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冻干机CIP系统的验证、锁门机构以及外置系统方案blueski推荐 [2010-12-28]出处：中国制药装备作者：王洪跃摘要：从冻干机CIP系统的组成入手，叙述了CIP效果验证的方案，从CIP时的锁门机构角度分析了带SIP安全锁门机构的冻干机与普通型冻干机锁门机构的区别，同时探讨了冻干机外置CIP系统方案。
关键词：冻干机；CIP系统；效果验证；锁门机构；外置CIP系统冷冻干燥作为一种很好的保持物质性的干燥方法，已经越来越广泛地运用于医药、食品、化工等领域，随着人民生活的提高和国家对食品药品监管力度的加大，对冻干机的要求会越来越高，特别是对冻干机的验证和无菌技术，将会面临更多的挑战。
冷冻干燥是将含水的物质先冻结成固态，然后使其中的水从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。
冻干机的发明使得冷冻干燥的方法得以成为现实。
冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、气动系统、CIP在位清洗系统、SIP在位灭菌系统、液压系统、控制系统以及箱体、冷阱等组成。
CIP系统作为冻干机的一个重要系统，主要用于在线清洗冻干机箱体和冷阱，以确保在冻干产品前箱体和冷阱内部是干净的，没有产品残留物，这对防止产品交叉污染有着很大的作用。
1 冻干机CIP系统的组成冻干机CIP系统主要有水环泵、相关阀门、管道、喷淋管、喷嘴和喷球等组成。
(1)水环泵主要用于清洗完后对箱体和冷阱抽真空，其是要在箱体或冷阱内形成一定真空，并将水沸腾蒸发，抽到箱体外排出，确保清洗后箱体和冷阱是干燥的；(2)阀门一般采用卫生级的隔膜阀，用来控制箱体的进水和排水，管道采用316L卫生级管道，管道用自动氩气保护焊，单面焊双面成型。
(3)喷淋管在箱内和冷阱内布置，确保箱内和冷阱内无死角。
(4)喷嘴和喷球作为关键部件，直接将注射用水喷出，确保箱体内部和冷阱内部要全覆盖。
喷嘴有广角式，也有支线水柱式，喷球有固定喷球，也有旋转喷球，根据不同的喷射要求，选择不同的喷嘴和喷球。
冻干机在线灭菌新工艺GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。
最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。
在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。
因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。
世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。
本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。
最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。
中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP （2010版）认证的最基本条件。
中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。
2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。
GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
冷冻干燥技术1、实验目的：制品经完全冻结，并在一定的真空条件下使冰晶升华，从而达到低温脱水的目的，冻干即将药物制剂中95-99%以上的水分排出，以便使药物能长期保存。
2、仪器设备：符合GMP标准的洁净实验室，可达低温百级；大型冷冻干燥机，型号：GENESIS SQ 25ES，产地：美国V irtis公司；微电脑（西林瓶）液体灌扎盖机，型号：DGK-1，产地：上海智敏公司。
3、实验对象：一般用于中药提取物的冻干粉针剂的制备，应选择无毒、无腐蚀、无污染的样品作为选择标准。
4、实验环境：温度：冻干机操作室一般设置18℃（制冷系统需要散热），样品室则设在低温百级间（可达4℃），湿度：30~50%。
5、操作方法：（1）准备材料：①在瓶中或盘子中加入所需体积的样品；②将探针插入样品中，探针在移动的过程中每一针应该在相似的位置，以确保探针在所有的瓶中接触的典型性，保持探针在瓶中具有相同的样品深度，并使其居中，这样可以提供最好的温度传感性；③将样品放置在冻干机的架子上，如果样品的辐射热被释放，盘子就会撞击门闩，所以盘子只能相对松散的放置，使热量从架子之间转移；④关闭冷凝器和样品室，并按V ACUUM键使其密封，等待大约10秒再按V ACUUM 键使其停止；⑤按FREEZE键使样品冷却到所需的温度，定时的检查架子的温度和时间以决定产品是否准备就绪；⑥继续之前要先等到样品被冻成固体，可以考虑一个充分的欲冻干和冷冻循环。
检查样品探针的温度以决定样品什么时候已经充分的冻干。
（2）冷凝器冷却：①按CONDENSER键开始冷却冷凝器；②架子上的传感器能够帮助设定温度，这将会延长降温时间。
如果要快速降温，按FREEZE键；③在冻干进行之前，等待冷凝器达到最低温度（-40℃一下）。
