首过效应，小剂量、持续补充雌激素，达到治疗作用，对慎用情况中尚未控制的糖尿病及严重高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症，需要激素治疗时，推荐应用经皮途径。

3、口服与经皮比较口服：肝脏首过效应，给药剂量较大，需要肝脏酶的参与，副作用增加；增加静脉血栓风险（OR=3.5）；增加乳腺癌风险（OR1.38）；增加胆囊疾病风险（RR1.74）；每日服药，依从性差。

经皮：避免肝脏首过效应，较口服给药剂量显著降低。

副作用较低；降低静脉血栓与心血管事件风险；乳腺癌发生风险极低；胆囊疾病风险更低；无需每日服药，依从性好。

可能有皮肤过敏、皮疹、瘙痒、药片脱落等情况。

4、阴道用雌激素安全性1）对子宫内膜影响：低剂量短期应用，对子宫内膜的刺激小，使用3—6个月，子宫内膜增生或增生过长的发生率低，不必定期加孕激素对抗；长期应用：药物的累积效应不容忽视，加用孕激素的必要性、时机、剂量和方式等问题，尚待研究，宜监测子宫内膜厚度或适时行内膜活检。

2）对乳腺影响：经阴道用低剂量雌激素对乳腺癌发病率的远期影响未见报道。

现有资料提示阴道用低剂量雌激素，并不增加乳腺癌的复发风险及不增加乳腺癌发生的风险。

替勃龙用于激素替代治疗北京朝阳医院程式编译翁梨驹审校替勃龙(商品名利维爱)是荷兰欧加农(Organon)公司在上世纪60年代研究生产的药物，最早用于治疗骨质疏松症。

因其临床作用很快被批准作为激素替代治疗(HRT)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。

现已在80多个国家上市，并即将进入美国市场。

替勃龙可产生三种代谢产物，在体内不同部位产生不同激素效果。

目前已经了解激素对绝经后妇女心血管系统、骨骼、乳房、子宫内膜、中枢神经系统(CNS)、绝经症状和性生活质量等方面的作用。

然而最近绝经后HRT的利弊有了新的争论，为此重点讨论替勃龙在激素替代治疗中的作用。

替勃龙的药理特性替勃龙的有效活性成分是人工合成甾体7-甲基异炔诺酮，可代谢为3种有生物活性的代谢物：3α-OH代谢物和3β-OH代谢物，及△-4异构体。

3个代谢产物对不同的激素受体具有不同的亲和力，羟基代谢物主要与雌激素受体(ER)结合，△-4异构体主要与孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR)结合。

这可以解释替勃龙在体内不同组织中产生不同的作用。

替勃龙对性激素受体的结合亲和力见表1。

表1 替勃龙对性激素受体的结合亲和力雌二醇100%－－孕激素－100%－双氢睾酮－－100%替勃龙 1.3% 4.9% 3.2%3α－OH代谢物 3.2%－－3β－OH代谢物 1.7%－－∆－4异构体－12.9%39.2%替勃龙口服后迅速而完全并且广泛分布于全身各个组织，肝脏最高，肾脏次之，对肝肾功能未发现不良反应。

主要代谢场所在肝脏和小肠。

人体内7-甲基异炔诺酮的半衰期为45h，羟基代谢物(3α-OH代谢物和3β-OH代谢物)半衰期约为17-18h。

进食不影响代谢，可在任何时候服用。

替勃龙有两种剂型1.25mg和2.5mg。

个体内和个体间有显著的变异性（约30％－40％）。

测定3β-OH代谢物与3β-OH代谢物的峰值和曲线下面积，两种剂量生物等值。

但临床反应不同，影响了剂量选择。

绝经及雌激素替代治疗400038　重庆　第三军医大学西南医院　常　青 雌激素为甾体类激素,有促进、维持女性生殖器官功能的生理作用,对机体的代谢、心血管、神经、骨骼等有重要影响。

