利拉鲁肽对心血管保护作用的研究进展

利拉鲁肽辅以活血利水剂治疗中老年糖尿病伴左心室舒张功能不全的临床初探目的探究与分析利拉鲁肽辅以中药活血利水剂治疗中老年糖尿病伴左心室舒张功能不全的疗效。

方法选取我院2012年6月～2014年10月收治的8例中老年糖尿病伴有左心室舒张功能不全的患者作为研究对象，采取随机数字表分为对照组与试验组，各4例。

两组均给予基础治疗，包括降压、降脂、抗血小板以及利尿剂口服，对照组给予四针胰岛素注射降糖，试验组给予利拉鲁肽皮下注射，1次/d，同时辅以中药活血利水剂口服，2次/d。

对比两组患者的疗效。

结果治疗组较对照组空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）控制更优，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

结论采用利拉鲁肽辅以中药活血利水剂治疗中老年糖尿病伴有左心室舒张功能不全患者的疗效显著，值得进一步研究和推广。

标签：利拉鲁肽；糖尿病；左心室舒张功能不全；活血利水目前我国糖尿病高发，心血管并发症是糖尿病死亡和病残的主要原因，糖尿病患者多伴有不同程度的心室肥厚与心室舒张功能受损[1]，机制尚不十分明确。

糖尿病合并心功能不全的发病率和死亡率是非糖尿病患者的4～8倍[2]。

该类患者往往基础病、合并症多，且往往存在明显胰岛素抵抗，血糖不容易控制，常规胰岛素或口服药疗效欠佳。

利拉鲁肽是一种新型降糖药物，多个大型研究已证实其降糖的有效性及心血管安全性[3]，笔者在临床工作中将利拉鲁肽辅以活血利水剂应用于糖尿病伴有左心室舒张功能不全的中老年患者，取得较好疗效。

现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选取我院2012年6月～2014年10月收治的8例中老年糖尿病伴有左心室舒张功能不全的患者作为研究对象，糖尿病诊断标准符合1999年世界卫生组织（WHO）诊断标准[4]，由超声心动图证实存在左心室舒张功能不全。

采取随机数字表分为对照组与试验组，各4例。

对照组中男2例，女2例，年龄45～73岁，平均年龄（56.5±2.9）岁。

利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性探究【摘要】本文旨在探究利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性。

在首先介绍了研究背景，即2型糖尿病的发病情况；其次阐述了研究目的，即评估利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的效果；最后指出了研究意义，即为临床提供更好的治疗选择。

在分别论述了利拉鲁肽的药理作用、临床疗效研究、安全性评估、副作用分析和长期疗效观察。

结论部分总结了利拉鲁肽治疗2型糖尿病的良好疗效和较高的安全性，并展望未来研究方向。

本文通过综合分析利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中的表现，为临床医生提供了更多选择，也为未来研究方向提供了参考。

【关键词】利拉鲁肽、2型糖尿病、药理作用、临床疗效、安全性评估、副作用、长期疗效观察、研究背景、研究目的、研究意义、结论、未来研究方向。

1. 引言1.1 研究背景2型糖尿病是一种常见的慢性疾病，是由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致血糖升高而引起的代谢失调疾病。

随着生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病的患病率逐渐增加，已经成为全球范围内的健康问题。

目前，2型糖尿病的治疗方法主要包括药物治疗和生活方式干预，其中药物治疗是重要的治疗手段之一。

关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性仍然存在一些争议，有必要开展更加深入的研究。

本文旨在探究利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性，并提供更多的实证依据，为临床治疗提供参考。

1.2 研究目的研究目的旨在通过对利拉鲁肽在治疗2型糖尿病中的疗效及安全性进行探究，为临床医生提供更多可靠的治疗选择，并为患者提供更好的治疗效果，同时也为2型糖尿病患者的生活质量和健康状况带来改善。

本研究旨在全面评估利拉鲁肽的药理作用、临床疗效、安全性评估、副作用分析和长期疗效观察，从而为医学界和患者提供更多关于利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性的有效证据，为其在临床应用中更具指导意义和临床实践的意义。

