奥氮平合成新工艺研究

奥美沙坦酯合成新方法研究引言奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）是一种常用的高血压治疗药物，其通过抑制Angiotensin II AT1受体的活性，从而降低血压。

目前，奥美沙坦酯的合成方法主要包括缩酮化反应、Michael加成反应、偶氮化反应等多个步骤，并且对环境的影响较大。

本文就奥美沙坦酯的合成方法进行探讨，并提出了一种新的合成方法。

奥美沙坦酯的传统合成方法主要包括四个步骤：①乙酰丙酮酶催化的丙酮与3-羟基-3-苯丙酸苄酯发生缩酮化反应，生成N-苄基-3-羟基-5-氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（1）；②用乙酸乙酯/乙酸溶液分步加入氢氧化钠乙醇溶液中，使其能碱性，同时加入1，生成N-苄基-3- 羟基-5- 氧代-4,5- 二氢吲哚- 1- 基- 丁二酸亚胺丙酯（2）；③在铜催化下进行Michael加成反应，使2中的苄取代为苯基，生成N-(2-羟基苯基)-4-羟基-3,5-二氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（3）；④最后加入甲醇得到临床应用的奥美沙坦酯（4）。

但是该合成方法中的缩酮化反应和Michael加成反应都需要较高温度，同时产生大量废弃物，对环境造成了较大影响。

在传统合成方法中，3-羟基-3-苯丙酸苄酯是奥美沙坦酯的关键中间体，因此探究新的得到该物质可能会为奥美沙坦酯的合成方法带来新的变革。

同时，在缩酮化反应中，苄基苯甲酸酯是缩酮前体，因此探究新的合成方法也会为奥美沙坦酯的合成带来大的突破。

针对以上问题，最新的研究提出一种新的奥美沙坦酯合成方法。

该方法主要分为以下几个步骤：①用苄基苯甲酸酯和二甲基碳酸酯在碘代催化剂存在下，进行羧酸酯的成环反应，生成4-甲氧羰基-3,4-二氢吲哚（5）。

②用NaH/DMSO体系，使5中的羰基与氢生成4-羟基-3,4-二氢吲哚（6）。

③ 在酸催化下，使6中甲氧羰基发生水解生成关键的3-羟基-3-苯丙酸苄酯中间体（7）。

④ 在7中加入乙酸乙酯，反应生成丙酮和N-苄基-3-羟基-5-氧代-4,5-二氢吲哚丁二酰亚胺（8）。

天津大学
硕士学位论文
氨磺必利片制备工艺和质量标准研究
姓名：陈喜生
申请学位级别：硕士
专业：制药工程
指导教师：王晓静;邱远望
20070601
表３—２５第３次试验结果（ｃｆｕ／ｍ１）
Ｔａｂ．３．２５Ｔｈｅ３啊ｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｌｉｍｉｔｅｄｉｎｓｐｅｃｔｉｎｇｍｅｔｈｏｄ
菌株
大肠埃希
金黄色葡萄枯草芽孢白色念珠菌
黑曲霉
菌
球菌
杆菌
试验组
１
５６６３
７３７４６８菌液组
稀释剂对
照组
供细菌
试
口
１：１１３
对霉
照菌、
组
酵母
平均
菌
５８５７
７２７０７１
６３６５６４
７５７４８５８３８４６８６６
６７
７２７３８４８２８３６９７ｌ７０
３５４
６６６７８２８０８ｌ６８７０６９
试验组的菌回收率７３．２８３．８８２．１８６．７８１．５
稀释剂对照组的菌回收率
９０．１
８９．７
７９．８
８４．３
１三：兰
结论：上述两组的５种试验茵回收率均高于７０％，故可用常规法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数。

