(完整版)单次给药毒性试验

右旋雷贝拉唑钠小鼠单次给药毒性试验研究
黄传海; 樊红延; 戴晓莉
【期刊名称】《《药学研究》》
【年(卷),期】2018(037)010
【摘要】目的研究单次静脉注射给予右旋雷贝拉唑钠对小鼠产生的毒性,并与左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠进行比较。

方法采用经典半数致死量(LD50)试验法进行小鼠单次给药毒性试验,动物分组后以不同的剂量给药1次,药后连续观察14 d,记录每组动物的症状反应和死亡率,观察结束剖检,观察主要脏器的病变,采用Bliss法计算半数致死量。

结果小鼠单次给予右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠的半数致死量分别为192、196和193 mg·kg^(-1),死亡小鼠急性毒性症状主要为挣扎、呼吸困难、俯卧不动、抽搐、角弓反张继而死亡。

结论右旋雷贝拉唑钠、左旋雷贝拉唑钠和雷贝拉唑钠单次给药后对小鼠的毒性反应和半数致死量无明显差异。

【总页数】3页(P572-574)
【作者】黄传海; 樊红延; 戴晓莉
【作者单位】山东省食品药品监督管理局审评认证中心山东济南250014; 山东省药学科学院山东济南250101
【正文语种】中文
【中图分类】R965.3
【相关文献】
1.右旋布洛芬胶囊小鼠灌胃急性毒性的试验研究 [J], 贾庆文;郑智勇;李莉
2.丹参注射液小鼠单次给药毒性试验研究 [J], 郎彤;戴晓莉;薛云
3.右旋雷贝拉唑钠Beagle犬单次给药毒性试验研究 [J], 刘翠玲;戴晓莉;马玉奎;孙蓉
4.丹参注射液小鼠单次给药毒性试验研究 [J], 郎彤;戴晓莉;薛云;;;
5.右旋雷贝拉唑钠小鼠单次给药毒性试验研究 [J], 黄传海;樊红延;戴晓莉
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•实验观察•痛消膏经皮单次给药毒性实验研究毛得宏I李国俊仏郭亮2刘渝松2彭志财I金贵根I姜维成I郭剑华2(1.重庆市永川区中医院，重庆402160；2.重庆市中医骨科医院，重庆400010)中图分类号:R285.5文献标志码：A文章编号:1004-745X(2019)07-1229-03doi:10.3969/j.issn.l004-745X.2019.07.027【摘要】目的研究痛消膏经皮单次给药对机体所产生的毒性反应，为其临床用药和推广提供实验依据。

方法选取新西兰家兔为研究对象，采用最大给药量法及对照法观察痛消膏经皮单次给药后新西兰家兔出现的毒性反应情况。

结果痛消膏经皮单次给药后对新西兰家兔未见明显毒性反应，亦未见死亡或濒死；对新西兰兔体质量及体质量增长未见明显影响；给药后第14天对全部实验新西兰家兔进行剖检，肉眼观察组织、器官病变，均未见明显异常改变。

结论痛消膏经皮单次给药未见明显毒性反应，具有良好的安全性。

【关键词】痛消膏皮肤单次给药毒性实验新西兰家兔Experimental Study on Toxicity of Tongxiao Ointment by Single Transdermal Administration Mao De­hong,Li Guojun,Guo Liang,et al.Yongchuan District TCM Hospital of Chongqing. Chongqing402160,Chintu[Abstract]Objective:To study the toxic reaction of Tongxiao Ointment to organism by single transdermal ad­ministration,and to provide experimental basis for its clinical medication and promotion.Methods:New Zealandrabbits were selected as the study subjects.The maximum dose and contrast method were used to observe theirtoxicity after single transdermal administration.Results:There was no obvious toxicity in New Zealand rabbits af­ter single transdermal administration,without death or sudden death.There was no significant effect on the growthand body weight of rabbits.On the14th day after the administration,all rabbits were examined with necropsy,andno obvious abnormal changes were observed in tissues and organ lesions.Conclusion:Tongxiao Ointment has noobvious toxicity and good safety by single transdermal administration.[Key words]Tongxiao Ointment.；Skin；Single dose；Toxicity test；New Zealand rabbit痛消膏由生大黄、黄苓、梔子、黄柏、姜黄、三七、泽兰、侧柏叶、芙蓉花叶、乳香、没药等中药组成，具有活血化瘀、清热凉血、消肿止痛的作用:"，临床上主要用于急性筋伤。

