发育毒性

流产、死胎、低出生体重、畸形、功 能障碍、儿童期肿瘤
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四、发育毒性的剂量-反应模式

1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外， 正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在。 最为常见。

2.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸， 甚至全窝致畸，致畸胎儿常有生长迟缓。 表示受试物有高度致畸作用，较少见。
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化学毒物通过亲代对配子、胚胎、胎儿 的有些损伤会在下一代表现为某些系统 功能异常或疾病，这类情况通称为传代 效应（transgenerational effects）。

发育阶段 着床前期
毒性作用重要表现 胚胎死亡

胚胎期 胎儿期
畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌 生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤

先天畸形的原因一部分（约25％）是遗 传基因所致，一部分（约10％）是母体 ／胚胎接触化学毒物和药物引起，其余 病因未明。 己知的动物致畸物约1500种，但己肯定 的人类致畴物只有40余种。

人类致畸物——肯定的人类致畸物 放射 原子武器 放射性碘 放疗 感染 巨细胞病毒 细小病毒B-19 风疹病毒 梅毒 弓形体 水痘病毒 母体代谢失衡 酒精中毒 绒毛膜采样（60天前） 地方性系小病 糖尿病 叶酸缺乏 雄性激素 白消胺 Captopril 氯联（二）苯 可卡因 环磷酰胺 己烯雌酚 二苯基乙内酰脲 Enalapril etretinate 药物和环境化学物 氨基喋呤和氨甲喋呤 碘化物和甲状腺肿 锂 有机汞 美噻唑和头皮缺陷 羊膜腔内注射美蓝 青霉胺 13-顺式视黄酸 四环素 刹里多咪 甲苯滥用 二氧恶烷唑丙戌酸
唐氏综合 （小头伴智力不全）

1940 广岛、长崎原子弹辐射

1952 溴化钠
1952 孕妇服用氨基喋呤

出生后行为功能异常 （大鼠） 胎儿严重畸形流产
பைடு நூலகம்
1959 孕妇食用甲基汞污染鱼 先天性水俣病 （小头，神经缺陷）

1960 孕妇服用反应停
导致“灾难”性事件

1968日本多氯联苯污染米糠油 孕妇出现死产、早产、 “油症儿”
发育（development）对子代而言。 因此，外源化学物对生殖发育的损害作 用可分为两个方面：生殖毒性 (reproductive toxicity) 和发育毒性 (developmental toxicity) 。

生殖毒性 ：对生殖系统及过程产生的不良效应。 包括：①生育力与一般生殖行为；②致畸形；③对 孕后期与哺乳（围生期／出生后）的不良效应。
联 体 儿
腭 裂
先天愚型


2.畸形 (malformation) :指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的 缺陷。对发育、生长、形态、生理功能、 生育力和（或）寿命可产生有害影响，可 以存活也可能不能存活。 致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）均指在妊娠期（出生 前）接触外源性理化因素引起后代结构畸 形的特性或作用。在妊娠期接触能引起子 代畸形的理化因素称为致畸物(teratogen)。


2.疾病
3.营养：营养缺乏对妊娠有不利的影响。
4.应激 5.对胎盘的毒性
（二）母体毒性与胚胎毒性的关系

1.具有胚胎毒性，但无母体毒性 2.出现胚胎毒性也出现母体毒性 3.具有母体毒性，但不具有致畸作用 4.既无母体毒性，也不表现胚胎毒性
(三) 父源性发育毒性

父源性出生缺陷（Paternal Birth Defect） 遗传缺陷、年龄、环境暴露因素等通过 父亲对发育个体产生不良影响。 父源性暴露引起的子代发育异常：
第九章 发育毒性与致畸作用
第一节 概 述

生殖发育是哺乳动物衍繁种族的正 常生理过程，其中包括生殖细胞(即 精子和卵细胞)发生、卵细胞受精、 着床(imbed，或称植入implantation)、 胚胎形成、胚胎发育、器官发生 (organogenesis）、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称为繁殖过程 (reproduction)。
1961~1970美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD） 孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿 1970孕妇服用已烯雌酚 女性后代先天性肿瘤 （阴道腺癌）




1966年美国FDA提出三段生殖毒性试 验指南 1986年美国EPA第一次明确了要对化 学物进行发育毒性评价。
海 豹 儿
疱疹病毒I和II 高热 风湿病和先天性心脏 传导阻滞 委内瑞拉马脑炎病毒 Virilizing肿瘤
苯丙酮尿症和Sjogren`s综合征 香豆素（抗凝剂）
3,5,5-三甲基-2,4-
可能的人类致畸物