通过本研究，我们将对利拉鲁肽的治疗效果、安全性和长期疗效进行综合评估，从而为临床实践提供更可靠的参考依据，为患者的治疗带来更多的益处。

网络出版时间：２０２２－１２－０９１８：２４：０６　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／／３４．１０８６．Ｒ．２０２２１２０９．１４２７．０１１．ｈｔｍｌ利拉鲁肽通过调控自噬和Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ活性抑制高糖诱导的心肌细胞肥大张　哲１，野战鹰２，王　杏１，杨林泉１，马慧娟１（河北省人民医院１．代谢病重点实验室、２．神经外三科，河北石家庄　０５００５１）收稿日期：２０２２－０８－０７，修回日期：２０２２－１０－１８基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（Ｎｏ８１２００６３８）；河北省卫生厅基金资助项目（Ｎｏ２０１８００５１）作者简介：张　哲（１９８０－），女，博士，助理研究员，研究方向：糖尿病及代谢疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅ＿ｚｈａｎｇ８０＠１２６．ｃｏｍ；马慧娟（１９７６－），女，教授，博士生导师，研究方向：糖尿病及代谢疾病，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｕｉｊｕａｎｍａ７６＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０１０１７文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０１－００４３－０８中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３２９ ４１１；Ｒ３９４ ２；Ｒ５８７ １；Ｒ９７７ １５摘要：目的　探讨利拉鲁肽（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ＬＲＧ）抑制高糖（ＨＧ）诱导的心肌细胞肥大的可能机制。

方法　体外培养Ｈ９ｃ２细胞，分为对照（ＣＯＮ）组、ＨＧ组、低、中、高剂量ＬＲＧ（ＬＲＧ Ｌ、ＬＲＧ Ｍ、ＬＲＧ Ｈ）组、ＬＲＧ Ｈ＋自噬抑制剂３ 甲基腺嘌呤（３ ＭＡ）组。

鬼笔环肽染色观察细胞表面积；试剂盒测定细胞膜Ｎａ＋，Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ（ＮＫＡ）活性；Ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定ＮＫＡα１、ＮＫＡα２ｍＲＮＡ和蛋白表达；单丹磺胺戊二胺（ＭＤＣ）荧光染色观察自噬囊泡数量；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ测定肥大标志基因（ＡＮＰ、β ＭＨＣ）、自噬标志基因（Ｂｅｃｌｉｎ １、ＬＣ３、ｐ６２）蛋白表达。

利拉鲁肽注射剂治疗糖尿病的临床疗效和患者用药不良反应分析1. 引言1.1 背景介绍糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是血糖控制失常，可能导致多种器官和系统的损害，严重影响患者的生活质量。

