抗心律失常药物致长QT综合症作用及其机制研究综述

洛尔均在剂量较大时延长ＱＴ问期。且有逆向使用依赖（附
ｖｅｒｓｅ ｕｓｅ
ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）因此在窦性心动过缓时这３种药物更
易引起ＴｄＰ。其中索他洛尔作用最为显著．致ＴｄＰ的发生率
为１．８％～４．８％旧ｊ。然而第Ⅲ类ＡＡＤ中胺头酮虽可引起
ＱＴ问期显著延长。但除联合应用Ｉａ类药物或伴有低钾血症 时。不易引起ＴｄＰ（发生率＜ｌ％）［６］。
此外．Ｉ ｃ类ＡＡＤ普罗帕酮、Ⅳ类ＡＡＤ苄普地尔也可引 起ＱＴ问期延长及ＴｄＰ。Ｉ Ｂ类药物美西律亦有引起ＴｄＰ 的报道，但比较少见。 ３ ＡＡＤ致ｌ，ＱＴＳ作用机■ 正常心肌细胞的动作电位复极时程和形态受外向电流和 内向电流的影响。在心室肌细胞。外向电漉主要为缓慢整流 性外向钾电流（ＩＫｓ），快速整流性外向钾电流（ＩＫｒ）。内向电
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
Ｈａｖｅｒｋａｍｐ
ｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ
ｓａｆｅｔｙ
ａｎｄ ｉｎ
多非利特、索他洛尔、司美利特产生尖端扭转型室速的机率
大。
ｌｋｓ（ｓｌｏｗ ｄｅｌａｙｅｄ ｏｕｔｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ
ｏｆ ｄ，１２ｓ ｏｔａｌｏｌ
ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ
ｄｒｕｇ。ＡＡＤ）基本作用是通过影响心肌细胞的
离子通道。改变其电生理特征而起抗心律失常作用。通常按
其电生理作用的不同分为４类（Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉｍｓ）［】］。其中 Ｉ类为钠通道阻滞剂。具有膜稳定作用．降低动作电位０相除
少。心电图表现为用药后ＱＴ问期延长．亦可伴有Ｔ波改变 ，如Ｔ波切迹、Ｔ Ｕ波融合、Ｔ波电交替。报据Ｂａｚｅｔｔ公式， 以校正ＱＴ间期（ＱＴｃ—ＱＴ／ＲＲ １／２））值为标准，女性ＱＴｅ ≥４４０ ｍｓ，男性ＱＴｃ≥４６０ ｍｓ视为ＱＴ间期延长，当ＱＴｃ超
是ＩＫｒ（ｒａｐｉｄｌｙ
ｄｅｌａｙｅｄ ｏｕｔｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ）
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ
ｄｅ
ｐｏｉｎｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ
通道阻滞ｍ］。ＩＫｒ由ＨＥＲＧ钾通道基因编码。主要调节动作
电位平台期及３相复极过程。３相复极时，Ｉｋｒ幅度增加，３
Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ。１９９４，３３１：７８５２７９１
［８３
ＹＡＰ ＹＧ，ＣＡＭＭ ＡＪ．Ｄｒｕｇ ｓａｄｅｓ ｄｅ
ｉｎｄｕｃｅｄ
ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ
３７２
ｆｏｒ—
ｐｏｉｎｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅａｒｔ ２００３．８９（１１）ｌ ３６３一ｌ Ｗ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＲＡ，Ｈｉｅｆ ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅ
ＧＷ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ
ｉｏｎ
ｃｈａｎｎｅｌ［Ｊ］．Ｖａｓｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃ０１．２００６．４４：９０ ［１３］Ａ
ｂｂｏｔｔ
ＧＷ，Ｓｅｓｔｉ Ｆ＋Ｓｌａｗ ｓｋｉ
ＨＥＲＧ
Ｉ．ｅｔ ｉｓ
ａ１．ＭｉＲＰｌ ｆｏｒｍｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
Ｉｋｒ ｐｏｔａｓ— ｃａｒｄｉａｃ
