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浅述药物性肝损害

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２．２．１免疫特异质肝损害可能与药物代谢相关的
酶缺损和活性低下，或是个体免疫应答异常有关。机 制如下：药物或其活性代谢产物与内源性蛋白质共价
用所致肝损害，我国以抗结核药和抗甲状腺药合用较
常见并且严重；在美国，不少患者因联合应用麻醉剂和
结合形成免疫复合物，正常情况下，肌体对此类复合物 具有免疫耐受，但是当肝细胞被破坏、死亡或出现炎症 反应时，此种免疫复合物释放到细胞外，产生特异性抗 体或诱导相应的活化Ｔ细胞增殖，引起细胞免疫和
反应可能在抗甲状腺药物致肝功能损害中起重要作 用ｕ ４。。因大多数患者中较缺乏过敏反应，所以，有时 很难区分中毒性或是过敏性的情况。
筛选，避免出现类似曲格列酮上市后不久即发生急性 肝衰竭不良反应；对全民进行科普教育，“是药三分
毒”；避免同时重复用药及通过过量服药等方式自杀。 特殊患者如有肝肾基础疾病者，避免使用已有报道的
谢第１相，通过细胞色素Ｐ４５０（ＣＹ Ｐ４５０）产生大量毒
性代谢产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等有害活 性物质，通过毒性产物与肝细胞蛋白质共价结合，直接 损伤细胞或诱发免疫损伤，造成胞质膜和细胞器膜脂 质上的不饱和脂肪酸过氧化、破坏其完整性等机制，最 终导致组织坏死、细胞凋亡、化学致癌性、超敏性、复制 受损及异质性毒性归Ｊ。其毒性与剂量成正比。常见药 物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、环磷酰氨、异烟肼、女贞 子等西药或中药。过量服用对乙酰氨基酚是首要引起 肝衰竭的药物，英国每年约有５００名患者因此死 亡¨０｜。抗结核药是药物性肝炎最常见的致病药 物【１１ｌ，其致肝损害出现时间多集中在用药后４
Ｈ Ｒ．Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｗｉｔｌＩ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００５。１７：５８９
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ
４．２支持治疗加强营养，补充维生素、白蛋白或血 浆等，纠正电解质紊乱。极早发现和治疗感染、出血、 脑水肿、呼吸窘迫、肾衰、肝性昏迷、暴发性肝衰竭等并 发症。在治疗过程中，避免再次使用可能致肝损害药 物或进行激发试验，因为复发性肝损害可能比第一次 刺激后的肝损害更严重，尤其是免疫性肝损害。 ４．３保肝和退黄血清转氨酶增高和（或）胆汁淤积 者，可酌情应用保肝退黄药物，如多烯磷脂酰胆碱、葡 醛内酯、门冬氨酸钾镁、硫普罗宁、甘草酸制剂、考来烯 胺、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、中药茵栀黄注射液等。肝酶 诱导剂（如苯巴比妥）亦可应用于药物性肝病的治疗。 熊去氧胆酸对阿莫西林一克拉维酸钾引起的胆汁淤积 的疗效已在众多文献中得到肯定¨引。严重肝衰竭者 可用胰高血糖素和促肝细胞生长素（ＰＨＧＦ）促进肝细 胞再生，及应用精氨酸、谷氨酸和免疫增强剂。门冬氨 酸鸟氨酸有很强的肝细胞保护和解毒治疗作用Ⅲ．２¨， 值得临床推广使用。异甘草酸镁是甘草酸的第４代制 剂，是单一的１８一Ｏｔ异构体甘草酸，该制剂对Ｄ：氨基 半乳糖引起的大鼠急性肝损伤有防治作用，可明显阻 止ＡＬＴ的升高，减轻肝细胞的变性、坏死及炎性细胞 的浸润‘２２１。 ４．４生物人工肝支持治疗该方法可以部分弥补肝 脏解毒功能，而且可产生包括凝血因子在内的肝蛋白， 甚至可提供部分代谢活性。对于药物所致的急性、亚 急性肝衰竭，虽然人工肝支持治疗可以改善其临床症 状，但能否缩短该病的自然进程，还需要多中心、大样 本的临床试验来证实旧Ｊ。 ４．５肝细胞移植或肝移植近１０年来我国肝移植技 术发展迅速，移植后１年生存率可达８０％ⅢＪ。现主张 肝细胞性药物性肝损害和黄疸患者如果出现肝性脑病 和凝血功能障碍时应考虑肝移植。
２
Ｌｅｅ
物时应慎重。⑤与苯巴比妥或氯丙嗪类同服；异烟肼
与利血平同服。 ４治疗
４．１
清除体内药物临床医生经验性诊断后，应立即
停用有关药物和可疑药物，对肝损害进行系统性生物 化学评估。可预测性肝损害一般以服药自杀者最常 见，需立即清除体内药物，可通过催吐、洗胃、导泻、利 尿等方法，必要时须进行血液透析或灌注、腹腔透析、 血浆置换等方法；非特异解毒剂可选用谷胱甘肽或Ｎ 一乙酰半胱氨酸，通常Ｎ一乙酰半胱氨酸应在用药后８ ｈ内给药，最迟不超过３６ ｈ，再迟则疗效不重的药物不良反应。针对 药物性肝病，２００３年已成立国际性药物性肝病网络 （ＤＩｕＵ），西药引起的肝损害病例数量统计已逐渐增 多，早期诊断、早期停药、早期治疗是避免严重后果的 关键因素。
参考文献 ｌ李玉，刘立新．药物性肝损害发生机制与诊治进展．山西医科大学学 报，２００７，３８（７）：６５６
周内【１
２｜。
２．２不可预测性肝脏损害
可分为两类：过敏反应
（免疫特异质肝损害）和代谢异常（代谢特异质肝
・收稿日期：２００９４）６－０３
万方数据
天津药学Ｔｉａｎｊｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｙ
２００９年第２１卷第４期