３．６．２控制菌验证【３１】【３２】
菌种：金黄色葡萄球菌【ＣＭＣＣ（Ｂ）２６００３】、大肠埃希菌［ＣＭＣＣ（Ｂ）４４１０２］。

来自中国医学细菌保藏中心。

培养基：胆盐乳糖培养基、ＭＵＧ培养基。

由中检所培养基室提供。

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３●２。

噻吩（Thiophene），系统名1-硫杂-2,4-环戊二烯，CAS号110-02-1。

从结构式上看，噻吩是一种杂环化合物，也是一种硫醚。

分子式C4H4S，分子量84.14。

熔点-38℃，沸点84℃，密度1.051g/cm3。

在常温下，噻吩是一种无色、有恶臭、能催泪的液体。

噻吩天然存在于石油中，含量可高达数个百分点。

工业上，用于乙基醇类的变性。

和呋喃一样，噻吩是芳香性的。

硫原子2对孤电子中的一对与2个双键共轭，形成离域Π键。

噻吩的芳香性仅略弱于苯。

噻吩噻吩（thiophene），含有一个硫杂原子的五元杂环化合物。

分子式C4H4S。

存在于煤焦油和页岩油中；由煤焦油分馏得到的粗苯和粗萘中，粗苯中含约0.5%。

无色、有难闻的臭味的液体。

熔点－38.2℃，沸点84.2℃，相对密度1.0649（20/4℃）。

由于它的沸点为84℃，与苯接近，很难用蒸馏的方法将它们分开。

溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯等。

噻吩具有芳香性，与苯相似，比苯更容易发生亲电取代反应，主要取代在2位上。

噻吩2位上的氢也很容易被金属取代，生成汞和钠等的衍生物。

噻吩环系对氧化剂具有一定的稳定性，例如，烷基取代的噻吩氧化后可以形成噻吩羧酸。

用金属钠在液氨和甲醇溶液内还原噻吩，可得二氢噻吩，以及某些开环化合物。

用催化氢化法还原噻吩，可得四氢噻吩。

工业上噻吩用丁烷与硫作用制取。

实验室中噻吩用1，4-二羰基化合物与三硫化二磷反应制取。

乙酰基丁酮与硫化磷反应，能生成2，5-二甲基噻吩。

噻吩在许多场合可代替苯，用作制取染料和塑料的原料，但由于性质较为活泼，一般不如由苯制造出来的产品性质优良。

噻吩也可用作溶剂。

中文名称：噻吩[1]中文别名：硫茂;硫杂茂;硫代呋喃;硫杂环戌二烯;硫杂环戊二烯英文名称：Thiophene英文别名：Thiophene-2,5-d2; sulfur metalloCene branched clutter; furan Cyclopentadiene thia;CAS No.： 110-02-1EINECS号： 203-729-4[2]编辑本段理化特性分子式：C4 H4 S分子量：84.13外观与性状：无色液体，有类似苯的气味Ph值：熔点(℃)：一38.3℃相对密度(水=1)：1.06沸点(℃)：84.2相对密度(空气=1)：2.9饱和蒸汽压(kPa)：5.33/12.5燃烧热(Kj/mol)：2802.7临界温度(℃)：96.8临界压力(MPa)：无资料辛醇/水分配系数：无资料闪点(℃)：一9自燃温度(℃)： 395爆炸下限[%(V/V)]：1.5～爆炸上限[%(V/V)]：12.5最小点火能(mJ)：0.31最大爆炸压力(MPa)：0.843溶解性：本品不溶于水，可混溶于乙醇、乙醚等多种有机溶剂编辑本段提取法噻吩存在于炼焦生成的粗苯馏分中，为焦油杂质。

利福平合成新工艺的研究利福平是一种新型合成工艺，它在化工领域引起了广泛的关注和研究。

本文将从利福平合成新工艺的背景、原理和应用等方面进行探讨，以期对读者有所启发和帮助。

一、背景利福平合成新工艺是近年来化工领域的一项重要研究成果。

在以往的合成工艺中，常常需要复杂的步骤和昂贵的催化剂来完成化学反应，而利福平合成新工艺则提供了一种更加简单、高效和环保的合成方法。

由于其独特的优势，利福平合成新工艺的研究受到了广泛的关注。

二、原理利福平合成新工艺的核心原理是利用特殊的催化剂，将底物直接转化为所需产物。

传统的合成工艺中，常常需要多个步骤和催化剂来完成化学反应，而利福平合成新工艺则能够通过简化步骤和提高催化剂的效率，实现高效合成。

这一原理的提出，为合成工艺的研究和应用带来了新的思路和方法。

三、应用利福平合成新工艺在化工领域有着广泛的应用前景。

首先，它可以用于有机合成领域，例如合成有机化合物、药物和功能材料等。

其次，它还可以应用于催化剂的设计和合成，提高催化剂的效率和稳定性。

此外，利福平合成新工艺还可以应用于环境保护领域，例如废水处理和废气治理等。

利福平合成新工艺的应用前景非常广阔，将会对化工领域的发展起到积极的推动作用。

四、挑战与展望尽管利福平合成新工艺在理论上具有巨大的潜力和应用前景，但在实际应用中还面临着一些挑战。

首先，需要进一步深入研究催化剂的设计和合成，以提高催化剂的活性和稳定性。

其次，需要解决合成过程中可能出现的副反应和废弃物处理等问题。

此外，还需要加强对新工艺的推广和应用，提高合成工艺的产业化水平。

展望未来，利福平合成新工艺将会在化工领域发挥重要的作用。

随着对新工艺的深入研究和应用，相信它将能够为化工领域的发展带来革命性的变化。

同时，我们也需要加强合作与交流，共同推动利福平合成新工艺的研究和应用，为人类社会的可持续发展做出贡献。

总结起来，利福平合成新工艺是化工领域的一项重要研究成果。

它的研究背景、原理和应用等方面都具有重要的意义。

通过指导性案例看药品专利案件中查明技术事实的方式作者：许波来源：《中国知识产权》2018年第09期自2010年底确立案例指导制度以来，最高人民法院迄今已发布18批共96个指导性案例，包括21个知识产权类指导性案例。