（3）真空：①检查样品室的门，确保是密封状态；②按下V ACUUM键来开启真空泵将样品室抽成真空。
（4）设定程序操控：人工设定或程序本身设定实验需要的温度和循环次数。
冻干成套生产线加工工艺说明一、冻干应用简述一三六一六一一二九八八真空干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。
主要部件为干燥箱、捕水器（冷阱）、制冷机组、真空泵、加热/冷却装置等。
它的工作原理是将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份（冰）直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品干燥。
物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和干燥室提供所需的冷量。
设备采用高效辐射加热，物料受热均匀；采用高效捕水冷阱，并可实现快速化霜；采用高效真空机组，并可实现油水分离；采用并联集中制冷系统，多路按需供冷，工况稳定，有利节能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。
对冻干制品的质量要求是：生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。
要获得高质量的制品，对冻干的理论和工艺应有一个比较全面的了解。
冻干真空干燥工艺包括预冻、升华和再冻干三个分阶段。
合理而有效地缩短冻干的周期在工业生产上具有明显的经济价值。
真空干燥机在密封的夹层中通入热能源(如热水、低压蒸汽或导热油)，热量以内壳传给被干燥物料。
在动力驱动下，罐体作缓慢旋转，罐内物料不断地混合，从而达到强化干燥的目的。
物料处于真空状态，大气压下降使物料表面的水份(溶剂)达到饱和状态而蒸发，并由真空泵及时排出。
物料内部的水份(溶剂)不断地向表面渗透、蒸发、排出，三个过程不断进行，物料在很短时间达到干燥目的。
设备主要由筒体和框架、大小空心加热盘、主轴、十字臂及耙叶、圆盘加料器、下料盘及成品出口、尾气出口、热载体进出口管、检视门、蜗轮减速器、无级变速器及电机等所组成。
设备主要构件是空心加热盘，中空部焊有折流隔板加强，既增加刚度和强度，又提高传热效果，发挥了传导干燥热能利用率高的优点。
真空冷冻干燥技术的应用范围是非常广泛的，只要是含水、无毒、无腐蚀性的物质都可以运用冻干技术将其制成冻干品。
类别：URS文件编号：URS-E/Z1-001 部门：设备动力部页码：第1页共9页冻干机VHPURS版本：00目录制定：年月日审核：年月日年月日年月日批准：年月日1.0概述 (3)2.0目的 (3)3.0范围 (3)4.0职责 (3)4.1质量保证部经理： (3)4.2生产副总经理 (3)4.3设备动力部主管 (3)4.4岗位主操员： (4)4.5QA： (4)5.0内容 (4)5.1法规标准 (4)5.2项目介绍 (4)5.3技术要求 (4)5.3.1设备安装及灭菌要求 (5)5.3.2系统设计 (5)5.3.3设备性能及安全要求 (6)5.3.4总体要求 (7)5.3.5健康、安全和环境 (7)5.3.6文件 (7)5.3.7验证要求 (8)6.0服务与维修要求 (8)7.0总结 (10)8.0附件 (10)8.1冻干机前室材质确认表 (10)8.2冻干机后室材质确认表 (10)8.3真空泵材质确认表 (10)1.0概述根据生产与法规的需求，公司需要对冻干粉针车间（Z1）进行认证，因原有冻干机不能进行在线灭菌，所以对现有20㎡与9㎡冻干机进行在线VHP灭菌升级改造，使其经改造验证后，能满足在线灭菌的要求。
本文件是药业股份有限公司为采购冻干机灭菌设备而编写的用户需求标准，采购汽化过氧化氢灭菌器，针对冻干机前室进行灭菌，同时不会产生H2O2冷凝物残留在物品表面，灭菌后能把H2O2蒸汽降解到安全接受水平，便于操作人员安全操作。
2.0目的本文件的执行将记录和证明药业股份有限公司向供应商提出的关于冻干机灭菌的用户需求的具体内容，供应商确认后以药业股份有限公司提出的控制标准为依据进行冻干机VHP灭菌的初步规格选型、功能设计并最终完成详细设计，这份文件是构建起项目和系统的文件体系的基础，同时也是系统设计和验证的可接受标准的依据。
本文件将会做为采购合同的一部分，供应商应遵守本文件规定并作为长期备件采购的标准和条件。
1、引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。
需要把培养基灌装于无菌容器中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。
通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。
根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。
在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。
因此，无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。
无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。
Part 2、无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和轧盖等整个过程。