酰胺咪嗪

铅
普萘米东
香烟 秋水仙素 双疏仑（戒酒疏） 维生素A（大剂量）
喹宁（自杀剂量） 链霉素 锌缺乏

第二节 发育毒性与致畸性

生殖（reproduction）是人和哺乳动物繁衍 种族的复杂的生理过程，包括精子发生 (Spermatogenesis) 和卵子发生(oogenesis)、 配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受 精（fertilization）、受精卵的卵裂、胚泡形 成、植人（implantation）或着床（imbed）、 胚胎形成、胚胎发育、器官形成、胎儿发 育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟， 又繁殖下一代。

3.变异(variation)：是胎儿／胎儿身上 某些异常表现，即小的或次要的结构改 变，不属于畸形，对身体功能没有影响， 如多肋。 但是在动物致畸试验中，如果某种 变异出现较多，并呈一定剂量-效应关 系，应该引起注意。


4.出生缺陷（先天性缺陷）：指婴儿 出生前即已形成的发育障碍，包括形 态结构异常（畸形）和功能缺陷（如 智力低下，代谢和行为的异常）。




5.胚胎-胎儿毒性(embryo-fetal toxicity): 胚胎毒性（embryotoxicity）通常 指外源性理化因素造成的孕体着床前后 直到器官形成期结束的所有的毒性； 胎儿毒性（fetoxicity）指器官形成 期结束后的因素引发的任何毒性表现 （包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功 能缺陷以及结构异常）。 目前较为关注的是：胚胎胎儿生长发育 迟缓和功能缺陷两项。


新生儿期

发育毒性四大类表现中死亡、畸形、 生长迟缓易判断，功能不全研究相对 较少，因为往往出现较迟，较难检查 出，常被忽视。
三、母、父体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响

母体毒性（maternal toxicity）是指化 学毒物对孕母产生的损伤作用．表现 为增重减慢、功能异常、临床症状， 甚至死亡。 1.遗传学：孕母的遗传结构已知是孕 体发育结果的一个决定因素。
出生时发育毒性的表现为： ①胚胎胎儿死亡。包括着床前胚泡（blastula） 死亡（但不易检查出）。 常见的是流产、死胎、死产。 ②结构异常(structure abnormality)，包括畸 形(malformation)，即胎儿器官形态和结 构异常，如腭裂，出生时即可发现。
③生长发育迟缓(growth and developmental retardation)，
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1905 X射线照射哺乳动物 1921 脂肪缺乏饮食
1929 人孕期接受X线照射
出生动物发育异常 出生动物发育异常
小头围和智力迟钝



1935 VitA缺乏饮食 形 1937 孕期给予某些激素
出生猪眼缺陷和其它畸

啮齿动物性分化异常

1942 孕妇感染风疹病毒 1944 孕妇营养缺乏

先天性白内障，耳聋， 心脏病 多种发有异常

也有人将生殖毒性以及生殖毒理学和发育毒性以 及发育毒理学统称为繁殖毒性和繁殖毒理学
一、常用有关术语与基本概念

1.发育毒性（development toxicity）： 出生前经父体和（或）母体接触外源 性理化因素引起的在子代到达成体之 前内出现的有害作用—化学毒物在着 床前胚泡、器官形成，胎儿和新生儿 各发育阶段干扰正常发育过程。
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期 此阶段受损后果： 器官结构畸形（最突出） 胚胎死亡和生长迟缓 吸收胎（resorption） 流产（abortion）
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各个器官发育最旺盛时感受性最强，大多数器官 对致畸作用的特殊敏感期，即时间“靶窗” （Target Windows） 。



正常生育率一般只有50％左右。 我国活产婴儿1％～3％畸形，随访后畸形 率增加。粗略估算，我国每年增加近100万 畸形儿和智力低下儿。 在广大县城和农村，先天畸形占围生新生 儿死亡原因的第二位，而在发达国家和我 国的一些大城市已占首位。 先天缺陷致寿命缩短分别为肿瘤和心脏病 的8倍和5倍
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• 不同器官的致畸敏感期 “靶窗”不同，且有交叉 重叠。表现为： • 1）在器官形成期中不同 时间给予致畸物会诱发不 同器官畸形； • 2）同一天染毒可引起多 个器官畸形。
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反应停的敏感期：末次月经后第34到50天
第35--37天：耳朵畸形和听力缺失
第39--41天：胎儿上肢缺失
第43--44天：双手呈海豹样3指畸形

生殖毒理学(reproductive toxicology)：主要涉及外 源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、 妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定 。
发育毒性：对发育过程的影响。包括： ①着床前 胚泡；②器官形成；③胎儿和新生儿各发育阶段。