其中，第84号指导性案例是目前唯一一个涉及药品专利的指导性案例，其裁判要点1共有两项，均涉及查明药品制备工艺等复杂技术事实的具体方式，2对处理我国医药专利纠纷案件中的技术事实查明问题具有重要指导意义。

第84号指导性案例来自礼来公司诉常州华生制药有限公司（简称华生公司）侵犯发明专利权纠纷案，由江苏高院一审，最高人民法院二审终审。

3该案案情曲折、反转不断，前后共历时13年，涉及名称为“制备一种噻吩并苯二氮杂化合物的方法”的第91103346.7号发明专利（简称涉案专利），而使用该专利方法制备的就是著名的抗精神病药——奥氮平。

2003年，礼来公司在南京中院提起侵犯专利权之诉，称华生公司生产和销售的药品奥氮平系使用涉案专利方法制备而来，但相关诉讼请求和主张并未得到南京中院的支持。

礼来公司不服，上诉到江苏高院并胜诉，同时获得50万元赔偿（以上统称为前案）。

2013年，礼来公司又针对前案审理期间华生公司的持续侵权行为，向江苏高院提起侵犯专利权之诉，请求法院判决华生公司赔偿1.5亿元，并在一审后获得350万元赔偿。

礼来公司和华生公司均不服一审判决，双双上诉到最高人民法院。

2016年，最高人民法院作出终审判决，认定华生公司制备奥氮平所使用的工艺未落入涉案专利的保护范围，最终判决驳回了礼来公司的全部诉讼请求（以上统称为本案）。

2017年3月，该案被作为第84号指导性案例正式发布。

在第84号指导性案例中，涉案专利为涉及新产品制造方法的发明专利。

由于双方当事人对使用该专利方法制备所得的奥氮平属于我国《专利法》中的“新产品”不持異议，故根据《专利法》的规定，4生产了同样的奥氮平药品的华生公司需要举证证明，其生产制造奥氮平的方法与涉案专利方法不同，否则就将推定华生公司使用了涉案专利方法。

抗抑郁症新药米氮平的合成工艺【摘要】目的：对抗抑郁症新药米氮平的合成工艺进行研究。

方法：将药物合成的理论与实践相联系。

并根据理论，进行对两种米氮平药物的合成工艺研究，其一，为以扁桃酸为起始原料，再进行合成米氮平药物的合成工艺，其总收率为12.4%；其二，为以苯甲酰甲酸钾酯为起始原料，再进行合成米氮平药物的合成工艺，其总收率为23.8%。

结果：以扁桃酸为起始原料，与以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料，进行米氮平的合成，都能够达到合成药物的目的。

且以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料的合成方法，具有较高的效率。

结论：米氮平的合成方法有两种，而这两种合成工艺，都能够达到合成米氮平药物的作用，但以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料，进行合成米氮平药物，具有更好的效果。

此外，在经过相关合成工程中的优化后，米氮平的合成工艺也有了改善，改善后，不仅能够节省合成的成本，也使操作更为简便，以此，也可以将该合成工艺（以苯甲酰甲酸甲酯为起始原料），进行广泛的推广。

【关键词】米氮平；抗抑郁药；合成工艺抑郁症，是一种情感上的心理疾病。

该病的表现形式一般以情绪低落为主。

在医疗人员进一步对该类人员的研究中，发现患者的大脑中，一般存在生物胺不稳定的现象，有的患者大脑中非常缺乏生物胺，也有的患者大脑中相对缺乏该物质。

由于生物胺的不足，也会导致患者的思维、心理、意识等精神层面上的表现较为低迷。

现代医学任务，抑郁症患者，是与遗传因素、环境因素、心理因素等有着密切关系的。

传统的抑郁症治疗药物有，单胺氧化酶抑制剂，该药物具有一定的副作用，因此，该药物并没有被广泛的推广及应用。

米氮平药物，是一种治疗抑郁症的新药，其具有独特的药理学特质，并对心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障碍等有较好的治疗效果。

此外，还具有耐受性良好的特点。

当前，该药物也被广泛的应用于临床中，对抑郁症的治疗。

本文对该药物的合成工艺进行说明，相关制备过程如下。

1.米氮平的合成路线的设计与选择根据文献报道，米氮平的合成均是先以不同的起始原料制得1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基4-甲基哌嗪，进而以浓硫酸催化环合得到。

奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）是一种用于高血压治疗的药物。

它是奥美沙坦（olmesartan）的前体药物，通过口服转化为奥美沙坦。

目前奥美沙坦酯通常采用酯交换反应来合成，即将苯甲酸与2,3-二甲氧基苯甲醇通过特定催化剂反应，得到奥美沙坦酯（图1）。

然而，这种合成方法需要使用二甲氧基苯甲醇较大的剂量作为原料，并且合成工艺复杂，生产成本较高。

因此，研究人员开始探索新的奥美沙坦酯合成方法，以提高合成效率和降低生产成本。

近年来，一些新的合成方法逐渐被发现并应用：
1. 氧气氧化法。

该方法将苯甲醛和苯甲酸通过氧气氧化反应，生成奥美沙坦酯（图2）。

该方法具有原料来源广泛，操作简单，且产率高的优点。

研究表明，该方法的产率可以达
到90%以上。

2. 分子筛促进法。

分子筛是一种具有高空间分子结构的催化剂，能够促进化学反应
的发生。

该方法将苯甲醇和苯甲酸加入分子筛中反应，得到奥美沙坦酯（图3）。

该方法具有反应时间短，无需添加副反应物等优点。

3. 纳米铜催化还原法。

该方法使用纳米铜作为催化剂，将苯甲醛和苯甲酸在酒精溶
液中反应，得到奥美沙坦酯（图4）。

该方法具有催化剂重复利用能力高，产率稳定，对环境友好等优点。

总体来看，新的奥美沙坦酯合成方法不仅提高了合成效率，减少了生产成本，更重要
的是对环境友好，符合可持续发展的理念。

随着科技的不断进步，相信会有更多的优质合
成方法被发现并广泛应用。

奥美拉唑的合成新工艺研究对奥美拉唑合成的新工艺进行研究和讨论，2，3，5-三甲基吡啶在磷钨酸的催化下，并利用30%质量分数的双氧水进行氧化，其中间体的粗品无需进行再次分离，直接对其进行硝化反应；将甲氧基化的中间产物用甲磺酸酐进行重排，得到的酯化物甲磺酸酯直接与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑进行缩合，得到硫醚，之后再将其过酸氧化，得到奥美拉唑。

此种合成新工艺的方法简便，缩短了药物合成的反应步骤，节省了氯化水解两步，收率较高，其最佳的反应温度、摩尔收率和反应时间依据条件不同分N-氧化的条件：90℃、97.8%、16h；硝化的条件：90℃、94.1%、6.5h；甲氧基化的条件：66℃、71.8%、3h；缩合的条件：66℃、78%、2h；重排的条件：75℃、71.8%、5h；氧化的条件：-20℃、83.2%、1h。

标签：奥美拉唑工艺研究药物合成奥美拉唑是胃酸质子泵的抑制剂，临床上主要用于治疗反食性胃炎和消化性胃溃疡。

其主要是以氯甲基物（2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶）和苯并咪唑物（5-甲氧基-2巯基-1H-苯并咪唑）为原料合成硫醚，硫醚再氧化值得的奥美拉唑。

1 合成路线1.1 主要的试剂和规格磷钨酸、甲醇钠、，3，5-三甲基吡啶、2-巯基-5甲氧基苯并咪唑、双氧水、甲磺酸酐、间氯过氧苯甲酸、溶剂乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。

2 典型实验通过缩合反应来制备硫醚圆底烧瓶（500ml规格）1个，并安装搅拌轮，将温度计和加液管置于恒温的水槽中。

在烧瓶内加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氢氧化钠、0.15ml乙醇和30ml去离子水，搅拌加速其溶解，待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物，并搅拌。

加热、回流维持3h。

待反应结束且冷却后，对其进行过滤，用36%的乙酸将滤液的PH调至7，再加入适量的去离子水，并用乙酸乙酯进行萃取4次；将有机层合并后进行水洗，再用无水NaSO4进行干燥。

再将其进行过滤，将溶重吸收后，将固体提炼出，即为硫醚的粗制品。

奥美沙坦酯合成新方法研究
奥美沙坦酯（Olmesartan medoxomil）是一种常用的抗高血压药物，其化学结构如下
图所示：
奥美沙坦酯由奥美沙坦（Olmesartan）和甲氧苄胺（Medoxomil）组成，其中奥美沙坦是一种存在于市场上的抗高血压药物，而甲氧苄胺是一种对人体无毒的前体物质，只有在
体内代谢后才能生成奥美沙坦。

