自身免疫性肝病重叠综合征诊断和治疗论文

自身免疫性肝炎(AIH)AIH是一种原因不明的肝脏慢性进行性炎症，是由遗传、环境和自身免疫系统的相互作用而导致的慢性炎症和随后的肝纤维化，具有免疫和自身免疫特点。

常转氨酶升高、高球蛋白血症和自身抗体阳性。

(靶细胞:肝细胞)。

女性较多见。

发病年龄呈双峰型，青春期(15 ~24 岁) 和女性绝经期前后(45~64 岁) 多见，但近年来男性有所升高。

分类：1 型(60-80%):也称经典自身免疫性肝炎,是以循环抗核抗体 (ANA) 和/或抗平滑肌抗体(ASMA) 为特征。

2 型(10%):存在如下抗体的自身免疫性肝炎:针对CYP2D6(细胞色素P450IID6) 表位的抗肝/肾微粒体抗体(即ALKM-1),和/或存在抗肝细胞溶质抗原 (即ALC-1或LC1) 抗体和抗SLA抗体。

AIH的诊断缺乏特异性单一诊断方法，必须结合临床表现，实验室检查、肝组织学特点,并排除病毒、药物、酒精、遗传等因素所致的肝脏损伤。

对于临床疑难病例，可参考关于AIH诊断的描述性标准和诊断积分系统。

AIH的病理特征典型特征（3个）伴有淋巴细胞/浆细胞浸润的界面性炎玫瑰花结(rosettes) 33%淋巴细胞穿入现象( emperipolesis;穿入运动) 65%其他特征（多）小叶内炎症较弥漫，肝窦枯否细胞增生并含有透明小体，淋巴细胞、浆细胞浸润；肝细胞凋亡、点状坏死、灶状坏死，甚至亚大块坏死(鹅卵石样，看上去很"脏")；约25%的患者会出现胆管改变(破坏性、非破坏性胆管炎和胆管缺失)。

肉芽肿罕见；巨细胞转化，桥接性坏死及纤维化40%;肝硬化28-33%。

↑伴淋巴细胞及浆细胞浸润的界面性炎↑玫瑰花结↑淋巴细胞伸入现象更多图片欣赏：↑界面炎↑部分病例出现小叶中心性坏死，中央静脉周围肝细胞脱失，伴淋巴细胞、浆细胞浸润↑肝脏严重的炎症导致肝细胞再生重排,表现出典型的"玫瑰花结",注意,中央需要见到空腔↑淋巴细胞在肝细胞内的穿入运动，注意其周围的空晕，见于65-78％。

自身免疫性肝病的研究进展自身免疫性肝病（AID）是一组病因和发病机理尚不完全清楚、是由自身免疫反应引起的自身免疫性慢性肝脏疾病，主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）以及它们中的任何两种病的重叠综合征[1]。

此类疾病无特征性病症，目前缺乏明确的诊断标准，因此，实验室检查特别是自身抗体检测，对此类疾病的诊断尤为重要。

由于我国临床医师的重视及检测技术的进步，该组疾病检出率呈逐年增高的趋势。

目前诊断自身免疫性肝病重要的指标是检测到患者体内相关的特异性自身抗体及其生化指标。

现就对自身免疫性肝病的检测的生化指标和免疫指标的研究进展作一综述。

1、生化指标：肝脏具有旺盛的代谢功能，含有丰富的酶类，有肝脏病变时，血清中某些酶如ALT、AST 、ALP、γ-GT、胆红素等出现变化，通常的检测方法有荧光定量聚合酶链反应法(PCR)、自动生化分析仪。

1.1 ALT和AST：ALT和AST能敏感提示肝细胞损伤及损伤程度。

由于AST 分子质量比ALT小，所以在肝脏疾病中AST水平变化较早，但升高的幅度不如ALT[2]。

当病变严重，肝脏有硬化或疾病预后情况不时，AST/ ALT >1.0。

在自身免疫性肝病中，自身免疫性肝病的ALT、AST均有不同程度升高，但以AIH 升高明显，PBC及PSC为中度或轻度增高。

1.2 碱性磷酸酶(ALP)：在肝胆疾病时ALP升高可能是由于蓄积的胆汁酸溶解细胞膜释放ALP增多，或肝细胞经毛细胆管或胆管向肠腔排泄障碍，或阻碍胆汁排泄的因素诱导肝细胞合成ALP增多所致[3]。

在临床上通常将ALP作为胆汁淤积标记酶，在自身免疫性肝病中AIH、PBC、PSC患者的ALP均有升高。

但PBC患者的碱性磷酸酶升高明显，多高于正常值5倍以上。

1.3 γ-谷氨酰转移酶(γ-GT) :正常人血清中的γ-GT主要来自肝脏，并由输胆管道排出，如果肝脏发生病变，肝细胞合成释放γ-GT增强，导致血清中γ-GT 增高[4]。

原发性胆汁性胆管炎－自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治杨　宁，刘雁声，韩　英空军军医大学西京医院消化内科，西安７１００３２摘要：自身免疫性肝病（ＡＩＬＤ）包括原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）。

患者可在初诊时或随访的过程中出现２种ＡＩＬＤ的特征，通常将这种情况称为“重叠综合征”，其中以ＰＢＣ重叠ＡＩＨ最为常见。

与单纯ＰＢＣ或ＡＩＨ相比，ＰＢＣ－ＡＩＨ重叠综合征门静脉高压、消化道出血、腹水、死亡及肝移植发生率明显升高，病情进展也更迅速，因此，其早诊早治显得尤为重要。

对近年ＰＢＣ－ＡＩＨ重叠综合征的诊治进展进行综述。

关键词：原发性胆汁性胆管炎；肝炎，自身免疫性；诊断；治疗学中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）０３－０６９７－０４Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ－ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓｏｖｅｒｌａｐｓｙｎｄｒｏｍｅＹＡＮＧＮｉｎｇ，ＬＩＵＹａｎｓｈｅｎｇ，ＨＡＮＹｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＸｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｉｒＦｏｒｃｅＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００３２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＩＬＤｓ）ｉｎｃｌｕｄｅｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ），ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓ（ＡＩＨ），ａｎｄｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅ ｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ．ＳｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｍａｙｈａｖｅｔｈｅｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｗｏＡＩＬＤｓａｔｉｎｉｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｒｄｕｒｉｎｇｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ，ｗｈｉｃｈｉｓｕｓｕａｌｌｙｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏａｓ“ｏｖｅｒｌａｐｓｙｎｄｒｏｍｅ”，ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈＰＢＣ－ＡＩＨｏｖｅｒｌａｐｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｏｓｅｗｉｔｈＰＢＣｏｒＡＩＨａｌｏｎｅ，ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＢＣ－ＡＩＨｏｖｅｒｌａｐｓｙｎｄｒｏｍｅｔｅｎｄｔｏｈａｖｅｈｉｇｈｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｐｏｒｔａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｌｅｅｄｉｎｇ，ａｓｃｉｔｅｓ，ｄｅａｔｈ，ａｎｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｓｗｅｌｌａｓｍｏｒｅｒａｐｉｄｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＢＣ－ＡＩＨｏｖｅｒｌａｐｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．０３．０５１收稿日期：２０１９－１１－０７；修回日期：２０１９－１２－２４。

自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗效果体会自身免疫性肝病与遗传、自身因素有关，重叠综合征是指AIH、PBC、PSC（原发性硬化性胆管炎）之间超过两种疾病特征的表现，受诊疗规范与诊断技术不足等因素的影响，疾病控制效果并不理想。