而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。
最差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。
如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有保证。
2.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。
第三章 冻干机的结构与配置第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：主要灭菌。
将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。
用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm 的过滤器除菌过滤。
将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。
在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。
通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。
然后加热蒸发解吸附去除残余水分。
通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。
对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。
由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。
制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。
后 处 理药液配置第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。
冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。
一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。
制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。
冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。
主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。
根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。
制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。
在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
冻干机在线灭菌新工艺GMP（2010版）于2011年3月1日颁布实施，国家食品药品监督管理局要求所有注射剂企业必须于2013年12月31日通过GMP认证，药品生产企业尤其是注射剂生产企业将面临新一轮的考验。
最近一段时间，“冻干机是否必须在线灭菌”这一问题被再一次提出。
在GMP（1998版）的认证中就有过一次大讨论，专家们最后的意见是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌不作强制性要求，但企业应对冻干机的无菌进行充分验证”。
因此，不具备在线灭菌功能的冻干机均通过GMP（1998版本）认证。
世异时移，GMP（2010版）颁布了，您的理念不更新可能麻烦就来了。
本着互相学习，共同进步的原则，就冻干机灭菌问题，谈谈本人的认识，不当之处欢迎批评指正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗？生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌，而不仅仅是消毒。
最近几年陆续有一些生产冻干粉针剂的企业通过了欧盟或FDA认证，冻干机具有在线灭菌功能，并且批与批之间进行灭菌，这是一项最基本的要求。
中国GMP（2010版）与欧盟GMP的要求已基本一致，强调的都是“质量风险管理”，无庸置疑，对冻干机进行在线灭菌（而不仅仅是消毒）是通过GMP （2010版）认证的最基本条件。
中国药典（2010版）附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌，并防止被再次污染。
冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中约30小时都在冻干箱中，为了保证产品的无菌，因此需要把冻干箱（干燥箱、冷肼、相关管道）作为一个无菌空间来管理。
2. 为何GMP（2010版）对“无菌药品”部份进行大幅度的修改？从事过无菌药品的同行应该都知道，GMP（1998版）太过落后，企业执行过程中，无菌风险无法控制，国家局不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念进行过渡。
GMP（2010版）对“无菌药品”进行大幅修订使其内容与欧盟GMP基本一致。