女性从生育期过渡到绝经期后,体内雌激素缺乏,可引起生殖道综合征,如月经紊乱、生育力能力消失、停经等。

另外,还会出现组织学退化和生理功能改变,引起生殖外综合征,如代谢紊乱、心血管疾病发生率增加、神经系统不平衡、骨质疏松等。

为提高绝经后中老年妇女的生存质量,目前临床广泛开展雌激素替代治疗(estrogen re2 placement therapy,ER T)。

1　绝　经111　分期　(1)绝经前期:指卵巢活动时期,包括自青春发育到绝经;(2)绝经:一生中最后1次月经,只能靠回顾来确定;(3)绝经后期:绝经直至生命终止的时期;(4)绝经过渡期:指绝经前一段时期,即从生殖年龄走向绝经的过渡时期,包括从临床特征、内分泌学及生物学开始出现绝经的迹象(卵巢功能出现衰退征兆)一直到最后1次月经;(5)围绝经期:指绝经前后的时期,包括临床特征上、内分泌学及生物学开始出现绝经趋势(40岁左右),也就是卵巢功能衰退的征兆,一直持续到最后1次月经后1年。

即绝经过渡期加绝经后1年。

112　绝经年龄与方式　绝经年龄为48～51岁,而围绝经期或绝经过渡期开始的年龄及持续时间个体差异较大,确定困难,一般为1～12年。

绝经是发生在相应年龄的自然过程,当绝经过程由于卵巢切除或受损时,在40岁以前称为早绝经。

113　与绝经相关的疾病11311　绝经早期　(1)绝经期综合征:绝经前后以自主神经系统功能紊乱为主,伴神经、心理症状的综合征,可持续到绝经后2～3年,少数可持续到绝经后5～10年。

临床特征为围绝经期首次发病,多伴有性功能衰退,重要症状为忧郁、焦虑、多疑等。

(2)血管舒缩症状:潮红、潮热。

82%病人此症状可持续1年以上。

(3)心血管症状:假性心绞痛,有时伴心悸、胸闷等,症状多、体征少、心肌功能良好,心电图及运动试验大多正常。

绝经管理与绝经激素治疗中国指南（全文）绝经的本质是卵巢功能衰竭。

伴随卵巢功能的衰退，女性会出现多种绝经相关症状、组织萎缩退化和代谢功能紊乱，导致一系列身心健康问题。

随着人类寿命的延长，绝经过渡期和绝经后期已成为女性生命周期中最长的阶段，需要对此阶段的女性进行全面的生活方式指导和健康管理，包括饮食、运动、控烟、限酒等，并指导适宜人群开展绝经激素治疗（menopause hormone therapy, MHT），或对非适宜人群采用非激素治疗，以缓解绝经相关症状，提高和改善其生命质量。

MHT是为弥补卵巢功能衰竭而采取的治疗措施。

经过多年的实践证实，科学应用MHT可有效缓解绝经相关症状，绝经早期使用还能在一定程度上预防老年慢性疾病的发生[1-2]。

为使国内各级医师更好地开展绝经管理工作并指导临床治疗，中华医学会妇产科学分会绝经学组基于国内外最新的循证医学结果和最佳证据，参考国际最新的相关指南，结合我国具体情况，在2012年修订的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》[3]基础上，经多次讨论修改，制定了本指南。

本指南中应用的证据级别和建议等级源自英国皇家妇产科医师协会（RCOG）的推荐[4]。

一、绝经的诊断及分期1. 诊断：绝经是指月经永久性停止，属回顾性临床诊断。

40岁以上的女性末次月经之后12个月仍未出现月经，排除妊娠后则可临床诊断为绝经。

绝经的真正含义并非指月经的有无，而是指卵巢功能的衰竭。

单纯子宫切除的女性，虽然不再有月经来潮，如卵巢功能正常，则不属于绝经的范畴。

2. 分期：随着临床和科研的进步，需对生殖衰老过程进一步细分。

2011年发表的“生殖衰老研讨会分期+10（stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10）”分期系统是目前公认的生殖衰老分期的“金标准”[5][B]。

STRAW+10分期系统将女性生殖衰老过程分为3个阶段：生育期、绝经过渡期和绝经后期，每个阶段又进一步划分为早期和晚期，用阿拉伯数字-5～+2表示；其中，生育期还增加了峰期，生育期晚期和绝经后期早期进一步细分为2～3个亚阶段，采用阿拉伯数字后加英文字母（a、b、c）表示。