过去的合成方法中，奥美沙坦酯的合成主要是通过将奥美沙坦与甲氧苄胺反应，生成
奥美沙坦酯。

该方法存在一些问题，包括反应步骤多、反应条件较为复杂、产率较低等。

研究者们一直致力于寻找新的合成方法，以提高合成效率和产率。

近年来，一种新的合成方法被提出，该方法是通过使用固体酸催化剂来合成奥美沙坦酯。

具体步骤如下：
1. 将奥美沙坦与甲氧苄胺在无溶剂条件下反应，生成奥美沙坦甲氧苄胺盐。

2. 将奥美沙坦甲氧苄胺盐与固体酸催化剂（如蒙脱土、磷钨酸等）在适当的温度下进行反应，生成奥美沙坦酯。

这种固体酸催化剂的合成方法具有以下优点：
1. 反应条件温和，无需高温或高压。

2. 反应时间短，可在较短时间内完成反应。

3. 反应步骤少，简化了合成过程。

4. 收率高，合成效率较高。

在奥美沙坦酯的合成研究中，还有其他一些新方法被提出，如使用无铅催化剂、微波
辅助合成等。

这些新方法在提高合成效率和产率方面具有一定的优势，但仍需要更多研究
来验证其可行性和可靠性。

奥美沙坦酯的合成是一个具有挑战性的研究课题。

研究者们正不断探索新的合成方法，以提高合成效率和产率，并为制备高质量的奥美沙坦酯提供技术支持。

利福平合成新工艺的研究一、引言利福平是一种广泛应用于临床的抗生素，具有广谱、低毒、高效等特点，被广泛用于治疗各种感染性疾病。

然而，传统的利福平合成工艺存在着反应条件苛刻、产率低、环境污染等问题，因此，研究利福平的新工艺具有重要的意义。

二、传统合成工艺的问题传统的利福平合成工艺主要是通过对氨基苯甲酸酯进行酰化反应，然后进行环化、氢化等步骤，最终得到利福平。

但是，这种工艺存在着以下问题：1. 反应条件苛刻。

传统工艺需要高温高压下进行反应，反应条件较为苛刻，不仅需要大量的能源，而且还容易导致反应产物的不纯。

2. 产率低。

传统工艺的产率较低，一般只有30%左右，这不仅增加了生产成本，而且还浪费了大量的原料。

3. 环境污染。

传统工艺中使用的催化剂和溶剂对环境造成了一定的污染，不利于可持续发展。

三、新工艺的研究为了解决传统工艺存在的问题，研究人员提出了一种新的利福平合成工艺。

该工艺主要是通过对苯甲酸进行酰化反应，然后进行环化、氢化等步骤，最终得到利福平。

与传统工艺相比，新工艺具有以下优点：1. 反应条件温和。

新工艺中的反应条件较为温和，不需要高温高压下进行反应，这不仅降低了能源消耗，而且还有利于反应产物的纯化。

2. 产率高。

新工艺的产率较高，可以达到70%以上，这不仅降低了生产成本，而且还减少了原料的浪费。

3. 环保节能。

新工艺中使用的催化剂和溶剂对环境的影响较小，有利于可持续发展。

四、结论利福平是一种重要的抗生素，研究利福平的新工艺具有重要的意义。

新工艺相比传统工艺具有反应条件温和、产率高、环保节能等优点，有望在未来得到广泛应用。

第３２卷第２期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３２㊀Ｎｏ．２２０２１年３月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＭａｒ．２０２１奥希替尼的合成工艺改进高梦康，张华霖，王玉睢，乔振蕊，严㊀琳∗（河南大学药学院，河南开封４７５００４）收稿日期：２０２０⁃１１⁃０３基金项目：国家自然科学基金（Ｕ１７０４１８５）；河南省科技厅项目（２０２１０２３１０１４７）作者简介：高梦康（１９９５－），男，硕士研究生，研究方向为药物化学㊂∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙａｎｌｉｎ＠ｈｅｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ摘㊀要：以２⁃甲氧基⁃４⁃氟苯胺（２）为原料，用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３），进而与丙烯酰氯进行酰胺化反应得Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）㊂４与Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂对羟基苯甲醚，成功地降低了副反应Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应的发生，得到Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）㊂用锌粉㊁无水氯化钙代替Ｐｄ／Ｃ催化对５的还原反应，产物不经纯化直接与３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚进行偶联得目标产品奥希替尼，总收率４３．２％（以２计），纯度为９９．８５％㊂改进后的工艺路线步骤少㊁反应条件温和㊁操作和后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂关键词：奥希替尼；酪氨酸激酶抑制剂；工艺改进中图分类号：Ｏ６２７文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２１）０２－０１１８－０４ＩｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂＧＡＯＭｅｎｇｋａｎｇ ＺＨＡＮＧＨｕａｌｉｎ ＷＡＮＧＹｕｓｕｉ ＱＩＡＯＺｈｅｎｒｕｉ ＹＡＮＬｉｎ∗ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋａｉｆｅｎｇ４７５００４ Ｈｅｎａｎ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（１）ｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ｔｈｅ２⁃ｆｌｕｏｒｏ⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ（３）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｎｉｔｒａｔｉｏｎｏｆ２⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃４⁃ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（２）ｗｉｔｈａｍｍｏｎｉｕｍｎｉｔｒａｔｅｉｎｓｔｅａｄｏｆｐｏｔａｓｓｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ．ＴｈｅｎＮ⁃（２⁃ｆｌｕｏｒｏ⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏ）ｐｈｅｎｙｌ⁃２⁃ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ（４）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙａｍｉｄａｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｉｎｔｈｅｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ４ｗｉｔｈＮ，Ｎ，Ｎᶄ⁃ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ，４⁃ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌｗａｓａｄｄｅｄｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｓｉｄｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＭｉｃｈａｅｌａｄｄｉｔｉｏｎ，ａｎｄＮ⁃［２⁃［［２⁃（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏ］ｐｈｅｎｙｌ⁃２⁃ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ（５）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄａｓｍａｊｏｒｐｒｏｄｕｃｔ．Ｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ５ｗａｓｃａｔａｌｙｚｅｄｂｙｚｉｎｃｐｏｗｄｅｒａｎｄａｎｈｙｄｒｏｕｓｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｓｔｅａｄｏｆＰｄ／Ｃ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈ３⁃（２⁃ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ⁃４⁃ｙｌ）⁃１⁃ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｅｗｉｔｈｏｕｔｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｏｇｉｖｅｔｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ４３．２％（ｂａｓｅｄｏｎ２）ａｎｄｐｕｒｉｔｙｏｆ９９．８５％．Ｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｆｅｗｓｔｅｐｓ，ｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｏｓｔ⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ㊀㊀奥希替尼（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ，１），化学名为Ｎ⁃（２⁃｛２⁃二甲氨基乙基⁃甲氨基｝⁃４⁃甲氧基⁃５⁃｛［４⁃（１⁃甲基⁃１Ｈ⁃吲哚⁃３⁃基）嘧啶⁃２⁃基］氨基｝苯基）⁃２⁃丙烯酰胺，ＣＡＳ登记号为：１４２１３７３⁃６５⁃０，是由英国阿斯利康公司研制，治疗非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的第三代酪氨酸激酶抑制剂，能不可逆地与表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）结合［１－２］㊂２０１５年１１月，奥希替尼获得ＦＤＡ加速审批，并获得 突破性疗法 称号，用于Ｔ７９０Ｍ阳性ＮＳＣＬＣ初治患者的治疗［３－４］㊂文献报道的奥希替尼的合成路线主要有以下３第２期高梦康等：奥希替尼的合成工艺改进１１９㊀条：路线１以４⁃氟⁃２⁃甲氧基苯胺，２，４⁃二氯嘧啶和１⁃甲基吲哚为原料，经过７步反应，得到奥希替尼（图１）［５］㊂此路线反应步骤较长，并且通过铁铵还原法还原苯环上的硝基，反应条件苛刻，反应后处理困难，且收率低（８５％），不适合大规模的工业生产㊂图１㊀合成路线１Ｆｉｇ．１㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ１㊀㊀路线２以４⁃氟⁃２⁃甲氧基⁃１⁃硝基苯为原料，经过６步反应，得到奥希替尼（图２）［６］㊂此路线通过氢气和Ｐｄ／Ｃ还原硝基，危险系数高，操作复杂，反应后处理困难，且成本较高，不利于大规模生产㊂图２㊀合成路线２Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ２㊀㊀路线３以２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺为原料，经过７步反应，得到奥希替尼（图３）［５］㊂此路线反应步骤较长，胍基化反应中采用不易储存的单氰胺，同时直接成环产率低，不适合大规模的工业生产㊂通过调整上述路线的反应顺序，并优化实验条件，设计了如下合成路线４（图４）㊂以２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺（２）为起始原料，用硝酸铵代替硝酸钾［５，７］进行硝化反应得２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３）㊂化合物３与丙烯酰氯在室温下反应２ｈ得Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）㊂化合物４与Ｎ，Ｎ，Ｎᶄ⁃三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂４⁃甲氧基苯酚降低副反应Ｍｉｃｈａｅｌ加成的发生，同时用价廉易得的碳酸钾代替Ｎ，Ｎ⁃二异丙基乙胺（ＤＩＰＥＡ）［５－６］作缚酸剂，制得Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）㊂用价廉易得的锌粉㊁无水氯化钙代替Ｐｄ／Ｃ和氢气［５－６］催化还原反应，产物不经纯化直接与３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚偶联得奥希替尼㊂优化后的路线步骤少，反应条件温和，后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂１２０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２１年图３㊀合成路线３Ｆｉｇ．３㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ３图４㊀合成路线４Ｆｉｇ．４㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ４１㊀仪器与试剂ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥⅢ全数字化超导核磁共振谱仪（德国Ｂｒｕｋｅｒ公司），ＯｐｔｉＭｅｌｔＭＰＡ１００全自动熔点仪（美国斯坦福大学研究所），ＬＣ⁃１０ＡＴ型高效液相色谱仪（日本岛津公司），２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺（上海皓鸿生物医药科技有限公司，纯度＞９５％），丙烯酰氯（郑州阿尔法化工有限公司，纯度＞９８％），Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺（武汉峰耀同辉化学制品有限公司，纯度＞９５％），３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚（上海钰康生物科技有限公司，纯度＞９５％），其余所用试剂均为市售分析纯㊂２㊀化合物的合成２．１㊀２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３）的合成在冰浴条件下，将０ħ的浓硫酸（６ｍＬ）加至２，２．００ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）中，分三批缓慢加入硝酸铵（１．１３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）㊂加毕，保温反应２０ｍｉｎ㊂将反应液倒入冰水中，边搅拌边滴加氨水，调节ｐＨ至８，有大量黄色固体析出㊂抽滤，滤饼用水（２０ｍＬˑ３）洗涤，４０ħ真空干燥得亮黄色固体３（２．５７ｇ，９２％），纯度为９６．１４％，［ＨＰＬＣ面积归一化法：色谱柱ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８－ＰＡＱ（２５０ｍｍˑ４．６ｍｍ，５μｍ）；流动相３ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸水溶液⁃乙腈；检测波长２１０ｎｍ，流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ］㊂ｍ．ｐ．９８．７ １０２．７ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）㊂２．２㊀Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）的合成将３（２．４２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）㊁三乙胺（１．９８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）溶于３ｍＬ乙腈中，冰浴冷却，１．５ｈ内滴加丙烯酰氯（郑州阿尔法化工有限公司，纯度＞９８％，１．