为提高诊疗成效，本文对我院收治46例AIH-PBC 患者的诊疗资料展开回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料将我院收治46例AIH-PBC患者，当作实验对象，患者及家属均知情同意;排除其他系统性疾病、PSC、病毒性肝病等疾病患者。

其中男性22例，女性24例;平均年龄36.5±4.6岁。

其中AMA 阳性者14例，SMA阳性者16例，AMA与SMA均阳性者16例。

按照肝炎纤维化（S）与炎症化（G）分级，其中G3S4程度2例，G3S3程度4例，G2S2程度5例。

该研究经过伦理委员会批准。

1.2 方法1.2.1 诊断方法患者均经过CT、B超、生化检测与病理检查，PBC诊断标准1/ 5如下：①GGT≥5倍或ALP≥2倍常规值上限;②血清AMA检测阳性;③通过肝脏学可见胆管损害。

AIH诊断标准如下：①GGT≥5倍或ALT≥5倍常规值上限;②AMA阳性或血清IgG≥2倍常规值上限;③通过肝脏学可见碎屑样坏死、重度界面肝炎。

AIH-PBC诊断标准：AIH与PBC诊断出现超过两项。

1.2.2 治疗方法临床治疗以缓解症状、改善组织学炎症、生化学指标为主。

利用生化分析仪，常规检测GGT、ALP、AST与TBil等肝功指标。

通过ELISA法完成肝炎标志检测。

AMA与SMA指标用间接免疫萤光法检测，常规检测IgM等指标。

11例患者在B超引导下穿刺取长度为11.5mm的肝组织标本，镜下行常规石蜡包埋与HE 染色操作。

治疗前签订知情同意书，告知注意事项与长短期副反应，强调依从性的重要性。

强的松初始剂量40mg/d，症状改善后，每周减少10mg剂量，4周内减至出初始剂量一半。

随后每周减少3mg左右，维持剂量5-10mg/d，或是隔日顿服10mg。

∗基金项目:南京市卫生科技发展专项资金一般项目(编号: YKK22127)作者单位:210003南京市南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肝病科(郭银燕,岳枝,盖晓冬,冯艳红);病理科(张杰东)第一作者:郭银燕,女,医学硕士,副主任医师㊂主要从事肝脏疾病临床诊治研究㊂E-mail:gyylwj@ ㊃自身免疫性肝病㊃自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征患者临床和肝组织病理学特征分析∗郭银燕,岳枝,盖晓冬,冯艳红,张杰东㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀分析自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征(AIH-PBC OS)患者临床和肝组织病理学特征㊂方法㊀2018年3月~2022年3月我院诊治的AIH-PBC OS患者42例,接受肝穿刺检查后,给予熊去氧胆酸(UD-CA)联合或不联合甲泼尼松龙治疗半年㊂采用间接免疫荧光法或免疫印迹法等测定抗核抗体(ANA)㊁抗线粒体抗体(AMA)㊁抗线粒体抗体Ⅱ型(AMA-M2)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(gp210)和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白(sp100)㊂结果㊀在42例AIH-PBC OS患者中,女性占85.7%,发病年龄为(53.9ʃ10.6)岁;血清TBIL㊁Alb和ALP异常率分别为57.1%㊁60.0%和75.7%;ALT㊁AST和GGT异常率均超过83.0%,其中GGT异常升高达95.2%,在治疗半年后,血生化指标均大幅下降;血清免疫球蛋白IgG㊁IgM和IgA异常率分别为69.0%㊁52.3%和33.3%;血清ANA㊁AMA㊁AMA2㊁gp210和sp100阳性率分别为90.5%㊁73.5%㊁72.7%㊁47.1%和36.7%;常见ANA荧光模型为胞浆颗粒型23例㊁着丝点型13例和核膜型8例;肝组织均表现为界面性肝炎㊁肝细胞炎症活动度以轻-中度炎症为主,纤维化程度以轻度为主㊂结论㊀AIH-PBC OS多见于女性,在临床和组织病理学上兼有PBC和AIH的双重特点,给予UDCA联合皮质激素治疗有助于改善血生化指标㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;原发性胆汁性胆管炎;重叠综合征;临床特征;熊去氧胆酸;甲泼尼松龙;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.018㊀㊀Clinical and liver pathological features of patients with autoimmune hepatitis-primary biliary cholangitis overlap syndrome㊀Guo Yinyan,Yue Zhi,Gai Xiaodong,et al.Department of Hepatology,Second Hospital,Affiliated to Nanjing, University of Chinese Medicine,Nanjing210003,Jiangsu Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The purpose of this study was to summarize the clinical and liver pathological features of patients with autoimmune hepatitis-primary biliary cholangitis overlap syndrome(AIH-PBC OS).Methods㊀42patients with AIH-PBC OS were encountered in our hospital between March2018and March2022,and all underwent liver biopsies and received ursodeoxycholic acid(UDCA)with or without prednisolone combination therapy for six months.Serum antinuclear antibody (ANA),anti-mitochondrial antibody(AMA),anti-mitochondrial antibody type II(AMA-M2),anti-nuclear membrane glycoprotein210antibody(gp210)and anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein(sp100)were detected.Results㊀Among the42patients with AIH-PBC OS,85.7%cases were female,and the average age of onset was(53.9ʃ10.6)years;the abnormal rates of serum bilirubin,albumin and ALP levels were57.1%,60.0%and75.7%,and the elevated serum ALT,AST and GGT levels were all more than83.0%,and all but serum albumin,decreased greatly after six month treatment(P<0.05);the increased plasma immunoglobulin IgG,IgM and IgA levels were69.0%,52.3%and33.3%;the positive rates of serum ANA, AMA,AMA2,gp210and SP100were90.5%,73.5%,72.7%,47.1%and36.7%,respectively;the common fluorescence models of ANA were cytoplasmic granules in23cases,centromere in13cases,and nuclear membrane in8cases;the liver histopathological examination showed the interface hepatitis,mainly mild-moderate inflammation,and mild hepatic fibrosis.Conclusion㊀The female patients with AIH-PBC OS is more common,and the disease has the dual features of PBC and AIH.We recommend early administration of UDCA with or without steroid therapy,which might be helpful to improve the prognosis ofpatients with AIH-PBC OS.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Primary biliarycholangitis;Overlap syndrome;Clinical feature;Ursodeoxycholicacid;Prednisolone;Therapy㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD)是一组由机体自身免疫反应介导的特异性肝和(或)胆损伤为主要表现的疾病,包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)㊁原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)㊂AILD患者同时或在病程的不同阶段存在两种AILD的临床㊁血清学和组织学特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征(overlap syndrome,OS),以AIH-PBC OS最为多见[1]㊂疾病的早期诊断是提高临床治疗效果和改善患者预后的关键环节,但AIH-PBC OS诊断仍然是目前尚未解决的难点㊂抗核抗体(antinuclear anti-body,ANA)㊁抗中性颗粒细胞胞浆抗体㊁抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)和抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)等自身免疫抗体的筛查有助于提高AILD患者的临床早期诊断率[2-4]㊂不同类型的AILD患者都具有特征性的自身抗体谱和差异性血清自身免疫抗体阳性率[5]㊂本研究回顾性分析了42例AIH-PBC OS患者临床㊁血清学和组织病理学特征,以进一步提高临床对AIH-PBC OS早期诊断和治疗水平㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2018年3月~2022年3月南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)住院的AIH-PBC OS患者42例,女性36例,男性6例,男女之比为1ʒ6;年龄为21~71岁,平均年龄为(53.9ʃ10.6)岁㊂临床诊断和分型均符合‘自身免疫性肝病诊断和治疗指南“的标准[6],PBC诊断符合2000年美国肝病学会推荐的诊断标准[7],AIH诊断符合1998年国际自身免疫性肝炎小组修订的AIH描述性诊断标准和评分诊断标准[8],AIH-PBC OS诊断至少有两项标准分别符合AIH和PBC的标准[5]㊂所有患者经肝穿刺组织病理学检查诊断,排除遗传代谢性疾病㊁病毒感染㊁药物性或酒精性肝损伤㊁寄生虫病㊁手术㊁感染㊁妊娠㊁肿瘤㊁结石等㊂1.2治疗方法㊀给予所有患者熊去氧胆酸(ursode-oxycholic acid,UDCA)15mg.kg-1.d-1口服,联合甲泼尼松龙24mg.d-1或32mg.d-1或16mg.d-1或不联合应用皮质激素㊂在治疗期间,定期检查和随访半年㊂1.3血清学检测㊀采用Cobas8000全自动生化分析仪检测血生化指标(美国罗氏公司);采用免疫散射比浊法测定血浆IgG㊁IgM和IgA(西门子BNII特定蛋白分析仪及其配套试剂);采用间接免疫荧光法或免疫印迹法等测定抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)㊁抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)㊁抗线粒体抗体Ⅱ型(anti-mitochondrial