简述| 药物急性毒性试验研究主要设计要点急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。

拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验。

单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。

单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息。

实验设计注意事项01受试物受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并须有研制单位的COA。

来自于市售的辅料、溶媒等应具有相关的说明和规格。

02实验动物年龄| 试验应使用年轻健康成年的动物，如果是儿童用药，必要时采用幼年动物进行试验。

种属| 可根据药代或药效结果选择合适的动物种属，试验应采用至少两种哺乳动物，从多个方面暴露药物动物毒性，选择一种啮齿类和一种非啮齿类动物，如未采用非啮齿类动物进行动物试验，应该说明理由。

性别| 通常采用雌性和雄性动物进行试验，雌雄各半。

若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。

动物数| 根据研究目的，选择合适的动物数，比如小动物每组动物10只，大动物每组动物4只。

动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。

体重| 试验中的啮齿类动物初始给药时的每组平均体重差异不应超过或低于平均体重的20%。

03给药途径通常情况下给药途径应至少包括临床拟用途径，或者增加一种能使药物较为完全进入全身暴露的途径如静脉给药。

急性经口给药前啮齿类动物应禁食一段时间，但禁食时间可能会影响暴露量，受到药物代谢酶的活性和受试物肠道内吸收的影响。

04给药剂量水平常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。

根据不同的试验方法选择合适的剂量，为了充分暴露毒性，高剂量可选择出现严重毒性的给药剂量或达到最大给药量，低剂量可选择未见毒性剂量，同时设空白和/或溶媒（辅料）对照组。

实验一药物急性半数致死量（LD50）的测定【目的】了解药物半数致死量(LD50)测定的意义、原理，掌握半数致死量的测定方法和计算过程。

【原理】LD50是指在一群动物中能使半数动物死亡的剂量。

由于实验动物的抽样误差，药物的致死量对数值大多在50％质反应的上下呈正态分布。

在这样的质反应中药物剂量和质反应间呈S型曲线，S型曲线的两端处较平，而在50％质反应处曲线斜率最大，因此这里的药物剂量稍有变动，则动物的死或活的反应出现明显差异，所以测定半数致死量能比较准确地反映药物毒性的大小。

【实验材料】1、动物：小白鼠，体重18-24g，雌、雄各半，实验前禁食12小时，不禁水。

2、药品：盐酸普鲁卡因，苦味酸。

3、器械：小鼠笼，天平，注射器（1mL），电子计算器。

【方法和步骤】（一）预备实验1、探索剂量范围：先找出100%及0%死亡的剂量，此即上下限剂量（D m及D n）。

方法是先取出小鼠9-12只，每组3只，按估计量（根据经验或文献资料定出）给药，如3只小鼠全死则降低剂量一半，如全不死则增加剂量一倍，如部分死亡，则按2：1的比例向上、向下调整剂量，由此找出上下限剂量。

2、确定组数，计算各组剂量：确定组数（G）：可根据适宜的组距确定组数，一般分5-8个剂量组。

计算各组剂量：要求各组剂量按等比级数排列，在找出D m及D n和确定组数后，可按下列公式求出公比r：r再按公比计算各组剂量D1,D2,D3,D4,D5……D m，其中D1=D n=最小剂量，D2=D1⨯r; D3=D2⨯r; D4=D3⨯r; D5=D4⨯r; ……D G=D G-1⨯r。

r值一般以1.7~1.15之间为宜。

计算举例：已知某药在致死毒性实验中，Dm=187.5 mg/kg; Dn=76.8 mg/kg, 确定组数G=5，求r及各组剂量。

先代入公式求r=1.25，再计算各组剂量D1=Dn=76.8 mg/kg,D2=76.8⨯1.25=96 mg/kg, 依次计算D3，D4，及D G(D5)分别为120，150，187.5 mg/kg。