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损害）。
产物聚积，导致肝损害。如抗结核药物利福平能诱发 微粒体酶活性增强，加速异烟肼水解，使肝毒性产物乙 酰肼增加，直接损伤肝细胞。不同种类型药物联合应
细胞内微粒体酶系统活性降低，肾小球滤过作用减退，
并且常自行服用中草药、保健品或联合用药，以致出现 重复用药，极易发生ＤＩＬＩ。肝功能严重损害的肝病患 者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏
性碘治疗为首选。另有文献报道¨驯使用氟哌酸治疗
伤寒中，开始采用大剂量（１．６９／ｄ），一旦热退即将剂量 减半，不仅提高疗效，还能显著降低肝损害发生率。 ３．５选择用药的时间患者服药时应避开下列情况，
指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物 及其代谢产物毒性损害或肝脏对药物及代谢产物发生 过敏反应所引起的疾病，也称为药物性肝炎。医学科 学国际组织委员会把肝功能异常持续时间不超过３个 月者定为急性肝损伤，超过３个月者为慢性肝损伤¨】。 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的主要器官， 药物经肝脏进行聚合、氧化、还原、羟化以及脱甲基化 等一系列的代谢过程，因此，药物及其代谢产物极易导 致肝损害。在美国，药物特异质反应引起的ＤＩＬＩ占急 性肝衰竭的１８％，在发展中国家也属于临床常 见病Ｅ２］。 １病因 据李治等∞１统计，我国导致肝损害的药物比例如 下：中药３７．７４％，合成抗菌药１７．２２％，心血管系统药 ６．２６％，抗甲状腺药５．７４％，抗结核病药５．７４％，抗炎 镇痛药４．８７％，抗生素５．０４％，中药占首位；美国则以 抗炎镇痛药特别是对乙酰氨基酚占首位。人们发现全 世界有５０多种植物含有肝脏毒性的生物碱，现已发现 至少有６０种以上的中草药能引起肝损害Ｈ Ｊ，常见的有 壮骨关节丸、雷公藤煎剂、黄药子、蓖麻子、马兜铃、何 首乌、金不换、大黄、木通等。在Ｅｔ本，汉方药（传统草 药）中已有大量关于小柴胡汤、柴苓汤、大柴胡汤、半夏 泻心汤、柴胡桂枝汤、柴胡桂枝干姜汤、温情饮、补中益 气汤等引致肝损害的报道，其中引起肝损害中的８９％ 含有郁金１５ Ｊ。国外曾多次报道小柴胡汤致肝损害，一 般认为与该制剂中的黄芩某种成分有关。当前人类暴 露于６万种以上化学物质的威胁中，其中有３万种以 上为药品和保健品旧Ｊ。随着新药的不断问世，非处方 药（ＯＴＣ）数量的增多，ＤＩＬｌ的发生率也在相应增加。
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２００９年第２ｌ卷第４期
药品不良反应 浅述药物性肝损害。
丁兰
（天津市传染病医院，天津３００１９２）
摘要随着新药的不断开发应用及联合用药的增多，药物性肝损害的发生率不断增加，引起人们对药物性肝损害 重视及研究。目前研究人员在药物性肝损害遗传学、蛋白质组学等方面的研究取得了较大进展。现就引起肝损害的药 物、发病机制、预防及治疗等加以综述。 关键词药物性肝损害，药物性肝炎 中图分类号：Ｒ９６９．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－５６８７（２００９）０４－００２０－０３
感，甚至可诱发肝性脑病¨…。 应特别提出，联合用药因某种药物为肝药酶诱导 剂或肝药酶抑制剂而影响其他药物代谢，致毒性代谢
以减少药物性肝损害的机会：①空腹或饥饿。②长期
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缺乏营养。③嗜酒者或饮酒后，避免服药时饮酒。④
年龄在３５岁以上者，药物对肝脏的毒性增加，选择药
转移酶）活性低下，异烟肼肝损害发生率非常高，且有
ＣＹＰ４卯的遗传多态性¨０｜，容易致代谢特异质反应，选用
时要慎重。对肝肾可能造成损害的药物，应避免长期、 过量服用；避免误将外用药内服；避免使用药物成分不 明的民间单、偏方。在避免用药不当的同时，更应关注 个体差异造成的药物中毒。
３．３
重症化倾向¨川。 ２．３其他中毒性肝损害机制有炎症反应（可能激发
可能损害肝脏的中草药或其他植物药；过敏体质者、妊
娠妇女、新生儿、老年人及营养障碍者，已有药物性肝 损害病史者，选择药物种类及剂量时应慎重。抗结核 药是导致ＤＩＬＩ患者死亡的最主要原因，应严格掌握好 此类药物的应用指征。 ３．２不可预测性肝损害是指同一药物或同一类药 对于肝损害有相似的反映模式，因此有药物过敏史者 或过敏体质者应避免接触已知的同种或同类致敏源。 另外，以下情况容易发生过敏反应，应尽量避免，如应
致微泡性脂肪肝、非酒精性脂肪肝及细胞溶解性肝炎
的主要机制）、氧应激（各种原因导致线粒体中Ｈ：０： 蓄积，生成高活性的一ＯＨ，诱发细胞损害）。老年人肝
同时，使肝损害可能性降到最小。如Ｗｉｌｌｉａｍｓ等日。统
计３０例由抗甲状腺药物所致显著肝损害，发现与死亡 组比，存活组放射性碘治疗率较高。因此主张以放射
及含有同种或异种蛋白质的生物制剂；药量偏大或用 药时间长者；同时服用多种药物者；患者受细菌感染或 切除肿瘤不久者。中草药制剂在易感人群中可伴随
机制为：①经过ＣＹＰ４５０酶催化后失活的药物抑制
ＣＹＰ４５０，导致其活性降低或消失，引起过量原型药物
在体内蓄积中毒；②ＣＹＰ酶激活，产生中间代谢产物 （亲电子和自由基代谢物），产物本身及其与多种蛋白 质和ＤＮＡ组成的复合物的抗体均可致肝损害；③第１Ｉ 相药物代谢酶也存在遗传多态性，如ＮＡＴ２（Ｎ２乙酰基