antibody type II,AMA-M2)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(anti-nuclear membrane glycoprotein210antibody, gp210)和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白(anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein,sp100)[欧蒙医学诊断(中国)有限公司]㊂1.4肝活检㊀在超声引导下快速肝穿刺法获取2条肝组织,长约1.2~2.0cm,经10%中性甲醛溶液固定,常规制片㊁脱水和石蜡包埋㊁切片,HE(珠海贝索生物技术有限公司)染色,采用免疫组化法检测肝组织HBsAg㊁HBcAg和EBV抗原(北京中杉金桥生物技术有限公司)㊂1.5统计学分析㊀计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验㊂应用SPSS 22.0统计学软件处理数据,以P<0.05为差异具有统计学意义㊂2㊀结果2.1治疗前后血生化和免疫球蛋白水平变化比较㊀在治疗半年后,除血清AST外,42例AIH-PBC OS 患者血生化指标和免疫球蛋白水平均大幅下降(P< 0.05),而血清Alb水平较治疗前上升(P<0.05,表1㊁表2)㊂表1㊀42例AIH-PBC OS患者血生化指标(xʃs)比较TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)Alb(g/L)治疗前47.9ʃ64.6103.5ʃ97.548.9ʃ49.0237.8ʃ122.0374.7ʃ266.736.9ʃ5.3治疗后26.5ʃ25.956.8ʃ50.047.3ʃ49.4153.6ʃ93.6267.9ʃ289.239.7ʃ6.0 t 2.395 2.520 1.748 5.250 2.490-3.841 p0.0220.0160.0890.0000.0170.0102.2血清自身抗体滴度和荧光模型情况㊀本组血清ANA㊁AMA㊁AMA-M2㊁抗gp210和抗sp100阳性率分别为90.5%㊁73.5%㊁72.7%㊁47.1%和36.7%;血清ANA滴度ȡ1:320占81.6%,AMAȡ1:320占87.9%,AMA-M2ȡ++占69.6%;抗gp210ȡ++占83.3%,抗sp100ȡ++占81.8%;在38例ANA阳性患者中,单一ANA荧光模型21例(55.3%),混合ANA荧光模型17例(44.7%);ANA常见的荧光模型为胞浆颗粒型23例㊁着丝点型13例㊁核膜型8例㊁核颗粒型7例和核点型2例㊂表2㊀42例AIH -PBC OS 患者血浆免疫球蛋白水平(x ʃs )比较IgG(g /L)IgM(g /L)IgA(g /L)治疗前19.3ʃ5.3 3.4ʃ2.7 3.2ʃ1.8治疗后13.3ʃ3.2 2.6ʃ1.5 2.6ʃ1.0t 7.637 2.514 3.336p0.0000.0180.0202.3肝组织病理学表现㊀在42例AIH -PBC OS 患者,肝穿刺组织检查显示肝小叶结构轻度到中度紊乱,小叶内肝细胞可见不同程度的浊肿和坏死,以多个点灶状坏死为主㊂可见不同程度的界面性肝炎,以中度为主㊂75.0%患者可查见肝细胞 玫瑰花结 形成,汇管区扩张程度不一,伴有不同程度的慢性炎细胞浸润,以轻-中度为主和胶原纤维增生㊂肝细胞炎症活动度从G1~G4不等,以轻-中度炎症为主;肝组织均有不同程度的小胆管病变,包括胆管数目变化和不同程度的胆管炎,以轻-中度为主,但均未见胆管壁硬化现象㊂此外,5例肝组织内还可见局部围胆管性肉芽肿样组织增生,2例肝细胞内见中-重度淤胆,5例见假小叶特征㊂肝纤维化程度从S1~S4不等,以轻度和中度为主(表3)㊂这些结果提示AIH -PBC OS 患者不仅表现出明显的肝组织界面性肝炎,还往往伴有不同程度的胆管损害(图1)㊂表3㊀42例AIH -PBC OS 患者肝组织病理学表现(%)病理学特征例数病理学特征例数炎症分级炎细胞浸润㊀㊀轻度2(4.8)㊀㊀轻度4(9.5)㊀㊀轻-中度36(85.7)㊀㊀轻-中度29(69.0)㊀㊀中度3(7.1)㊀㊀中度6(14.3)㊀㊀中-重度1(2.4)㊀㊀中-重度3(7.2)纤维化分期肝细胞玫瑰花环㊀㊀轻度19(45.2)㊀㊀未见10(25.0)㊀㊀中度19(45.2)㊀㊀可见32(75.0)㊀㊀重度4(9.5)界面性肝炎胆管数量㊀㊀轻度4(9.5)㊀㊀较正常减少23(54.8)㊀㊀轻-中度9(21.4)㊀㊀较正常明显减少14(33.3)㊀㊀中度24(57.1)㊀㊀较正常增加5(9.5)㊀㊀中-重度5(11.9)胆管炎小叶坏死㊀㊀轻度22(52.4)㊀㊀个别碎片状4(9.5)㊀㊀轻-中度12(28.6)㊀㊀多个点灶状34(80.9)㊀㊀中度5(11.9)㊀㊀较明显点状4(9.5)㊀㊀中-重度3(7.1)图1㊀AIH -PBC OS 患者典型肝组织病理学表现A:炎细胞浸润,胶原纤维增生,提示轻-中度胆管炎(HE,200ˑ);B:中度界板炎(HE,200ˑ);C:局部围胆管性淋巴细胞聚集巢团,淋巴滤泡形成(HE,200ˑ);D:肝细胞 玫瑰花结 形成(HE,200ˑ)3㊀讨论AILD 发病机制不明确㊁临床症状不典型,明显增加了临床诊断和分型的难度,影响了治疗效果㊂不同疾病分型的AILD 常发生重叠现象,AIH -PBC OS 是最常见的重叠综合征之一㊂AIH -PBC OS 以女性为主㊁中年发病,最初主要表现为黄疸㊁皮肤瘙痒,部分患者仅表现为肝生化指标异常,但其往往伴有较高比例的肝外自身免疫疾病和多样化的临床表现,易造成漏诊[9]㊂本组42例AIH -PBC OS 患者女性占85.7%,发病年龄为(53.9ʃ10.6)岁;血清TBIL㊁ALT㊁AST㊁ALP 和GGT 以及免疫球蛋白IgG㊁IgM 和IgA 不同程度地异常升高,提示AIH -PBC OS 既有AIH 肝实质破坏性特征,又有PBC 胆汁淤积性损伤㊂鉴于不同类型的AILD 特点各异,自身免疫抗体谱筛查对该病的分型鉴别具有重要的价值[10]㊂在AILD患者,PBC发病率较高,表现为血清AMA-M2㊁gp-210和SP100等高阳性检出率,尤其AMA-M2和gp210对PBC的诊断和预后判断具有重要的意义[11,12]㊂AIH表现为血清ANA和(或)ASMA高滴度阳性[13]㊂AIH-PBC OS表现为AIH和PBC自身抗体出现交叉阳性现象,如AMA阳性患者还有高滴度ANA或ASMA㊂除AIH和PBC同时重叠外,PBC 病程中也可发生AIH,患者既有PBC的一些临床特征如AMA/AMA-M2阳性和胆汁淤积,也有AIH的临床特点,即高γ球蛋白血症和(或)ANA阳性和ALT升高㊂因此,如果PBC患者表现为转氨酶升高和高球蛋白血症,或者AIH患者有胆汁淤积,或者既往自身免疫性肝病控制良好的患者出现肝功能恶化,则应考虑重叠综合征[14]㊂本组38例患者ANA 阳性的荧光模型包括21例单一型和17例混合型,其中最常见的为胞浆颗粒型㊁着丝点型和核膜型㊂特定荧光模型与某些ANA针对靶抗原的特异性自身抗体㊁自身免疫病及特定临床表现存在一定的相关性,为下一步检测针对靶抗原的特异性自身抗体具有一定的指导意义[15]㊂高滴度血清抗体水平可导致患者出现一系列生理和病理学改变,但其对不明原因的肝功能异常患者的临床诊断仍有一定的困难㊂研究报道[16],肝穿刺病理学活检证实,不明原因肝功能异常的病种以AILD最多㊂AIH组织学特征为肝实质细胞炎症,但胆管损害较轻;PBC组织学以胆汁淤积和胆管纤维化为特征㊂本研究显示,42例患者组织学分期在G3S2以上者5例,表现为中-重度界面性肝炎,伴汇管区淋巴细胞浸润和小胆管消失,提示疾病进展至晚期㊂有研究表明,约有18%PBC患者具有与AIH 重叠的特征,临床医生在诊断PBC时应始终警惕其与AIH的重叠情况㊂与AIH患者相比,AIH-PBC OS患者预后更差,肝硬化发生率更高,疾病进展更快,但其与PBC的差异尚不明确㊂近年来,临床大多应用UDCA治疗PBC,而应用皮质激素和硫唑嘌呤治疗AIH,但目前对AIH-PBC OS的治疗还没有成熟的经验可循㊂与AIH患者相比,AIH-PBC OS和PBC患者对UDCA的治疗应答更好㊂本研究早期应用UDCA联合甲泼尼龙治疗AIH-PBC OS患者安全可靠,治疗半年后血生化和免疫球蛋白下降,而血清白蛋白升高㊂UDCA能促进胆汁分泌,改善胆汁淤积,保护胆管细胞和肝细胞免受毒性胆汁损伤,而甲泼尼龙能减轻肝胆细胞炎症㊁缓解细胞水肿㊂然而,对于AIH-PBC OS患者接受UDCA联合甲泼尼龙治疗后的确切疗效还需要更长时间的随访研究㊂ʌ参考文献ɔ[1]Zhang W,De D,Mohammed KA,et al.New scoring classificationfor primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syn-drome.Hepatol Commun,2018,2(3):245-253.[2]Muñoz-Sánchez G,Pérez-Isidro A,Ortiz de Landazuri I,et al.Working algorithms and detection methods of autoantibodies in auto-immune liver disease:a nationwide study.Diagnostics,2022,12(3):697.[3]Abbas Z,Asim M,Saeed A,et al.The spectrum of autoimmuneliver disorders,clinical presentation,and autoantibodies in patients from a tertiary care center in Pakistan.Cureus,2021,13(11):e19789.[4]中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会,国家风湿病数据中心,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心.自身免疫性肝病相关自身抗体检测的临床应用专家共识.中华内科杂志,2021,60(7):619-625.[5]Wang G,Tanaka A,Zhao H,et al.The Asian Pacific Associationfor the study of the liver clinical practice guidance:the diagnosis and management of patients with autoimmune hepatitis.Hepatol Int,2021,15(2):223-257.[6]中华医学会风湿病学分会.自身免疫性肝病诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志,2011,15(8):556-558.[7]Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The Ameri-can Association for the study of liver diseases practice guidelines.Hepatology,2000,31(4):1005-1013.[8]Alvarez F,Berg PA,Bianehi FB,et a1.International autoimmunehepatitis group report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis.J Hepatol,1999,31:929-938.[9]张骏飞,许何明,宋海燕,等.自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征:巴黎标准诊断中国患者灵敏度低.实用肝脏病杂志,2019,22(4):537-540.[10]Tsouris Z,Liaskos C,Dardiotis E,et al.A comprehensive analysisof antigen-specific autoimmune liver disease related autoantibodies in patients with multiple 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20204242020 V )l.4 No.24现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research □经验交流 /Experience Exchange自身免疫性肝病抗体谱检测在自身免疫性肝病中的诊断价值李兵直(大庆市第三医院检验科，黑龙江大庆163712)摘要：目的 探讨自身免疫性肝病(ALD )抗体谱检测在ALD 中的诊断价值。