２７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）的乙腈（５ｍＬ）溶液，滴毕，室温反应２ｈ㊂减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液（４０ｍＬ）洗涤产物，将ｐＨ调至８，用二氯甲烷第２期高梦康等：奥希替尼的合成工艺改进１２１㊀（１０ｍＬˑ２）萃取，合并有机相，减压浓缩得乳黄色固体４（２．７９ｇ，８９％），纯度９４．７４％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１６８．１－１７２．６ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）㊂２．３㊀Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）的合成将４（２．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）㊁碳酸钾（２．１５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）㊁Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺（１．１７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）㊁４⁃甲氧基苯酚（０．０６５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）依次加入６ｍＬＤＭＦ中，常温反应２ｈ㊂将反应液倒入３００ｍＬ水中，用乙酸乙酯（３０ｍＬˑ３）萃取，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷㊁甲醇体积比，８０ʒ１），得暗黄色固体５（２．２６ｇ，６７％），纯度９４．９５％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１１０．３－１１４．５ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）㊂２．４㊀奥希替尼（１）的合成按乙醇与水体积比３ʒ１配制溶剂１０ｍＬ，将５（２．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）㊁无水氯化钙（０．４１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）㊁锌粉（３．９９ｇ，６１ｍｍｏｌ）依次加入溶剂，滴加６Ｎ盐酸５０μＬ，滴毕，加热回流０．５ｈ㊂加入２０ｍＬ水后抽滤除去锌粉，用乙酸乙酯（５ｍＬˑ３）萃取，减压浓缩后得１．６２ｇ棕色固体６㊂不做进一步处理，直接用于下一步反应㊂将６（１．６２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）㊁３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚１．４５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）㊁对甲苯磺酸（１．１２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）依次加入８ｍＬ正丁醇溶液中，８５ħ回流５ｈ，ＴＬＣ检测反应完毕后，用氨水淬灭反应，加水（５０ｍＬ）有黄色固体析出，搅拌４ｈ，抽滤，滤饼用乙腈（１０ｍＬˑ２）洗涤，５０ħ真空干燥６ｈ，得淡黄色固体１（２．３７ｇ，７８％），纯度９９．８５％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１０３．８－１０７．１ħ（文献［８］：１０４－１０７ħ）㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，８Ｈ）㊂３㊀结论改进后的合成路线不仅反应步骤缩短至５步，而且试剂价廉易得，成本大幅度降低㊂此外反应条件温和，反应时间短，各步骤反应时间均低于５ｈ，且后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂参考文献：［１］ＳＯＮＧＺ，ＧＥＹ，ＷＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌ⁃ｍｏｌｅｃｕｌｅＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｇａｉｎｓｔＴ７９０Ｍ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（１４）：６５８０－６５９４．［２］ＰＡＤＦＩＥＬＤＥ，ＥＬＬＩＳＨＰ，ＫＵＲＩＡＮＫＭ．ＣｕｒｒｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｄｖａｎｃｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＥＧＦＲｖＩＩＩｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５，５（５）：１－４．［３］ＺＨＡＯＪ，ＧＵＥＲＲＥＲＯＡ，ＫＥＬＮＡＲＫ，ｅｔａｌ．ＳｙｎｅｒｇｙｂｅｔｗｅｅｎｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｉＲ⁃３４ａｉｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１７，１０８：９６－１０２．［４］ＬＥＥＹ，ＷＡＮＧＹ，ＪＡＭＥＳＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩＧＦ１Ｒｓｉｇｎａｌｉｎｇａｂｒｏｇａｔｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｆａｔｉｎｉｂ（ＢＩＢＷ２９９２）ｉｎＥＧＦＲＴ７９０Ｍｍｕｔａｎｔｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１６，５５（５）：９９１－１００１．［５］ＨＵＧＨＥＳＤＬ．Ｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗｏｆｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｒｏｕｔｅｓｔｏｏｎｃｏｌｏｇｙｄｒｕｇｓ：ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ，ａｎｄｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ［Ｊ］．ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１６，２０（１２）：２０２８－２０４２．［６］ＬＩＵＨ，ＬＶＹ，ＬＩＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｔｉ⁃ｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔ，ｍｅｒｅｌｅｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，３９：３１８－３２０．［７］王永，吴亚闯，范旭旭，等．奥默替尼的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０１６，４７（８）：９８１－９８４．ＷＡＮＧＹ，ＷＵＹＣ，ＦＡＮＸＸ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１６，４７（８）：９８１－９８４．［８］潘听听，王盼盼，郭雅俊，等．甲磺酸奥希替尼的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０１７，４８（４）：４８３－４８７．ＰＡＮＴＴ，ＷＡＮＧＰＰ，ＧＵＯＹＪ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１７，４８（４）：４８３－４８７．［责任编辑：徐元清］。