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药物性肝损伤(教学及宣教)

药物性肝损伤(教学及宣教)

药物性肝损伤 临床表现
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低于 17.1μmol/L，亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。
常见药物性肝损害的分类及治疗

常见药物性肝损害的分类及治疗

常见药物性肝损害的分类及治疗关键词：药物性肝损害(DILI)是指在药物治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病，可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中[1]。

肝脏是药物代谢的主要脏器，且许多药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是药物损伤的主要靶器官。

随着新的药物不断地被研究开发出来，患者对生命生存质量的要求不断提高，药物性肝损伤的发病几率不断升高。

1 药物性肝损害疾病的流行病学特点和病因据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第 5 位。

在美国，50％以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。

在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院者的10％。

此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10％～50％是由药物引起[2]。

因此，临床医务工作者应该重视药物引起的肝损伤。

各种药物所致的急性肝损伤发病机制和个体易感因素差异很大。

药物性肝损害的发病机制为内源性毒物和特异质反应，主要表现为肝细胞变性、坏死和肝内淤胆[3-4]。

发病类型可分为剂量依赖性肝毒性和特异质性肝脏药物反应两种。

前者主要是药物的直接毒性所致；特异质性肝脏药物反应的决定因素是机体对药物的反应，而不是给药剂量或药物及其代谢物的化学结构。

DILI 的诊断目前尚无金标准。

唐岸柳等[5]总结药物性肝损伤的诊断思路应为：①确定肝损伤的存在；② 明确用药与肝损伤的因果关系；③排除其他原因引起的肝损伤；④全面综合地评估DILI。

2 临床常见的引起肝损害的药物能引起药物性肝损害的药品种类非常多，其中包括医生开具的处方药物和非处方药物及营养保健药品，中草药及中成药也可以引起严重的药物性肝损害。

主要包括抗菌药物、非甾体抗炎药、心脑血管用药、抗结核药、麻醉药、激素类药物、中枢神经系统用药、消化系统药物等。

肝脏是药物在体内最主要的代谢场所，具有解毒功能，能将有毒物质代谢为无毒物质，或者把若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。