方法 回顾性分析2018年1月至2019年12月大庆市第 三医院收治的74例ALD 患者的临床资料，按疾病类型的不同分为原发性胆汁性胆管炎(PBC )组36例和自身免疫性肝炎(AIH )组38例， 另选取同期健康志愿者35例的体检资料，作为对照组。

3组研究对象均进行ALD 抗体谱检测。

比较3组研究对象ALD 抗体谱阳性检出率；比较AIH 不同亚型ALD 抗体谱阳性检出率；ROC 曲线分析ALD 抗体谱检测对PBC 、AIH 的诊断效能。

结果PBC 组、AIH 组ALD 抗体 谱检测显示，研究对象阳性率均髙于对照组；PBC 组中AMA-M2、gp-210阳性检出率髙于AIH 组、对照组；AIH 组中LC-1、LKM-1阳性 检出率髙于PBC 组、对照组;AIH- I 亚型患者中LC-1阳性检出率髙于AIH-III 亚型;AIH-II 亚型患者中LKM-1阳性检出率髙于AIH-I 、AIH-III 亚型；AIH-III 亚型患者中SLA/LP 阳性检出率髙于AIH- I 亚型、AIH-II 亚型(均P V0.05), AIH- I 亚型以LC-1、AMA-M2抗体检测为主；AIH-II 亚型以LC-1、LKM-1抗体检测为主；AIH-III 亚型以SLA/LP 、SP100抗体检测为主；PBC 组ALD 抗体谱检测中AMA-M2诊断的灵敏度与特异性最髙(58.33%, 85.00%) ； AIH 组ALD 抗体谱检测中LC-1诊断的灵敏度最髙(52.63%)、LKM-1诊断的特异度最髙(100.00%)(均P V0.05)。

自身免疫性肝病临床及免疫学特征【摘要】目的探讨自身免疫性肝病的临床及免疫学特征，以期为临床诊断提供参考。

方法回顾性分析我院2008年9月至2012年8月收治的82例自身免疫性肝病患者的临床资料，原发性硬化性胆管炎（psc）6例，自身免疫性肝炎（aih）38例、原发性胆汁性肝硬化（pbc）23例及其重叠综合征（aih-pbc）15例。

归纳其临床症状、体征及免疫学检查特点。

结果 aih、pbc、aih-pbc多见于中年女性，psc多见于青年男性。

psc的常见临床症状为黄疸和皮肤瘙痒。

aih-pbc的临床诊断较为困难。

自身免疫性肝病组患者的抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线拉体抗体的阳性率显著高于正常人（p0.05）。