根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者人数在不断增加，成为一个全球性公共卫生问题。

目前，糖尿病的治疗主要包括药物治疗、饮食控制和运动疗法等多种方式。

其中药物治疗作为糖尿病管理的重要手段之一，不仅可以帮助控制血糖水平，还能减轻患者的症状和减缓疾病的进展。

本文旨在分析利拉鲁肽注射剂治疗糖尿病的临床疗效和患者用药不良反应，为临床医生提供参考依据，促进糖尿病治疗的进步和患者生活质量的提高。

1.2 研究目的研究目的旨在评估利拉鲁肽注射剂在治疗糖尿病患者中的临床疗效和患者用药不良反应的情况。

通过对糖尿病患者进行治疗观察和长期随访，我们旨在了解利拉鲁肽注射剂对糖尿病的治疗效果如何，以及在患者用药过程中是否会出现不良反应。

通过对临床数据的分析和研究，我们希望能够全面了解利拉鲁肽注射剂在治疗糖尿病中的实际应用情况，为临床医生提供更好的治疗建议和患者用药指导。

本研究也旨在评估利拉鲁肽注射剂在治疗糖尿病过程中的安全性和可靠性，为患者的健康提供科学依据和医学指导。

通过本研究，我们希望为改善糖尿病患者的治疗效果和生活质量做出贡献，为临床医学研究和临床实践提供有益参考。

2. 正文2.1 临床疗效分析利拉鲁肽注射剂是一种用于治疗糖尿病的药物，其临床疗效备受关注。

临床疗效分析是评估利拉鲁肽注射剂在治疗糖尿病患者中的效果和安全性的重要手段。

在临床实践中，利拉鲁肽注射剂被广泛应用于不同类型和程度的糖尿病患者。

研究表明，利拉鲁肽注射剂能有效控制血糖水平，改善患者的胰岛功能，减少糖尿病并发症的发生率。

利拉鲁肽注射剂还可以提高患者的生活质量，减少药物的副作用和不良反应。

利拉鲁肽注射剂还具有持续的降糖效果和较好的耐受性，能够有效降低患者的胰岛素需求量，改善胰岛素抵抗性，减轻胰岛素副作用等。

通过调节食欲和饱腹
势是其副作用相对较
感，帮助患者改变不
小，大多数患者能够
良的饮食习惯，从而
2
很好地耐受，这使得
3 更好地控制体重，这
其在临床应用中具有
是其在肥胖症治疗中
较大的优势。
的又一重要优势。
3. 利拉鲁肽在其他疾病治疗中的潜力
3. 利拉鲁肽在肿瘤治疗中的潜力也受到关注，可能通过抑制
3
肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡和增强免疫系统的功能来抑制肿 瘤的生长和转移。
2. 利拉鲁肽的安全性评价研究显示，其对心血管系统的影响较 小，不会增加心脏病发作的风险。
3. 最新的研究进展表明，利拉鲁肽在长期使用后仍能保持较高 的安全性，没有发现明显的副作用。
感谢观看!
3. 利拉鲁肽对食欲和饱腹 感的调节作用不依赖于胰岛 素分泌，因此对于糖尿病患 者来说也是一种安全有效的 治疗手段。
3. 利拉鲁肽对脂肪代谢的调控
1. 利拉鲁肽能够通过抑制食 欲和增加饱腹感，减少食物的 摄入，从而降低脂肪的积累。
3. 利拉鲁肽还可以调节胰岛素的 分泌，提高身体对葡萄糖的利用 效率，减少脂肪的合成和储存。
02
3. 除了糖尿病治疗外，利拉鲁肽还被应用于肥胖症的治疗，通过抑制食欲 和促进脂肪分解来减少体重。
03
二、利拉鲁肽的作用机制
1. 利拉鲁肽对胰岛素分泌的影响
01
02
03
1. 利拉鲁肽能够刺激胰岛β 细胞，增加胰岛素的分泌量 。
2. 利拉鲁肽通过抑制胰高血 糖素的分泌，降低血糖水平 ，从而促进胰岛素的分泌。
2. 利拉鲁肽最初是在研究 肥胖症治疗药物的过程中被 发现的，它能够有效地降低 血糖和减轻体重。
03

VS
利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通路的调节 作用能够促进自噬过程，清除受损的 细胞器及有害蛋白，保护心肌细胞免 受高糖诱导的氧化应激损伤。
03
自噬在高糖诱导心肌细胞氧 化应激损伤中的作用
自噬的生理作用
维持细胞内环境稳
定
自噬通过清除受损的细胞器、聚 集的蛋白质和多余的脂质，维持 细胞内环境的稳定。
利拉鲁肽通过调节 SIRT1FOXO1通路促进自噬 保护高糖诱导心肌细胞氧化
应激损伤的机制研究
汇报人：XXX
2024-01-07
目录
• 研究背景与目的 • 利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通路的
影响 • 自噬在高糖诱导心肌细胞氧化应
激损伤中的作用 • 利拉鲁肽通过SIRT1FOXO1通路
促进自噬的机制研究 • 实验结果与讨论
它通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放等机制降低血糖水平，同时 具有心血管保护作用。
利拉鲁肽能够减轻心肌细胞的氧化应激损伤，但其具体作用机制尚不清楚 。
SIRT1FOXO1通路与自噬的关系
01
SIRT1是一种烟酰胺脱氢酶/脱氢酶超家族成员，可通过去乙酰化作用 调节蛋白质活性。
02
FOXO1是一种转录因子，参与细胞凋亡、自噬等过程。
02
利拉鲁肽对SIRT1FOXO1通 路的影响
SIRT1的调节作用
SIRT1是一种去乙酰化酶，能够通过去乙酰化作用调节多种蛋白质的活性。在高糖条件下，SIRT1的 表达水平可能会降低，导致心肌细胞氧化应激损伤。
利拉鲁肽能够激活SIRT1，通过去乙酰化作用调节下游靶蛋白的活性，从而发挥对心肌细胞的保护作 用。
03
在高糖条件下，SIRT1的活性 降低，导致FOXO1的去乙酰化 作用减弱，进而影响自噬过程 。