药物性肝损害诊断标准

药物性肝损害诊断标准

药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由于药物所致的肝脏功能异常，包括肝酶升高、肝细胞坏死、胆汁淤积等不同程度的损害。

药物性肝损害在临床上并不少见，因此对其诊断标准的了解和掌握对于临床医生来说至关重要。

一、临床表现。

药物性肝损害的临床表现多种多样，常见的症状包括食欲不振、乏力、黄疸、恶心、呕吐等。

有些患者可能会出现肝区疼痛或不适。

在临床工作中，医生需要对患者的病史进行详细的询问，了解患者是否长期使用药物或近期有无使用过大剂量的药物。

二、实验室检查。

1. 肝功能检查，包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素等指标。

肝功能异常时，ALT和AST常常升高，总胆红素和直接胆红素也可能会升高。

2. 乙肝病毒标志物检测，对于乙肝病毒携带者或感染者，需要检测乙肝病毒标志物，如乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝表面抗体（HBsAb）等。

3. 药物相关检查，对于疑似药物性肝损害的患者，需要检测患者是否有使用过可能引起肝损害的药物，如抗结核药物、抗生素、抗癫痫药物等。

三、影像学检查。

对于部分患者，尤其是疑似存在胆道梗阻的患者，需要进行影像学检查，如B 超、CT、MRI等，以了解肝脏和胆道的情况，排除其他原因引起的肝损害。

四、病理学检查。

对于确诊不明的病例，可以考虑行肝脏穿刺活检，通过病理学检查来明确诊断。

五、诊断标准。

根据临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查的结果，结合患者的病史和用药史，可以初步判断是否存在药物性肝损害。

一般来说，排除其他原因引起的肝损害后，如果患者符合以下条件之一，可以诊断为药物性肝损害：1. 患者在用药后出现肝功能异常，停药后肝功能逐渐恢复；2. 患者在用药后出现肝功能异常，停药后肝功能没有明显改善，但符合药物性肝损害的临床表现和实验室检查结果。

六、治疗。

对于药物性肝损害患者，首先需要停用可能引起肝损害的药物，同时积极治疗肝功能异常。

在治疗过程中，需要密切观察患者的病情变化，必要时进行进一步的检查和治疗。

药物对肝脏功能的影响及安全性评估

药物对肝脏功能的影响及安全性评估

药物对肝脏功能的影响及安全性评估药物的使用是人们维护健康和治疗疾病常用的方法之一。

然而，我们也需要认识到药物对肝脏功能的影响，并评估其安全性。

本文将就药物对肝脏的影响进行探讨，并介绍相关安全性评估方法。

一、药物对肝脏功能的影响药物与肝脏的相互作用是研究药物安全性的重要方面。

不同的药物可能会对肝脏功能产生不同的影响，包括以下几个方面：1. 药物代谢酶的影响：肝脏是身体中重要的药物代谢器官，许多药物在肝脏中会经历代谢转化。

某些药物可抑制或诱导肝脏中特定的药物代谢酶，从而影响其他药物的代谢过程。

这可能导致药物的积累或过快代谢，引起药物治疗效果不理想或药物毒性副作用的发生。

2. 肝毒性：一些药物具有潜在的肝毒性，即药物使用过程中可能对肝脏造成损害。

肝毒性可以表现为肝酶水平升高、肝功能异常、肝细胞损伤等。

一些非甾体抗炎药、抗结核药物等即具有一定的肝毒性。

3. 药物与肝病的相互作用：药物的使用可能会与患有肝病的个体产生相互作用，影响疾病的进展，或增加肝病的风险。

例如，肝炎患者在药物使用上需要更加慎重，以免对肝脏产生进一步伤害。

以上只是药物对肝脏功能的一些常见影响，具体影响因药物种类、剂量、疗程长短、患者个体差异等因素而异。

二、药物安全性评估方法为了评估药物对肝脏功能的影响以及其安全性，研究者们采取了多种评估方法，以确保患者用药的安全性。

以下是常用的安全性评估方法：1. 临床试验：临床试验是评估药物安全性的重要手段之一。

研究者通过对一定数量的患者进行药物治疗，观察药物对肝脏功能的影响以及可能的副作用。

这些试验通常会对肝酶水平、肝功能指标等进行监测，以评估药物的安全性。

2. 动物模型研究：在临床试验之前，通常会在动物模型中进行药物安全性评估。

动物模型能够模拟人体内药物的代谢过程，通过观察动物肝脏功能的变化，初步评估药物的安全性。

3. 医学数据库分析：医学数据库中存储了大量的药物使用和患者用药后的结果，研究者可以通过对这些数据的分析，评估特定药物对肝脏的影响及其安全性。