奥氮平的合成路线

2 方法与结果
2.1 色谱条件 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g，加水 800ml 使溶解，加三乙胺 10.0ml，用磷酸调
节 PH 值至 6.0，再加水至 1000ml，摇匀）-甲醇-乙腈（25：10：10）流动相、检测波长 254nm、 柱温 30℃、流速 1.0mL/min、进样量 20μL。 2.2 系统适用性试验
记录峰面积。平均加样回收率为 100.40%, RSD =0.85% ( n = 9),结果表明加样回收率良好。
2.7 有关物质测定
称取 1 对照品 10.0mg 于 50ml 容量瓶，用流动相溶解并定容作为供试品溶液；量取供试
品溶液 1.0ml 于 100ml 容量瓶中，流动相定容作为对照溶液。上述两种溶液按“2.1”项下
NH2
N
H
.HCl
N
+
N H
S
CH3
N H
2
reflux
CH3 N
N
O2
N
NH
N N
N H
S
CH3
5
O CH3 N
N N
N H
S
CH3
1
NH2 N
N H
S
.HCl CH3
2
base
N H
S
CH3
6
HO N
N H
S
CH3
7
图2 奥氮平制备工艺中有关物质的可能产生途径
为了提高奥氮平质量控制标准，对3个有关物质进行了定性检测。
称取 1 对照品 5.0mg 三份于 50ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为标准液。称取 1
供试品 10.0mg 于 100ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为供试液。量取 1.0ml 供试液于

临床应用广泛
奥氮平主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病，具有疗效确切、副作用相对较少等优点 。
合成路线研究意义
提高药物生产效率
通过研究奥氮平的合成路线，可 以优化生产工艺，提高原料利用 率，降低生产成本，从而增加药 物的可及性。
探索新的合成方法
随着有机合成化学的不断发展， 探索新的合成路线有助于发现更 高效、更环保的奥氮平合成方法 。
溶剂种类
不同溶剂对反应的进行和产物的稳定性具有重要影响。在本实验中，使用极性适中的溶剂有利于反应的 进行和产物的稳定，从而提高产率。
改进方向探讨
优化反应条件
通过进一步调整反应温度、时间和溶剂种类等条件，寻找最佳的反应条件组合，以提高产率和产物纯 度。
改进合成路线
针对现有合成路线中存在的问题，如副反应、产物分离纯化困难等，探索新的合成方法或改进现有路 线，以简化操作步骤、降低成本并提高产率。
产品质量控制体系的建立
为确保合成产物的质量和稳定性，建立了完 善的产品质量控制体系，包括原料检验、中 间体控制、产物纯化等环节。
未来研究方向展望
进一步优化合成路线
尽管已经成功开发出奥氮平的合成路线，但仍可进一步优 化反应条件、提高原料利用率，降低成本和环境影响。
拓展应用领域研究
奥氮平作为一种重要的药物，可进一步探索其在其他领域 的应用，如治疗其他疾病或作为合成其他药物的中间体。
中间体转化
对合成的中间体进行进一步转化，如 还原、氧化、取代等反应，最终得到 目标产物奥氮平。
04
实验结果与讨论
合成产物表征数据
熔点
奥氮平的熔点为123-127℃，与文献报道相符，表明合成产物的纯 度较高。
红外光谱
红外光谱图中出现了奥氮平特征官能团的吸收峰，如酰胺键、苯环 等，证明合成产物具有目标化合物的结构。

并［ ２ ， ３ ＿ ｂ 】 【 １反应 时间为 １ ８ 小时。本 实验奥氮平的收率达到 了 ７ １ ． ２ ％。
关键词 ： 奥氮平； 合成 ； 工艺