大幅提升要求的主要原因有三：①安全用药的需要：无菌药品的给药方式一般是透过人体自我保护屏障，采用注射或输液的方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量的问题将迅速威胁到病人的生命。
②提高竞争的需要：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，不少具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。
③人民用药的需要：国内制药企业小而散，懂药与不懂药的都扎堆于制药业，低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。
近几年国内药害事件频发，国民反响激烈，向国际标准看齐势在必行。
抱怨“国际标准，国内价格”已没有任何实质意义。
3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企调查统计数据显示：目前国内在用冻干机只有10%配置了在线蒸汽灭菌（SIP）系统。
10%配置SIP装置的冻干机，也没有完全发挥其功用。
在生产中也没有做到批与批之间进行灭菌，有的药企一周（或一月）灭菌一次，有的药企甚至将SIP系统成了摆设，仅在GMP认证时展示给认证专家看。
主要由于SIP系统自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期长等原因，另外90%的冻干机均未配置SIP系统，在生产中只是采用消毒剂进行处理。
其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛处理的。
也正是考虑到上述“国情”，才有了前文中“专家们的最后意见”。
4.为什么大部份药企未采用配置在线灭菌的冻干机？造成目前局面有下列原因：①国内买不到：由于技术原因，我国在1998年以前基本上生产不出具备SIP功能的冻干机，少数几家财力雄厚的生化药厂只能选择国外冻干机。
1998年以后，以东富龙公司为代表的冻干设备生产企业才能生产出具备SIP功能的冻干机。
②质量风险意识低：中国药企普遍存在基础较差，质量风险意识较低，在执行GMP时注重“符合性”，且GMP认证检查员考虑到“国情”，让未配置在线灭菌冻干机的企业均通过GMP（1998版）认证。
于是药企普遍有这样的认识：“既然只进行冻干箱消毒就能通过GMP认证，说明是“符合GMP要求”的，那又何必花大价钱去购买配置在线灭菌装置的冻干机呢？”。
③设备价格高：配置SIP系统的冻干机价格比普通冻干机贵了将近一倍，使用、维护费用也相对提高。
④灭菌周期长：一般进行在线蒸汽灭菌周期8-10小时，致使生产周期延长，对于生产量大，产品附加值低的药企，肯定不乐意。
5.配置SIP系统的冻干机与普通冻干机的差异在哪里？首先配置SIP系统冻干机的干燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器，其箱体和冷肼在设计和制作上也要比普通冻干机复杂得多，例如：干燥腔室不能使用有机玻璃或普通玻璃观察窗，箱门应使用不锈钢耐压门窗。
其次在线蒸汽灭菌装置由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。
装置复杂，自动化程度高，系统制造成本高，售价也高。
相应地维修护成本也高。
另外由于是D类压力容器，应按“压力容器管理规范”在当地质量技术监督管理部门备案后才能使用，每年应检测维护，交纳相关费用，并且在使用一定期限后应报废处理。
6.消毒与灭菌有什么不同？消毒与灭菌是两个完全不同的概念。
“消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的过程。
消毒剂能使致病微生物数量下降，但不能杀灭孢子和所有的微生物。
“灭菌”即用物理或化学手段将物体中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的过程。
最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不得高于10-6。
常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。
7.冻干机的在线灭菌方法有哪些？目前冻干机的在线灭菌方法有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌(VHP)等方法。
其作用均为对干燥箱、真空冷凝器、相关管道的内表面灭菌，创造一个适于药品生产的无菌环境，避免冷冻干燥过程中对药品造成微生物污染的风险。
上述三种方法均为药典推荐的灭菌方法，其中环氧乙烷由于高压、易燃、易爆、有毒，已基本不在冻干机中应用。
蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌（VHP）都能确保最终灭菌的物品微生物存活概率即无菌保证水平（SAL）不高于10-6。
8.冻干机采用蒸汽灭菌的优缺点是什么？目前上市的冻干机普遍配置有SIP系统，采用纯蒸汽灭菌。
其优缺点：①蒸汽灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，FDA确认过程没有任何疑义的灭菌方法。
重现性好，无污染，可用生物指示剂验证。
②蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差变化，长期反复的受压、抽真空，缩短设备寿命，同时可能会产生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影响冻干制品的质量。
③干燥腔室内部构件一般由不锈钢材料制造，应避免蒸汽灭菌对不锈钢构件的腐蚀、干燥箱内表面生锈，生锈大多数情况下由高温腐蚀所引起，其主要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀，特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜的破坏非常大，而不锈钢的耐腐蚀性主要依靠这层微薄的钝化膜，因此干燥箱体不锈钢应采用316L超低碳钢，该钢具有较强抗晶间腐蚀通能力。
④蒸汽灭菌周期8-10小时，消毒周期长。
9.冻干机采用环氧乙烷灭菌的优缺点是什么？在SIP系统还不成熟时，有些冻干机采用环氧乙烷灭菌，但目前已基本淘汰不用。
其优缺点：①环氧乙烷灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，可用生物指示剂验证。
②环氧乙烷有毒，灭菌过程中，应注意残余废气中环氧乙烷的含量是否符合药品生产卫生要求。
人员应注意保护，吸入过量可引直头痛、恶心、呕吐，严重者可引起水肿。
环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可引起燃烧，同时由于气体分解还可能引起爆炸，因此使用环氧乙烷应特别注意安全。
③采用环氧乙烷灭菌时，一般在高压腔室内进行。
灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因素。
药典推荐的灭菌条件：温度54℃±10℃，相对湿度60%±10%，灭菌压力8*105pa，灭菌时间90min。
④灭菌效果随外界环境条件、腔体内微小水滴会出现较大的差异；较难彻底地清除冻干机内残留物。
⑤环氧乙烷会对冻干机有腐蚀作用，对箱门密封条、真空隔离密封条、传感器导线的绝缘层、箱体产生腐蚀作用。
⑥环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，较蒸汽灭菌周期更长。
10.冻干机采用汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么？汽化过氧化氢（VHP）灭菌方法是美国灭菌公司（American sterlizger co,简称AMS CO）研究发明的，在医疗器械、生物培养箱、生物安全柜、冻干机的灭菌已非常普遍，工艺已经非常成熟。
其优缺点：①汽化过氧化氢灭菌法是各国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的方法，灭菌工艺重复性好，可用生物指示剂验证。
②安全性高：该方法灭菌过程在常温、常压下运行，冻干机的干燥箱、冷肼无需按D类压力容器设计。
③运行费用低：该方法每个灭菌循环双氧水耗用量极少，以15m2冻干机为例，每批运行成本汽化过氧化氢方式是纯蒸汽方式的10%。
④配套费用低：采用汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装费用低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。
如果采用可移动式VHP发生器，可以对多台冻干机配套灭菌，则设备费用将成倍下降。
无需纯蒸汽系统的长期配置，无需纯蒸汽的长期供应。
⑤灭菌周期短：如果纯蒸汽消毒周期为8-10hr，环氧乙烷灭菌周期为12-18小时，则气化双氧水灭菌周期只有5-7hr。
⑥无害无污染：由于气化过氧化氢灭菌的最终残余物为水和氧气，没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌作用，因此对环境、操作人员无害。
⑦对设备无损害：蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差变化，经常处于受压→真空状态，湿热气体易破坏冻干机腔体内表面不锈钢的钝化膜，缩短设备寿命。
汽化过氧化氢灭菌由于压力、温度条件的改善，使冻干机的运行寿命和维修周期延长。
⑧汽化过氧化氢灭菌要求所有灭菌表面必须干燥，各区域温度保持均衡。
否则灭菌效果腔体内微小水滴或冰渣会出现较大的差异。
11.现用的冻干机未配置在线灭菌装置怎么办？建议您依据公司具体情况在下列方案中选择一种：①汰旧更新：目前国内药企有90%冻干机无SIP功能，不少厂家已迅速行动，纷纷汰旧更新，能生产SIP的药机厂生意红火。
如果您公司效益特别好，冻干机已使用多年，故障率高，不如淘汰旧机，订购新机，现在国内已有多家药机厂均可生产配置SIP的冻干机，技术已经比较成熟，10m2配SIP系统的冻干机大约300万左右。
②加装SIP：如果您出于多方面考虑不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机是按压力容器制造，可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌系统。
③加装VHP：如果您不想淘汰旧冻干机，且旧冻干机又不是按压力容器制造，建议加装气化过氧化氢（VHP）在线灭菌装置，同样能达到对冻干机在线灭菌，无菌保证水平SAL≤10-6。