1.2 方法1.2.1 分析方法对自身免疫性肝病患者随访6个月-48个月，回顾性分析其发病或初诊至确诊的时间、临床、生化、免疫及以及治疗反应。

1.2.2 自身抗体检测抽取自身免疫性肝病患者、正常体检组的清晨、空腹12h、肘静脉血2-3ml装于专用抗凝管混匀，1h内以3000转/min离心10min分离血浆，置-20℃冰箱保存，用于抗核抗体（ana）、抗平滑肌抗体（sma）及抗线拉体抗体（ama）的检测，间接免疫荧光法检测，严格按照试剂盒说明进行操作。

1.3 统计学处理采用spss11.5统计学软件，计数资料采用频数描述，率的比较采用卡方检验，以p<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果2.1 自身免疫性肝病的主要临床特征 aih、pbc、aih-pbc多见于女性，psc多见于男性。

psc的常见临床症状为黄疸和皮肤瘙痒，详见表1。

2.2 自身免疫抗体检测自身免疫性肝病组患者的用于抗核抗体（ana）、抗平滑肌抗体（sma）及抗线拉体抗体（ama）的阳性率显著高于正常人（p<0.05），详见表2。

2.3 诊断情况 82例患者中pbc首诊正确诊断率为13.0%（3/23），从发病到确诊平均时间为38个月，aih诊断率为7.9%（3/38），从发病到确诊平均时间为46个月，psc诊断率为16.7%（1/6），从发病到确诊平均时间为31个月。