奥氮平（ Ｏ ｌ ａ ｎ ｚ ａ ｐ ｉ ｎ ｅ ） 是一种新型非典型抗精神病药物。奥氮平适 后得粗品 ， 经 乙腈重结晶得奥氮平 ， 收率 ７ １ ． ２ ％。 用于精神分裂症及其它有严重 阳性症状和 ／ 或 阴性症状 的精神病 的 ３ 反 应 条件 的 考察 急性期和维持期的治疗 ，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性 ３ ． １ 反应时间对 ２ 一氨基 一 ３ 一 氰基 一 ５ 一甲基噻吩合成 的影响。化 情感症状 。奥氮平常用于妄想 、 幻觉 、 思维障碍 、 敌意 、 猜 疑、 情感淡 合物 ２ 一氨基 一 ３ 一氰基 一 ５ 一甲基噻吩的合成反应涉及到两次反应 时 漠、 情感 和社会退缩 、 言语贫乏等病症的治疗 。本文对奥氮平合成工 间。对分别将两次反应时 间设定为 ４ Ｏ 分钟 、 ５ Ｏ 分钟 、 ６ ０ 分钟 、 ７ Ｏ 分 艺进行研究 。 钟、 ８ Ｏ 分钟 ， 实验结果表明两次反应在反应 ６ ０ 分钟 时全部反应完全 。 １合成原理及仪器 所 以将 ２ 一氨基 一 ３ 一氰基 一 ５ 一甲基噻吩两次反应 时间设 置为 ６ ０分 １ ． １ 合成原理 。奥氮平的合成主要有两种方法 。原有合成路线 钟 。 总收率都较低。本实验采用氢氧化钾为缩合剂， 邻硝基氟苯替代邻硝 ３ ． ２ 不同 萃取剂对 ２ 一 甲基 一 ４ 一 氨基 一 １ ０ Ｈ 一 噻吩并 ［ ２ ， ３ ＿ ｂ 】 【 ｌ ， ５ ］ 苯 基氯苯取得较高的收率。 二氮杂卓盐酸盐合成反应 的影响。２ 一甲基 一 ４ 一氨基 一 Ｉ Ｏ Ｈ 一噻吩并 １ ． ２ 仪 器 。Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ ５ １ ０高效 液 相 色谱 仪 ； Ｎ ２ ０ ０ ０ 色 谱 工作 站 ； 【 ２ ， ３ ＿ ｈ ５ ］ 苯二氮杂卓盐酸盐 的合成过程 中涉及到采用有机溶剂 萃 Ｂ ０ ３ ０ ０ １ — ０ ０ ４在线脱气机 （ 上海笛柏实验设备有限公司 ） ； Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ ２ ４ ８ ７ 取， 分别采用二氯 甲烷 、 乙酸乙酯、 正丁醇 、 氯仿萃取。实验结果表明 可变波长检测器 ； Ｑ Ｔ ３ １ ２ ０ Ｋ脱气可调型超声波清洗器 （ 天津市瑞普 电 采用二氯甲烷效果最好 ， 所 以采用二氯甲烷为萃取剂。 子仪器公司） ； Ｔ Ｇ Ｌ 一 １ ８ Ｃ高速 台式离心机 （ 上海书培实验设备有限公 ３ ． ３回流反应时间对奥氮平合成 的影响。对奥氮平合成反应时间 司） ； Ｘ Ｙ Ｅ — Ｈ帕恩特高端试剂级超纯水机 ｄＥ 京湘顺源科技 有限公 进行考察 ， 分别采用 １ ６小时 、 １ ８ 小时 、 ２ ０小时、 ２ ２小时、 ２ ４ 小 时作 为 司） ； Ｊ ＭＬ Ａ Ｂ Ｏ Ｔ ｗ 系列通用水浴槽 （ 优莱博技术 （ 北京 ） 有限公司 ） ； 反应时间 ， 实验结果表明在反应 １ ８小时时反应全部完成 ， 所 以将奥 Ｒ Ｅ 一 ５ ２ Ａ Ａ旋转蒸发仪 陈 莞康润仪器设备有 限公 司） ； Ｋ Ｈ Ｗ — Ｄ 一 １ Ｌ Ｃ 氮平反应时间设置为 １ ８小时 。 精密拉伸水浴锅（ 上海科恒实业发展有 限公司） ； 奥豪斯 Ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｒ 专业 ４ 讨 论 型分析天平 （ 奥豪斯仪器上海有限公司 ） ； ＷＱ Ｆ 一 ５ １ ０ Ａ傅立叶变换红 奥氮平（ Ｏ ｌ ａ ｎ ｚ ａ ｐ ｉ ｎ ｅ ） ￣－ － 种新型非典型抗精神病药物 ， 由于其疗效 外光谱仪（ 北京北分瑞利分析仪器） ； Ｐ ｅ ｒ ｋ ｉ ｎ Ｅ ｌ ｍ ｅ ｒ 液质联用仪 金 埃 明显优于传统的抗精神病药且副作用小 ， 已被广泛应用 『 ７ — １ ４ 】 。本实 尔默仪器 （ 上海 ） 有限公司） 。 验分别对反应时间和萃取剂进行 了考察 。确定了 ２ 一氨基 一 ３ 一氰基 １ ． ３ 试剂 。 硫 海市华龙化工原料有限公司） 、 丙二腈哺 通市纳百 ５ 一甲基噻吩两次反应时间为 ６ ０ 分钟 。２ 一甲基 一 ４ 一氨基 一 １ ０ Ｈ 一噻 园化工有 限公司） 、 邻硝基氟苯（ 台州市永丰化工有 限公司） 、 丙醛（ 台州 吩并【 ２ ， ３ 一 ｂ １ ｆ １ ， ５ 】 苯二氮杂卓盐 酸盐合成反应过程二氯甲烷为萃取剂 ； 市永丰化工有 限公司） 、 氢氧化钾陌 家庄凯鸿达工贸有 限公 司１ 、 三乙 奥氮平合成反应时间为 １ ８ 小时。 本实验奥氮平 的收率达到了 ７ １ ． ２ ％。 胺 海市华龙化工原料有限公 司） 、 氯化亚锡（ 石家庄凯鸿达工贸有限 参 考 文献 公 司） 、 Ｎ 一甲基哌嗪 （ 上海友盛化工科技有限公司 ） 、 Ｄ ＭＳ Ｏ （ Ｆ 海友盛 ［ １ ］ 岑均达． 