一、产品分析1.药学背景知识分析奥氮平; Olanzapine分子式：C17H20N4S分子量：312.43CAS号：132539-06-1中文通用名：奥氮平英文通用名：Olanzapine中文商品名：再普乐国外商品名：ZYPREXA主要成份：奥氮平Olanzapine生产厂家：美国礼来Eli Lilly临床研究：【功效主治】奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。

【化学成分】奥氮平。

【药理作用】 1 药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。

动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。

动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。

奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。

电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。

奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。

与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。

对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。

2 毒理：动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。

奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。

【药物相互作用】P450细胞色素异体，特别是CYP1A2，的抑制剂和诱导剂分别可延缓和缩短奥氮平的清除率。

吸烟和卡马西平可增加奥氮平的清除率。

下列药物和单剂量奥氮平合并用药，未见代谢抑制：丙米嗪及其代谢产物去甲丙米嗪、华发令、茶碱或安定。

奥氮平和锂盐、双环哌丙醇合并用药时没有交互作用。

单剂量含铝或镁的抗酸剂、西米替丁对奥氮平的生物利用度没有影响，而合并使用活性炭可降低奥氮平的生物利用度50～60%。

佐匹克隆中间体还原物的工艺研究及开发发表时间：2013-12-10T16:00:40.060Z 来源：《医药前沿》2013年11月第31期供稿作者：范燕[导读] 高血压的发展病因至今尚未完全阐明。

但其发病原因主要与下列因素有关。

范燕（江苏省连云港市第一人民医院药学部 222002）【摘要】以市场上易得的2,3 -吡嗪二羧酸酐为原料，在较低温度下催化环合制得6-（5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪（Ⅰ），后经在强极性溶剂中还原，再经多步后处理制得浅黄色粗品，用80%乙醇的水溶液重结晶得目标化合物。

该合成路线条件缓和、收率较高。

【关键词】镇静药环合还原重结晶【中图分类号】R914.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）31-0380-02随着人类社会的发展，人们面临着自然、社会等多方面的挑战和压力，致使一些人在心理、精神等方面出现了障碍，其中失眠就是其中一种表现方式，促使人们寻找和开发能够治疗该病的途径或方法。

其中药物治疗是人们选择的越来越多的一种手段。

佐匹克隆就是在这个背景下人们开发出来的新一代镇静催眠药。

由于它重复使用不容易积累，对暂时性入睡困难患者和早醒患者比较合适，抑制呼吸系统的作用较小，不影响第二天工作和生活[1]。

经实践证明，佐匹克隆作为短期治疗失眠的药物，其特点是安全和有效，且治疗效果优良，但必须按照使用说明来使用，若剂量不当或长期使用，则会带来一些副作用，如人的能力的改变，因此治疗失眠症状要科学使用催眠药。

此外，养成良好的生活习惯对失眠患者有利，但使用该药后容易引起食欲不振，还会出现嗜睡现象[2]，因此患者平时应该经常进行体育锻炼，这些对于失眠的恢复有很大的帮助。

本文选取2,3 -吡嗪二羧酸酐作为原料，设计了如下合成路线：在（Ⅰ）的合成中，重点研究了酰亚胺的合成方法[3]，即在乙腈、DMAP室温下反应2h。

在二氧六环中用醋酸引发硼氢化钾还原（Ⅰ）得（Ⅱ）.还原工艺中的重要参数，然后确立一条条件缓和、收率较高的适于工业化的合成路线。