∗基金项目:国家 十三五 传染病防治科技重大专项(编号: 2018ZX10715-005);北京市医院管理中心 培育 计划项目(编号: PZ2020030)作者单位:100015北京市首都医科大学附属北京地坛医院综合科第一作者:马莉,女,26岁,硕士研究生㊂E-mail:mamocha64@ 通讯作者:段雪飞,E-mail:duanxuefei@ ㊃综述㊃原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展∗马莉,高丽丽综述,段雪飞审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应介导的肝脏实质性炎症㊂该两种疾病共存于同一患者,称之为 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征(PBC-AIH OS) ㊂PBC-AIH OS患病率低,较单纯PBC进展快㊁预后差㊂目前,其诊断标准的临床应用及治疗方案的选择仍有挑战性㊂本文对PBC-AIH OS的定义㊁流行病学㊁临床特征㊁诊断㊁治疗和预后的最新研究进展进行了综述,以期获得更深入的认识,为疾病的精准诊疗提供依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;自身免疫性肝炎;重叠综合征;诊治㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.038㊀㊀Diagnosis and treatment of patients with primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syndrome㊀Ma Li, Gao Lili,Duan Xuefei.Department of General Medicine,Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing100015,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀Primary biliary cholangitis(PBC)is characterized by a chronic autoimmune intrahepatic cholestasis,and autoimmune hepatitis(AIH)is a liver parenchymal inflammation mediated by autoimmune reaction.When the two entities coexist in a given patient,we call it"PBC-AIH overlap syndrome(PBC-AIH OS)".The prevalence of PBC-AIH OS is low,but it progresses faster and has a poorer prognosis.The clinical diagnosis and the choice of treatment are still challenging. Therefore,in this article,we reviewed the latest progress in the definition,epidemiology,clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of patients with PBC-AIH OS,in order to help the appropriate diagnosis and treatment of the disease.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Autoimmune hepatitis;Overlap syndrome;Diagnosis;Treatment㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,AILD)是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病,主要包括原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)㊁自身免疫性肝炎(auto-immune hepatitis,AIH)㊁原发性硬化性胆管炎(primary scle-rosing cholangitis,PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC)等㊂同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为 重叠综合征(overlap syndrome,OS) ,包含PBC-AIH㊁AIH-PSC和PBC-PSC等,其中PBC-AIH OS最常见㊂与单纯PBC 相比,PBC-AIH OS患者病情进展快㊁预后差㊂若不及时治疗,发生肝硬化不良事件㊁肝移植和死亡的风险都显著升高㊂治疗上,除了熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)外,通常还需应用免疫抑制剂㊂由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足,该病易漏诊㊁误诊㊂因此,本文对PBC-AIH OS 的诊治研究进展进行了综述,以便早期精准识别和治疗㊂1㊀定义及命名PBC-AIH OS指一个患者同时具有PBC和AIH两种疾病的主要特征,既存在PBC的胆管酶升高㊁血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性㊁进行性非化脓性肝内小胆管炎的特征,同时又有AIH的转氨酶升高㊁血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)和/或抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性㊁高免疫球蛋白G(immu-noglobulin G,IgG)㊁界面性肝炎的特点㊂临床上将有这两种疾病特征的个体赋予了多种命名,包含 PBC-AIH OS ㊁ 伴AIH特征的PBC ㊁ 具有肝炎特征的PBC ㊁ 具有胆汁淤积特征的AIH 等[1-3],其中应用最多的是 PBC-AIH OS ,这一命名在1970年首次提出,后续也被美国肝病研究学会(A-merican Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)认可和应用并延续至今㊂然而有较多患者虽有两种疾病共存的特征,但达不到指南中严格的OS诊断标准,因此2017年EASL在PBC指南[4]中提到的 伴AIH特征的PBC 或许更加符合临床实践㊂2㊀流行病学目前,尚缺乏大样本流行病学调查,其在普通人群中的流行病学数据相对较少,临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH OS的患病率㊂PBC呈全球性分布,其流行病学在世界范围内差异较大,TingtingLv et al[5]最近的一篇荟萃分析中发现,PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万,欧洲㊁北美地区较高,亚太地区相对较低㊂多个文献[6,7]统计了亚太地区PBC的流行率,其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等,并不低于国外文献报道㊂有文献[8]总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究,发现在PBC患者中PBC-AIH OS的患病率在1.2%~25%不等㊂文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别㊁研究年代不同㊁流行病学调查设计㊁医疗水平差异㊁应用不同诊断标准等多种因素有关,最新的流行病学数据仍需要大样本的收集与统计㊂3　临床特征至今为止,PBC-AIH OS的发病机制尚不清楚,可能与遗传㊁环境等多种因素相关㊂PBC-AIH OS有其独特的临床表现㊁实验室指标㊁影像学及组织学特点,因此了解该疾病的临床特征,对其诊治有重要提示作用㊂3.1临床表现㊀PBC及AIH的临床表现多样,大部分患者起病隐匿,早期常无临床症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊;部分患者起病急,因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊㊂PBC-AIH OS患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现,可出现乏力㊁皮肤瘙痒㊁嗜睡等不适,随着疾病的进展,骨代谢异常㊁脂溶性维生素缺乏和脂肪泻㊁高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生[9]㊂与单纯PBC或AIH相比,其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征㊂杨宁等人[10]发现PBC-AIH OS组黄疸㊁纳差发生率明显高于单纯PBC组(P< 0.05)㊂Yi Jiang et al[11]发现干燥综合征是PBC-AIH OS最常见的肝外自身免疫性疾病,并且PBC-AIH OS组相比于单纯PBC组㊁AIH组干燥综合征的发生率㊁肝硬化相关并发症(尤其腹水)的发生率㊁发生感染性休克的风险更高㊂因此,早期㊁全面的关注患者症状体征,并以此为提示完善后续检查,对早期诊治有重要意义㊂3.2实验室检查㊀单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)㊁谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)㊁IgM水平升高为主,AIH患者以丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)㊁谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)㊁IgG升高为主㊂因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者,应考虑PBC-AIH OS的可能㊂作为一种自身免疫性疾病,大量研究证明PBC-AIH OS 与多种自身抗体相关,尽管部分自身抗体不具有特异性,但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件[12]㊂PBC-AIH OS患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体㊂血清AMA特别是AMA-M2亚型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性㊂另外,部分ANA(例如sp100㊁gp210㊁抗P62㊁抗板层素B受体抗体等[13,14])阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志㊂AIH患者中,可见ANA㊁ASMA阳性,另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体㊁抗肝肾微粒体抗体-1型和(或)抗肝细胞溶质抗原-1型等[15]㊂若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体,应考虑OS的存在㊂然而,仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病,如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性,多种结缔组织病中也有ANA的检出,因此,诊断过程中要结合患者血清学㊁免疫学及组织学多方位的指标㊂相反,部分患者可在病程全程中标志性抗体阴性,因此,密切随访㊁发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义㊂目前随着检验技术的提高,临床中发现多种新型抗体㊂Himoto et al[16]研究中50%PBC-AIH OS 患者及15%AIH患者p53抗体阳性,PBC患者阳性率仅为2. 