丹参注射液小鼠单次给药毒性试验研究郎彤;戴晓莉;薛云【摘要】目的观察单次静脉和腹腔注射给予丹参注射液后对小鼠产生的毒性.方法采用经典半数致死量(LD50)法进行小鼠单次给药毒性试验,动物分组后以不同的剂量静脉或腹腔注射给药1次,药后观察小鼠反应,检测体重和死亡率,连续观察14 d 后剖检,观察主要脏器的病变.结果丹参注射液小鼠单次静脉和腹腔注射给药半数致死量分别为3.2 g?kg-1和6.3 g?kg-1.死亡小鼠毒性症状主要表现为俯卧不动、抽搐、呼吸困难、昏迷、尿失禁继而死亡.结论丹参注射液大剂量腹腔和静脉注射可致小鼠全部死亡,但其半数致死量分别为临床用药剂量的65和129倍,安全范围较大.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)004【总页数】3页(P201-202,233)【关键词】丹参注射液;单次给药毒性;小鼠;半数致死量【作者】郎彤;戴晓莉;薛云【作者单位】潍坊市第二人民医院,山东潍坊261041;山东省药学科学院,山东济南250100;山东省药学科学院,山东济南250100【正文语种】中文【中图分类】R994.39丹参(Salvia miltiorrhiza)是植物丹参的根茎，性微寒，味苦，是应用已有上千年历史的最常见中药材之一[1]。

丹参具有活血化瘀之功效，丹参注射液属于《国家基本药物目录》中的中药注射剂，临床上主要用于心绞痛、冠心病、心肌梗死、心肌炎以及辅助抗肿瘤等疾病[2－3]。

中药注射液为我国特有的药物品种，临床上应用广泛，但因其成分复杂，其不良反应事件也越来越频发，中药注射液的安全性也越来越受到关注[4]。

因此，为了更好地评估中药注射剂的安全性和有效性，我国启动了中药注射剂再评价工作。

随着临床上应用越来越广泛，丹参注射液的不良反应也经常发生，其主要的不良反应包括变态反应、心动过缓、心动过速、药物性肝炎、腹泻、肌肉震颤及尿毒症等[5－6]。

本实验按照中药注射液再评价的技术规范要求，在药物非临床研究质量管理规范(GLP)条件下对丹参注射液进行了单次给药毒性再评价研究，为其临床应用及不良反应监测提供参考。

药物单次给药毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。

狭义的单次给药毒性研究（Single dose toxicity study）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应[2]。

本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。

拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验（见注释1）。

单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。

单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息[1]。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则（一）试验管理用于支持药品注册的单次给药毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

（二）具体问题具体分析单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。

对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。

（三）随机、对照、重复单次给药毒性试验应符合动物试验的一般基本原则，即随机、对照和重复。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

国家食品药品监督管理局关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.11.20•【文号】国食药监安[2006]587号•【施行日期】2006.11.20•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知（国食药监安[2006]587号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局：为贯彻实施《药品管理法》，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）、《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP 认证。

目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。

为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。

否则，其药品注册申请将不予受理。

2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。

请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。

附件：通过GLP认证的机构名单国家食品药品监督管理局二○○六年十一月二十日通过GLP认证的机构名单┌─┬───────┬────────────────┬───────────────┐│序│机构名称│试验项目│公告时间││号││││├─┼───────┼────────────────┼───────────────┤│1 │中国药品生物制│1．单次给药毒性试验（啮齿类、非│2003年5月22日（第1号）│││品检定所（国家│啮齿类）；2．多次给药毒性试验（││││药物安全评价监│啮齿类、非啮齿类）；3．生殖毒性││││测中心）│试验；4．遗传毒性试验（Ames、微│││││核、染色体畸变）；5．致癌试验；6│││││．局部毒性试验；7．免疫原性试验│││││；8．安全性药理试验；9．毒代动力│││││学试验。

关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局：
为贯彻实施《药品管理法》，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）、《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证。

目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。

为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。

否则，其药品注册申请将不予受理。

2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药
品注册申请资料可予以受理。

请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，
严格执行GLP.
附件：通过GLP认证的机构名单
国家食品药品监督管理局
二○○六年十一月二十日
通过GLP认证的机构名单
序
机构名称试验项目公告时间号
国家食品药品监督管理局二○○六年十一月二十日。

《药物非临床研究质量管理规范》(局令第2号)国家食品药品监督管理局令第2号《药物非临床研究质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过,现予发布。

本规范自2003年9月1日起施行。

二○○三年八月六日药物非临床研究质量管理规范第一章总则第一条为提高药物非临床研究的质量,确保实验资料的真实性、完整性和可靠性,保障人民用药安全,根据《中华人民共和国药品管理法》,制定本规范。

第二条本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。

药物非临床安全性评价研究机构必须遵循本规范。

第二章组织机构和人员第三条非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织管理体系,配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。