延长ＥＲＰ最为显著。包括李尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等；Ｉ ｂ类轻度阻滞钠通道。轻度减慢除极，缩短动作电位时间。包
括利多卡因、苯妥英钠、美西律等；Ｉ Ｃ类明显抑制钠内流。对 钾无影响．降低自律性，减慢传导速度。包括普罗帕酮、恩卡
ＡＡＤ如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺在正常剂量或稍低剂量 时即可能引起ＴｄＰ［６］。其中奎尼丁作用最为显著，致ＴｄＰ的 发生率在１．５％～８．１％之同‘“。第Ⅲ类ＡＡＤ致心律失常作 用与其剂量有关¨］．该类药物中．多非利特、伊布利特、索他
延长ＱＴ问期并产生致ＴｄＰ作用，因此选择性Ｉｋｒ阻断剂如 ［９３
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ
ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ １５３（’６）：８９ｌ一８９９
ｔｏｒｓａｄｅ
ｄｅ
ｐｏｉｎｔｅｓ［Ｊ］．Ａｍ
Ｈｅａｒｔ
Ｊ，２００７，
［７］Ｒｏｄｅｎ ＤＭ．Ｒｉｓｋ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎ
ａｒ—
ｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｗｉｔｈ
ＴｄＰ转化为窒颤（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＶＦ）导致心脏性猝死
（ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ
细胞Ｉｋｒ电流密度相似，但ｌｋｓ电流密度在Ｍ细胞中最小，只
有心内、外膜层心肌细胞的一半左右。导致Ｍ细胞的外向电
ｄｅａｔｈ．ＳＣＤ）。Ｉ，ＱＴ如并发上述一种或多种
流明显小于心内，外膜层心肌细胞。故Ｍ细胞的ＡＰＤ明显延
ｏｆ
ｃａｒｄｉａｃ
ａｒｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ。１９９７，３０：
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ）
４８７２４９５
是ＫＶＬＱＴｌ和ｍｉｎＫ基因的产物，也是３相的复极电流，不
［１０３
Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈ Ｃ．Ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ ｄｒｕｇｓ
提供基质【ｌ“。
Ｌａｆｕｅｎｔｅ－－ＬａｆｕｅｎｔｅＣ，Ｍｏｕｌｙ Ｓ，Ｌｏｎ９６ ｓｍＴｅｉｅｒｏ ＭＡ，ｅｔ ａ１． Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄ・
ｉｏｖｅｒｓｉｏｎ
ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ
时外向钾电流（ｈｏ）大于心内膜。类似心外膜。由于Ｍ细胞复 极时ｆＨＪ长．在内外因素引起其异常延长时可以促发早期后除
极（ＥＡＤ）。
万方数据
在外来因素引起ＩＫｒ和ＩＫｓ电流减弱或‘ＩＣａ—Ｌ和延迟 ＩＮａ电流增强时。不同层次的心肌细胞ＡＰＤ延长程度不一
样，ＱＴ延长的同时心室复极的跨壁离散度（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ ｄｉｓ—
尼、氟卡尼等。¨类为ｐ受体阻滞剂。通过抑制Ｂ受体，抑铜
交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和Ｌ一型钙电流增加，
间接降低传导和自律性。包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔
等。ｍ类为延长动作电位时程和有效不应期的药物。抑制多 种钾电流包括胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依佰替利和多非替 利等。Ｉ、类为钙拈抗剂．抑制慢反应细胞的除极和自律性。抑 制触发活动．减轻心肌细胞内钙超负衙。包括维拉帕米和地 尔硫卓等， 在治疗心律失常的过程中．由于ＡＤＤ的应用引起原有 心律失常加嚣或者诱发新的心律失常称为ＡＡＤ的致心律失
ｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ
ｔｉｏｎｓ ｒｅａｓｓｅｓｓｅｄ ａｆｔｅｒ
ａ
ｄｅｃａｄｅ ｏｆ
ｎｅｗ
ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒ—
ｎｌａｃｏｌ，１９８４，２４：１２９—１４７
［２］Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＰＬ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＷＧ．Ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ［Ｊ］．Ａｍ ＪＣａｒｄｉｏｌ，
１９９８。８２（８Ａ）：５０Ｎ－－５８Ｎ
Ｉ
过它在心率越快时Ｉｋｓ所占的复极成分越大，因此心率越快 Ｉｋｓ阻断剂作用越强。此为理想的Ⅲ类药物。然而至今尚无 纯Ｉｋｓ阻滞剂，但非特异性钾通道阻滞剂如胺碘酮、阿齐利特 等，在Ｉｋｒ阻断的基础上兼具Ｉｋｓ的阻断作用，具有较少的负 向使用依赖特性，其致ＬＱＴＳ作用明显减弱，几乎不产生
ＴｄＰ【，“。 胺碘酮、决奈达隆等以阻断ＩＫｒ和ＩＫｓ为主。兼具ＩＬ— Ｃａ、ＩＮａ的阻断作用，也有ａ、８受体阻断作用，也称多通道阻
ｔｒｉｃｕｌａｒ （Ｌｏｎｇ
流主要为延迟钠电流（ＩＮａ）、Ｌ型钙通道电漉（１Ｃａ—Ｌ）。若外 来因素造成心肌细胞内外向电流失衡，外向钾电流减弱和／或
内向钠电流及钙电流增强，造成净复极电流减弱。则心肌细胞 ＡＰＤ延长。导致ＱＴ间期延长。 并不是ＱＴ延长都会发生ＴｄＰ。Ｔｄｐ的深层机制与心肌 本身不均一性有关。心内膜细胞、心外膜细胞和位于心外膜 下深层的Ｍ细胞三者在电学和药理学上有差别：１）３层心肌
抗心律失常药物致长ＱＴ综合症作用及其机制研究综述
牛淑冬黄泽林赵望
心律失常指心律起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导 等任一项异常所引起的心脏节律的异常。抗心律失常药物
（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｅ
，ＬＱＴＳ）…。
１
ＡＡＤ致ＬＱＴＳ的主要临床表现 ＡＡＤ致ＬＱＴＳ多发生在用药后２４～４８ ｈ，７２ ｈ后逐渐减
Ｉｓ
ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ
ｒｅａｌｌｙ
ｔｈｅ
ｐｒｏｂｌｅｍ［Ｊ］．Ｊ Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒ—
ｄｉｏｌ，２００４．３７（Ｓｕｐｐ １）：１５
［１１］单其俊，沈建华．获得性长ＱＴ综合征［Ｊ］．中国心脏起搏与心 电生理杂志，２００８，２２（ｚ）：１０３一儿ｏ ［１２］
Ｒｏｅｐｋｅ ＴＫ，Ａｂｂｏｔｔ
ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＴＤＲ）亦增加［１…，此时两处或多处心
［３３
肌复极离散。冲动经复极时问不同的区域传导，从ＡＰＤ较短 的一侧传向ＡＰＤ较长的一侧时，冲动受阻传导缓慢。易形成 折返。当ＴＤＲ超过９０ ｍｓ时，会诱发ＥＡＤｓ。ＥＡＤｓ为心肌 ２和３相动作电位膜电压的除极震荡，易在浦肯野纤维和Ｍ 细胞中发生，当其达到阈电位后可产生触发活动，由ＥＡＤｓ 触发的早搏落在易损窗内就会引发ＴｄＰ，折返为ＴｄＰ的维持
常（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）竹．用。。大屠的临床实践及实验结果表
明．不论是传统还是新喇的ＡＡＤ，均有致心律失常作用”。 根据１９８９年心律失常抑捌实验（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ
ｓｉｏｎ
ｓｕｐｐｒｅｓ—
ｔｒｉａｌ。ＣＡＳＴ）结果．ＡＡＤ致心律失常的作用是ＡＡＤ引
起死亡率增高的主要原因。闲此．在抗心律失常治疗过程中。 正确及时识别抗心律失常药的致心律失常作用并采取相应对 策有着非常重要的临床意义。 ＡＡＩ）引起的心律失常有室性、室上性快速性心律失常及 缓慢型心律失常三类。临床上以室性快速性心律失常（ｙｅｎ－