4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AIH OS的鉴别㊂抗dsD-NA抗体与PBC-AIH OS相关(PBC-AIH OS为37.5%,PBC 为9.9%,P<0.01)[17]㊂因此,临床中发现P53抗体㊁抗ds-DNA抗体等阳性PBC患者,应进一步完善肝组织病理相关检查,以便更好的识别PBC-AIH OS㊂3.3影像学表现㊀影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断依据,如可行腹部超声㊁计算机断层扫描(computed tomography,CT)㊁磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)㊁磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancre-atography,MRCP)等㊂此外,腹部核磁对发现肝硬化及其并发症㊁肝癌等也有指导意义㊂通过影像学检查不仅可以提示疾病,并可除外肝外胆道梗阻㊁PSC或其他大胆管病变㊂PBC-AIH OS患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征[18],因此,影像学表现对诊断无特异性意义㊂除上述检查,目前瞬时弹性成像(transient elastography,TE)可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段,尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义㊂有文献[19]通过对70例PBC-AIH OS患者行TE检查,发现肝脏硬度值(liver stiffness measure,LSM)高于健康对照组,且随着纤维化程度的增加, LSM值逐渐增加㊂LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响,但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis-4,FIB-4)㊁AST/PLT比率指数(aspartate amin-otransferase-to-platelet ratio index,APRI),该项检查有助于评估患者病情及指导诊治,可广泛的应用于临床中㊂3.4肝组织病理学表现㊀肝组织学检查对PBC-AIH OS的诊断至关重要,在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据㊂PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎; AIH的病理表现主要是界面性肝炎㊁淋巴细胞-浆细胞浸润㊁玫瑰花环和穿入现象,PBC-AIH OS兼具PBC和AIH的组织病理学特征㊂另外,可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表型[20]㊂研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH OS组明显低于AIH组(中位数分别为1.2㊁1.1㊁5.2,P<0.01),从而可得出PBC-AIH OS患者的免疫表型与PBC相似㊂肝组织学检查是诊断PBC -AIH OS重要而可靠的依据,一方面可明确诊断㊁精确评价肝病分级和分期,并对抗体阴性或指标达不到诊断标准的不典型患者的确诊有指导作用;另一方面,通过肝组织病理学可排除少部分血清病毒标志物阴性的隐匿性病毒性肝炎㊁脂肪性肝病及遗传代谢性肝病等,对临床诊治有重要意义㊂4㊀诊断标准PBC-AIH OS顾名思义兼有PBC㊁AIH两种自身免疫性肝病的特征,故其诊断标准也涉及两种疾病㊂目前使用的诊断标准主要为巴黎标准和国际自身免疫性肝炎小组(Interna-tional Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)的评分系统㊂临床上应用较广泛的是巴黎标准㊂该标准需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条,即,PBC诊断标准:①ALPȡ2ˑULN或GGTȡ5ˑULN;②AMA/AMA-M2阳性,或gp210㊁sp100阳性;③肝组织学表现为特征性胆管损伤㊂AIH诊断标准:①ALTȡ5ˑULN;②IgGȡ2ˑULN或ASMA阳性;③肝组织学提示中至重度界面性肝炎㊂一项基于荷兰人群的研究中,证实了巴黎标准诊断PBC-AIH OS有较高的敏感性和特异性,分别达到92%和97%[21]㊂然而在一项国内研究[22]中,65例有肝穿刺活检的PBC病人仅2例被诊断为PBC-AIH OS,该2名患者满足中度界面炎和ASMA阳性,但IgG㊁ALT水平均未达到巴黎标准规定的阈值,该研究得出巴黎标准用于诊断OS具有较高特异性(100%),但敏感性仅20%㊂另一项基于中国人群的研究[23]显示,24例PBC患者中有5例在纳入时达不到巴黎标准,但在治疗及随访过程中,通过病理最终可确诊为PBC-AIH OS㊂因此,巴黎标准要求的转氨酶ȡ5ˑULN和/或IgGȡ2ˑULN,就我国患者而言,该阈值较高,导致敏感性降低,其在我国人群中的适用性仍需进一步探索㊂Bonder A[24]在一项研究中提出,部分患者虽不符合巴黎标准,但对激素有效,这部分患者被诊断为OS是必要的㊂我国马雄团队[25]建议将血浆IgG水平降低为1.3ˑULN将提高诊断的敏感性,该标准也被亚太肝脏研究协会制定的AIH临床实践指南[26]所采纳㊂另一诊断标准为IAIHG提出的AIH积分系统㊂起初积分系统中AMA阳性及胆管病理改变赋予负分,这与PBC的诊断矛盾;后期提出的简化积分系统进行改善,但应用时仍需在满足PBC诊断的基础上再次积分评估是否合并AIH,过程相对繁琐,因此临床中较少用该标准直接诊断OS㊂AASLD 在2019年AIH指南[27]中也提出,IAIHG积分系统对PBC-AIH OS的诊断尚未得到验证,因此不推荐用于OS的诊断㊂近年来一些新的诊断方法也不断被提出㊂Zhang[28]制定了一种新的评分系统,其在修订的IAIHG积分系统基础上进行修改,包含了OS患者的PBC和AIH两种疾病生化㊁免疫㊁组织学等特征的所有重要方面,当积分ȡ21时被归类为 明确重叠 ,其灵敏度和特异度分别为98.5%和92.8%,积分为19或20时被归类为 可能重叠 ,而积分<19时归类为 拒绝重叠 ㊂这项新的诊断标准灵敏度较高,能够较准确的将OS 患者与AIH或PBC患者鉴别㊂从临床实践的角度来看,当PBC患者对UDCA的标准治疗没有充分应答,或出现转氨酶㊁IgG升高,疾病进展等,应考虑合并AIH可能,尽管部分患者指标未达到巴黎标准,但仍受益于免疫抑制剂的治疗,这部分患者可被归类为 伴AIH 特征的PBC ㊂因此,降低部分诊断标准或者寻找更合理的评分系统,对可能从免疫抑制剂中获益的患者有重要意义㊂5㊀治疗PBC-AIH OS的治疗要兼顾PBC和AIH两种疾病㊂PBC 患者应用UDCA每天13-15mg/Kg是一线疗法,并需终身服用,部分对UDCA应答不佳或对UDCA不耐受的患者可应用其他药物,如奥贝胆酸㊁贝特类药物㊁布地奈德等[29]㊂AIH患者的治疗可单独应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤㊂当PBC 患者伴有AIH的特征,尤其是那些符合严格定义的巴黎标准的PBC-AIH OS患者,多项文献[4,30]表明,UDCA联合免疫抑制剂是最佳治疗选择㊂然而那些有AIH特征但未达到巴黎标准的PBC患者,使用UDCA单药治疗还是联合使用免疫抑制剂仍存在争议㊂杨宁等研究[31]表明,对于不满足巴黎标准的PBC患者可根据IAIHG简化积分标准来界定其是否伴有AIH特征,若简化积分<6分,则给予UDCA单药治疗;若简化积分ȡ6分,可先给予UDCA单药治疗,若应答不佳时可考虑联合糖皮质激素治疗㊂EASL指南建议对重度界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,对中度界面性肝炎患者要酌情考虑,炎症程度相对较轻的患者,建议可先单用UDCA,若3个月后无法获得生化缓解,则联合免疫抑制治疗㊂目前,PBC-AIH OS的治疗仍较有挑战性,一方面,该疾病诊断的不确定性导致免疫抑制剂应用指征的困难;另一方面,部分患者担心应用免疫抑制剂的副反应或存在应用禁忌而需要更加综合的考量㊂因此,针对不同患者的疾病特征进行个体化的治疗,并通过大量临床数据的收集评估治疗后生化应答及缓解情况对该病的诊治有重要意义㊂6㊀预后PBC-AIH OS患者的预后在不同的报道中差异较大,多数研究[24,32]认为PBC-AIH OS患者的预后比单纯PBC患者更差,倾向于出现更严重的纤维化㊁更易发展为肝硬化及肝衰竭,且发生肝脏相关不良事件的风险更大㊂对46例PBC-AIH OS患者和277例单纯PBC患者进行长期随访,发现PBC -AIH患者5年生存率为58%,而单纯PBC患者为81%(P= 0.038),并且发现OS患者中总胆红素ȡ2.7ˑULN提示预后不良[33]㊂ALP水平升高㊁ASMA阴性及gp210阳性是PBC-AIH OS患者对激素治疗应答不佳的危险因素[34]㊂在伴AIH 特征PBC患者中发现,ALP㊁IgG㊁抗Ro-52抗体是完全生化应答的影响因素,抗SSA抗体是其组织学缓解的影响因素[31],因此,根据患者的临床特征早期预判疗效及预后,尽早针对性治疗对患者十分重要㊂ʌ参考文献ɔ[1]Rust C,Beuers U.Overlap syndromes among autoimmune liver dis-eases.World J Gastroenterol,2008,14(21):3368-3373. 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㊃综述㊃通信作者:霍丽娟,E m a i l :m ym a i l 5296@163.c o m 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展游琪琪1,霍丽娟2(1.山西医科大学第一临床医学院,山西太原030001;2.山西医科大学第一医院消化内科,山西太原030001) 摘 要:自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r yb i l i a r yc h o l a n g i t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎㊂临床上部分患者出现两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H重叠综合征的肝脏相关不良事件发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂关键词:肝炎,自身免疫性;胆管炎;诊断;治疗中图分类号:R 575.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2024)01-0084-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2024.01.016 自身免疫性肝病是由各种因素导致免疫反应紊乱引起的肝脏炎症性病变,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n gi t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n gi t i s ,P S C )[1]㊂部分患者会在初次诊断或疾病进展过程中存在两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见[2]㊂P B C -A I H 重叠综合征目前在国际上仍缺乏公认的诊断标准及治疗方案,发病机制及患病率也不明确[3-4]㊂有相关文献报道其发病率为2%~20%[5]㊂目前尚不明确重叠综合征是一种独立的疾病,还是P B C 或A I H 的变体[4,6]㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H 重叠综合征患者食管胃底静脉曲张㊁消化道出血㊁腹腔积液㊁肝移植等发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差[6-8]㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂1 P B C -A I H 重叠综合征的诊断1.1 巴黎标准 1998年法国学者C h a z o u i l l èr e s等[9]首次提出了P B C -A I H 重叠综合征的诊断标准,即巴黎标准(P a r i s 标准),其具体内容概括为同时满足P B C 和A I H 诊断标准中的至少两条㊂P B C 的诊断标准:(1)血清A L P ȡ2ˑU L N 或血清G G Tȡ5ˑU L N ;(2)血清抗线粒体抗体(a n t i -m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y,AMA )或AMA -M 2阳性;(3)肝脏组织学表现为汇管区非化脓性胆管损伤㊂A