第四条非临床安全性评价研究机构的人员,应符合下列要求:(一)具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历,经过专业培训,具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力;(二)熟悉本规范的基本内容,严格履行各自职责,熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程;(三)及时、准确和清楚地进行试验观察记录,对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告;(四)根据工作岗位的需要着装,遵守健康检查制度,确保供试品、对照品和实验系统不受污染;(五)定期进行体检,患有影响研究结果的疾病者,不得参加研究工作;(六)经过培训、考核,并取得上岗资格。

第五条非临床安全性评价研究机构负责人应具备医学、药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力。

机构负责人职责为:(一)全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理;(二)建立工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料;(三)确保各种设施、设备和实验条件符合要求;(四)确保有足够数量的工作人员,并按规定履行其职责;(五)聘任质量保证部门的负责人,并确保其履行职责;(六)制定主计划表,掌握各项研究工作的进展;(七)组织制定和修改标准操作规程,并确保工作人员掌握相关的标准操作规程;(八)每项研究工作开始前,聘任专题负责人,有必要更换时,应记录更换的原因和时间;(九)审查批准实验方案和总结报告;(十)及时处理质量保证部门的报告,详细记录采取的措施;(十一)确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求;(十二)与协作或委托单位签订书面合同。

鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验雷夏凌;邓雯;陈炜璇;戴锦龙;郭健敏;黄远铿;张前亮;成金乐;杨威【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2024(43)1【摘要】目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。

方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g·kg^(-1),鱼腥草饮片1.35、5.40 g·kg^(-1),连续3个月对SD 大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查。

结果鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g·kg^(-1)对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常。

结论鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量(MTD)>7.2 g·kg^(-1)。

鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量(NOAEL)为6.4 g·kg^(-1)。

鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别。

【总页数】6页(P19-23)【作者】雷夏凌;邓雯;陈炜璇;戴锦龙;郭健敏;黄远铿;张前亮;成金乐;杨威【作者单位】广州湾区生物医药研究院;中山市中智药业集团有限公司;国家企业技术中心;中药破壁饮片国家地方联合工程研究中心【正文语种】中文【中图分类】R285.1【相关文献】1.SD大鼠灌胃妙茯止痛颗粒单次给药毒性试验2.4-甲基环十五烷酮单次给药毒性试验研究3.通微消痔颗粒单次给药及重复给药毒性研究4.复幼颗粒剂对大鼠的单次给药毒性及幼龄动物重复给药毒性试验研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药毒性的试验研究作者：岳鹏蔡鸣刘晶沈姣来源：《中国现代医生》2011年第23期[摘要] 目的观察布洛芬注射液单次腹腔注射以后小鼠的急性中毒反应。

方法试验采用ICR小鼠，给药后观察出现的各种应激反应和临床中毒症状。

连续观察14d后将动物安乐死，对肉眼所见异常的组织器官进行组织病理学检查。

结果给药后，小鼠出现活动减少、困倦、趴伏、呼吸减少的症状。

550、467、397、337mg/kg组死亡动物数分别为10、9、2、1，动物死亡数随着剂量降低而减少；287mg/kg组及溶媒对照组未见动物死亡。

结论按Bliss法计算，布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药的LD50和95%可信区间为414.39mg/kg，385.17～445.89。

[关键词] 布洛芬注射液；急性毒性；LD50[中图分类号] R971.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）23-18-02Studies on the Acute Toxicity of Caldolor on ICR Mice by Single Intraperitoneal InjectionYUE Peng CAI Ming LIU Jing SHEN JiaoJiangsu Institute of Materia Medica，Jiangsu Center for Safety Evaluation of Drugs，Nanjing 210009，China[Abstract] Objective To evaluate the acute toxicity of Caldolor on ICR mice. Methods After treatment， the animals were observed daily for totally 14 days. Stress reactions and clinical symptoms were observed and recorded. At the end of the observation period， the mice were sacrificed， necropsied and the major organs were taken out for pathological examination. Results After treatment，the mice appeared abnormal clinical signs such as reduced activity，sleepiness，reduced respiration. The number of dead mice for 550，467，397，337 mg/kg group were 10，9，2 and 1， respectively; There were no mouse dead in 287 mg/kg group and in the vehicle control group. Conclusion Calculated by Bliss，50% lethal dose（LD50） of intraperitoneal Caldolor in mice is 414.39 mg/kg and the 95% confidence interval is 385.17-445.89.[Key words] Caldolor；Acute Toxicity；LD50布洛芬是一个较强的前列腺素合成抑制剂，以抗炎、解热和镇痛效果确切、不良反应小等优点被广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一[1-3]。