奥氮平的合成【 Ｊ １ ． 中国医药工业杂志， ２ ０ ０ １ ， ３ ２ （ ９ ） ： ３ ９ １ — ３ ９ ３ ． 化工科技有限公 司） 、甲苯哺 通市纳百 园化工有限公 司） 、 二甲基 甲酰 ［ ２ ］ Ｋ Ｅ Ｌ Ｔ Ｊ Ｅ Ｎ Ｓ Ｒ ， Ｔ Ｈ Ｅ Ｏ Ｄ Ｏ Ｒ Ｓ Ｈ Ａ ． Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ｏ ｌ ａ ｎ ｚ ａ ｐ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ － 胺（ 南通市纳百园化工有限公司 ） 、 乙酸乙酯止 海友盛化工科技有 限 ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ ： Ｕ Ｓ Ａ ，２ ０ ０ ５ ／ ０ ２ ６ ７ ０ ９ ９ ［ Ｐ ］ ． ２ ０ ０ ５ － １ ２ － ０ １ ． 公 司） 、 正丁醇 （ 上海友盛化工科技有限公司 ） 、 氯仿（ 如东县通 园精 细 ［ ３ ］ Ｓ ＨＡ Ｓ Ｔ Ｒ Ｌ Ｊ Ａ ，Ｊ Ｏ ＨＮ Ｒ Ｎ ， Ｓ Ｕ Ｓ Ａ Ｎ Ｍ Ｒ ， ｅ ｔ ａ １ ．Ａ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｆ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ

神病药, 属于噻嗯苯并二嗪类衍生物, 化学名 为 2 甲基 -4 - ( 4 甲基 -1 - 哌嗪基 )-10H-噻吩并 [ 2, 3 - b] [ 1, [ 1] 5] 苯二氮杂卓 . 其通过阻断多巴胺受体和 5 - 羟色 胺受体, 能有效治疗精神分裂症的阳性症状和阴性
收稿日期 : 2007 -03 -08 作者简介 : 方 频 ( 1982
Influence of different halonitrobenzene on synthesis of compound( 2)
序号 卤代硝基苯 反应时间 / h 收 率1) / % 1 2 邻硝基氯苯 邻硝基氟苯 48 24 53. 8 74. 2
备注 2) 原料未反应完 原料反应完 ; 2)
Study on the novel process for synthesizing Olanzapine
F ANG Pin, GAO Jian - rong, JIA Jian - ho ng , H ANG Liang, H ANG F ei, PU Zhong - w ei
( St ate K ey Laborat ory Breeding Base of G reen Chem ist ry -S ynt hesis T echnology, Zh ejiang U niver sit y of T echnology, Hangzh ou 310032, China)
18
浙 江 工 业 大 学 学 报
第 36 卷 不同卤代硝基苯对化合物 ( 2) 合 成的影响
280
( 文献[ 4] 熔点: > 250
) . 1H - NMR( CDCl3)
表2 Table 2
2. 26( 3H , s, CH 3 ) , 6. 80( s, 1H , 噻吩 ) , 6. 85~ 7. 12 ( 4H , m, PhH ) , 9. 10( 2H , s, NH 2 ) , 9. 56( 1H, s, NH) . 2. 2. 4 奥氮平 ( 4) 的合成 在 100 mL 三口 烧瓶 中 加入 化 合物 ( 3) 7. 8 g ( 0. 029 mol) 、 N - 甲基哌 嗪 23. 2 g ( 0. 23 mol ) 、 DMSO 40 mL和甲苯, 回流反应 20 h. 缓慢冷至 50 , 加入蒸 馏水 40 mL, 搅拌放置. 冷却后析出黄色粉末状固体, 过 滤, 适量水洗, 干燥后得粗品 8. 2 g, 经乙腈重结晶提纯 6. 7 g, 收率 73. 0% , 熔点: 194~ 195 195 ) . 1H - NMR ( CDCl3 ) ( 文献 [ 4] 熔点: 2. 18 ~ 2. 31 ( s, 3H,