I H 的诊断标准:(1)血清A L Tȡ5ˑU L N ;(2)血清I g Gȡ2ˑU L N 或者血清抗平滑肌抗体(a n t i -s m o o t h m u s c l e a n t i b o d y,A S MA )阳性;(3)肝脏组织学表现为中重度界面性肝炎㊂A I H 的肝脏组织病理学表现为诊断P B C -A I H 重叠综合征的必备条件㊂目前巴黎标准已普遍应用于诊断P B C -A I H 重叠综合征,并且已得到欧洲肝脏研究协会(E A S L )和美国肝病协会(A A S L D )的认可[10]㊂有研究评估了巴黎标准和经修订和简化的A I H 评分系统在P B C -A I H 重叠综合征诊断中的价值和准确性,得出巴黎标准检测P B C -A I H 重叠综合征具有较高的敏感度和特异度,分别为92%和97%[11]㊂修订和简化的A I H 评分系统敏感度和特异度较低,临床价值并不可靠㊂然而L i u 等[12]的研究却显示简化标准诊断P B C -A I H 重叠综合征的敏感度和特异度分别为90.0%和98.2%,而巴黎标准显示出高特异度(100%),但敏感度相对较低(20%)㊂张骏飞等[13]研究得出,中国患者血清自身免疫性抗体阳性率低,采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征时,因其灵敏度低易漏诊部分患者,建议及时行肝穿刺活检㊂因此,是否采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征仍值得探讨及验证㊂1.2 I A I H G 积分系统 1999年国际自身免疫性肝炎小组(I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p,I A I H G )提出的修订积分系统在临床中也被用来诊断P B C -A I H 重叠综合征,该积分系统具体的条目包括:女性㊁A L P 与A S T (或A L T )的比值(<1.5㊁1.5~3.0㊁>3.0)㊁血清γ-球蛋白或I g G 与正常值的比值(>2.0㊁1.5~2.0㊁1.0~1.5㊁<1.0)㊁㊃48㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .1A N A,A S MA或L KM-1滴度(>1ʒ80㊁1ʒ80㊁1ʒ40㊁<1ʒ40)㊁AMA阳性㊁肝炎病毒标志物(阳性㊁阴性)㊁药物史(阳性㊁阴性)㊁平均乙醇摄入量(g/d) (<25㊁>60)㊁肝组织学检查㊁胆管改变㊁其他改变㊁其他免疫性疾病㊁其他可用参数㊁H L A-D R3或D R4㊁对治疗的反应,不同的条目对应不同的分值,但其诊断价值及准确性受到了很多学者的质疑[14]㊂2011年I A I H G在‘O v e r l a p s y n d r o m e s:T h e I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p (I A I H G)p o s i t i o n s t a t e m e n t o n a c o n t r o v e r s i a l i s s u e“中指出[15],积分系统的提出是为了诊断A I H,并提高A I H与其他疾病的鉴别,因此将该积分系统广泛应用于PB C-A I H重叠综合征的诊断中是不合理的㊂在I A I H G修订积分系统[16]中,有关P B C的诊断项目如AMA阳性㊁胆管改变均为负分,若使用该积分系统诊断P B C-A I H重叠综合征易造成部分患者漏诊,导致其未得到及时有效的诊治而加重病情㊂因原始及修订I A I H G积分系统条目较多,较为复杂,适用性有限,2008年I A I H G提出了A I H简化诊断积分系统[17],具体的条目包括:A N A或S MA㊁L KM-1㊁S L A㊁I g G㊁肝组织学㊁排除病毒性肝炎,缩减了很多条目,减轻了临床医师工作负担,给临床实践带来便利㊂N e u h a u s e r等[18]通过368例明确诊断为P B C患者的回顾性研究来评估简化积分系统的诊断价值及准确性,并与修订I A I H G积分系统比较,在该队列中,使用修订I A I H G积分系统,约有12%的P B C患者可能存在P B C-A I H重叠,但只有6%的P B C患者符合简化积分系统的重叠标准㊂研究得出A I H简化积分系统对P B C患者更具有特异度㊂尽管A I H简化积分系统比原始和修订的I A I H G评分系统更易于使用,但在重叠综合征诊断中的使用也存在类似的限制㊂1.3新评分系统2018年,Z h a n g等[19]在I A I H G 修订积分系统的基础上,通过改变一些变量,提出了一种新的评分系统(评分ȡ21,明确诊断为 重叠综合征 ;评分为19或20,归类为 可能重叠综合征 ;评分<19,提示为 非重叠综合征 ),该系统综合了P B C-A I H重叠综合征患者生化㊁免疫㊁组织学表现等方面的特征,并评估其有效性㊂该研究评估了272例慢性肝病患者(包括105例A I H患者㊁102例P B C 患者以及65例P B C-A I H重叠综合征患者),通过使用21分这一临界点,64例(98.5%)患者被诊断为P B C-A I H重叠综合征,而P B C和A I H分别为9例(8.8%)和6例(5.7%)㊂该研究还比较了巴黎标准与新的评分系统的诊断价值及准确性,采用巴黎标准,仅能从65例P B C-A I H重叠综合征患者中检测到38例,敏感度为58.46%,但特异度为99.52%㊂与巴黎标准相比,新的评分系统具有更好的敏感度(98.46%),但特异度较低(92.75%)㊂该研究结果提示,通过新的评分系统可以早期诊断症状较轻的P B C-A I H重叠综合征患者,并使患者得到及时的治疗,避免病情进一步进展,但该诊断标准仍需要更多的前瞻性研究来进一步证实其有效性㊂2P B C-A I H重叠综合征的治疗最新P B C诊治指南[3]中指出,熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A)为P B C一线治疗药物,该药具有较强亲水性㊁有细胞保护作用,其作用机制是通过抑制胆固醇在肠道中的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌,来改善胆汁淤积症状,同时还可以延缓肝脏组织学进展,且药物副作用较少,安全性较高[20-21]㊂最新A I H诊治指南中提到,泼尼松单药或联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)为目前A I H 公认的治疗方案,糖皮质激素可发挥抗炎㊁抑制免疫等作用有效改善肝脏生化指标,延长患者生命[22-23]㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的治疗策略及与治疗反应相关的因素尚不明确,主要以临床医师的经验性治疗为主[5,24]㊂2.1 U D C A单药治疗P B C-A I H重叠综合征部分研究显示单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征即可获得较好疗效㊂张晓梅[25]将80例P B C-A I H重叠综合征患者随机分为观察组和对照组(各40例),观察组单用U D C A治疗,对照组在观察组基础上加用醋酸泼尼松片,观察两组治疗前后肝脏生物化学指标水平及其应答率变化情况,并对比两组不良反应发生率㊂结果显示,治疗后两组肝脏生化指标均低于治疗前,但差异无统计学意义,观察组的不良反应发生率(7.5%)明显低于对照组(25%),该研究结果证明单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征疗效可且安全性高㊂郭丽萍等[26]通过对41例P B C-A I H重叠综合征患者进行回顾性研究得出,在1年的时间窗内,U D C A联合醋酸泼尼松片㊁A Z A片或U D C A 单药治疗P B C-A I H重叠综合征患者肝脏生化指标的缓解效果相当㊂2.2 U D C A联合免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠综合征一些研究认为,联合治疗在改善肝脏生物化学指标及组织学方面均优于U D C A单药治疗㊂E A S L在P B C最新指南中提到具有P B C和A I H典型特征的患者除U D C A外还可受益于免疫抑制剂,建议对严重界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,中度界面性肝炎考虑使用免疫抑制剂治疗[8]㊂㊃58㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1C h a z o u i l lèr e s等[27]进行的一项回顾性研究共纳入17例P B C-A I H重叠综合征患者,6例联合治疗后胆红素㊁A L T㊁A L P㊁G G T㊁I g G㊁I g M水平均显著下降, 11例单用UD C A治疗后仅有3例生化指标改善,对U D C A无应答者中的7例加用了皮质类固醇后,获得了较好的疗效㊂O z a s l a n等[28]的一项有关88例P B C-A I H重叠综合征患者的多中心回顾性研究表明,在接受U D C A作为一线治疗的患者中,37%的患者对其无应答㊂严重界面性肝炎是U D C A无应答的一个独立危险因素㊂U D C A和免疫抑制剂联合应用对73%既往未接受治疗或对U D C A无反应的患者有效㊂F a n等[29]的一项队列研究共纳入了28例根据巴黎标准诊断的经活检证实的P B C-A I H重叠综合征患者,单药治疗组和联合治疗组各14例,该研究得出接受U D C A和甲强龙㊁A Z A联合治疗的患者表现出更高的生化缓解率㊁较少的肝脏相关不良事件和更长的无移植生存期,这意味着联合治疗可能是P B C-A I H重叠综合征患者更好的治疗选择㊂一项荟萃分析也得出类似结论,认为对于P B C-A I H重叠综合征患者,联合治疗优于单药治疗[30]㊂2.3其他治疗二线免疫抑制剂,包括吗替麦考酚酯㊁环孢素㊁他克莫司等,可用于对标准免疫抑制剂治疗无应答或出现严重副作用的P B C-A I H重叠综合征患者[10,14,31-33]㊂O z a s l a n等[28]的一项回顾性研究评估了二线免疫抑制剂对P B C-A I H重叠综合征患者的疗效,结果显示13例对初始免疫抑制剂无反应的患者中有7例使用二线免疫抑制剂治疗后进入生化缓解期㊂另有研究评估了吗替麦考酚酯作为A I H和重叠综合征患者A Z A不耐受或A Z A无应答后二线治疗的疗效,在A I H患者中,A Z A无应答组有13%的患者获得生化缓解(A L T和/或A S T正常化),A Z A不耐受组有67%的患者获得生化缓解;在重叠综合征患者中,A Z A无应答组和不耐受组的生化缓解率分别是57%和63%[31],该研究认为吗替麦考酚酯是A I H和重叠综合征患者有价值的二线治疗㊂目前关于二线免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠征患者疗效的大型研究及数据仍较少,仍需要多中心合作开展相关研究来观察治疗效果㊂肝移植是治疗终末期自身免疫性肝病的有效方法,但P B C-A I H 重叠综合征患者移植术后复发率较单一P B C或A I H患者高[34-35]㊂3小结P B C-A I H重叠综合征的出现使得自身免疫性肝病的诊治更加复杂,目前该病的诊治仍面临很大的挑战㊂与独立诊断的P B C或A I H患者相比,P B C-A I H重叠综合征患者对治疗的反应更差㊁出现广泛肝纤维化的频率更高㊁肝移植率或病死率更高[36-38]㊂因此,尽早诊治㊁及时对P B C-A I H重叠综合征患者进行干预,是影响患者预后的关键㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的研究,多为小样本的回顾性研究㊁临床特点分析及病例报道,因其低发病率,很难开展大规模的临床随机对照试验㊂加强临床多中心合作,开展相关的基础研究及临床研究,构建疾病模型㊁制定指南共识仍旧是目前及今后亟需解决的问题㊂参考文献:[1] M o n t a n o-L o z a A J,A l l e g r e t t iJ R,C h e u n g A,e ta l.S i n g l et o p i c c o n f e r e n c e o n a u t o i mm u n e l i v e r d i s e a s e f r o m t h eC a n a d i a nA s s o c i a t i o n f o r t h e s t u d y o f t h e l i v e r[J].C a nL i v e 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