3、噻唑类：噻唑类药物为格列奈类的一种，主要通过刺激胰岛素分泌、降 低血糖水平发挥疗效。代表性药物有瑞格列奈、那格列奈等。
4、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：GLP-1类似物为新型抗糖尿病药物， 可通过激动GLP-1受体发挥降低血糖、抑制食欲等作用。代表性药物有利拉鲁肽、 度拉鲁肽等。
5、钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂（SGLT2抑制剂）：SGLT2抑制剂通过抑制肾脏 对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄来降低血糖。代表性药物有卡格列净、达格列 净等。
定量分析方法在抗疟疾药物研究中具有重要应用价值，如药代动力学分析、 药物疗效评估等。定量分析可以客观地评价药物的吸收、分布、代谢和排泄等过 程，为优化给药方案和减少不良反应提供科学依据。
定性分析方法在抗疟疾药物研究中也有应用，主要涉及对药物作用机制和不 良反应的主观描述和分析。例如，通过病理学检查观察药物对肝、肾等器官的损 伤情况，利用免疫组化技术分析药物对机体免疫应答的影响。
2、药物不良反应研究
抗疟疾药物在临床应用中不可避免地会出现不良反应。研究主要集中在药物 的肝毒性、肾毒性、神经毒性等方面。例如，传统抗疟疾药物如氯喹等可能导致 视网膜病变、听力损害等。然而，一些新型抗疟疾药物如青蒿素及其衍生物等具 有较低的毒副作用，为临床治疗提供了新的选择。
3、抗疟疾疫苗研究
研究方法
抗血栓药物的研究方法主要包括动物实验、临床试验和统计分析等。动物实 验可通过建立动物模型，探讨药物的抗血栓作用及其作用机制；临床试验则通过 招募大量患者，评价药物的安全性和有效性，为药物上市提供依据；统计分析则 对试验数据进行处理和分析，得出科学结论。
研究成果
近年来，抗血栓药物的研究成果主要包括新药的发现、现有药物的优化和新 给药方式的探索等。在发现新药方面，研究发现了许多新型抗血栓药物，如直接 凝血酶抑制剂、组织型纤溶酶原激活物等；在优化现有药物方面，通过改进给药 方案、减少剂量等方法，提高了现有抗血栓药物的疗效和安全性；在新给药方式 方面，研究发现了一些新型的给药方式，如经皮给药、经肺给药等，为抗血栓药 物治疗提供了新的途径。

利拉鲁肽在其他疾病治疗中的应用潜力
肥胖症治疗
利拉鲁肽能够抑制食欲并减少食 物摄入，对于肥胖症治疗具有潜
在的应用价值。
心血管疾病预防
利拉鲁肽具有心血管保护作用， 有望用于心血管疾病的预防和治
疗。
神经退行性疾病
研究表明，利拉鲁肽对神经退行 性疾病具有一定的治疗作用，未 来可能用于帕金森病、阿尔茨海
默病等疾病的治疗。
20世纪90年代
Glp-1被发现，具有降低血糖 和改善胰岛功能的作用。
2000年
利拉鲁肽作为第一个Glp-1类 似物进入临床试验阶段。
2010年
利拉鲁肽获得美国食品药品监 督管理局批准，进入全球市场。
利拉鲁肽的药理作用
促进胰岛素分泌
利拉鲁肽能够刺激胰岛β细胞分 泌胰岛素，从而降低血糖。
抑制胰高血糖素分泌
利拉鲁肽能够抑制胰岛α细胞分 泌胰高血糖素，进一步降低血糖。
抑制食欲
利拉鲁肽能够作用于中枢神经 系统，抑制食欲，减少食物摄 入量。
延缓胃排空
利拉鲁肽能够延缓胃排空，延 长饱腹感，减少食物摄入量。
利拉鲁肽的临床应用与效果
降低血糖
利拉鲁肽能够显著降低2 型糖尿病患者的血糖水
平，改善胰岛功能。
控制体重
利拉鲁肽能够显著降低 患者的体重，减轻肥胖
问题。
心脑血管保护
利拉鲁肽能够改善血脂 水平，降低血压，对心 脑血管具有保护作用。
减少并发症
利拉鲁肽能够减少2型糖 尿病患者的并发症，如 心血管疾病、视网膜病
变等。
03 Glp-1类似物与利拉鲁肽 的比较
Glp-1类似物的种类与特点
艾塞那肽
洛塞那肽
艾塞那肽是一种天然的GLP-1类似物， 具有促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖 素释放的作用。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素绝对或相对缺乏的代谢紊乱性疾病，可造成肾、脑、心等器官的慢行进行性退变。

目前，我国糖尿病患者已达1.14亿，居世界首位。

现阶段治疗方法主要是口服降糖药物或注射胰岛素。

胰高血样素肽-1（glucagon-likepetide-1，GLP-1）是一种内源性肠促胰岛素激素，可促进胰岛素的分泌。

利拉鲁肽是GLP-1类似物，能发挥类似GLP-1的作用。

近年来，大量研究发现利拉鲁肽在降低血糖的同时，对其他器官损伤也有保护作用，本文将对利拉鲁肽的脏器保护作用及其机制与研究进展做一综述，以供临床参阅与借鉴。

1脑损伤及利拉鲁肽对脑损伤的保护作用1.1与糖尿病相关的脑损伤贾贺[1]的研究发现，糖尿病对大鼠的神经系统有着进行性的损伤，如脑卒中、记忆力减退等。

在糖尿病发展的过程中，海马体自嗜相关分子如Beclin-1、LC3B、Atg9a等表达下调，氧化应激相关分子（IL-6、TNF-a、nNOS）表达增强，造成认知功能障碍[2-3]。

有研究报告指出[4]，高血糖脑损伤可能与氧化应激、线粒体功能障碍、乙酰胆碱酯酶活性紊乱、糖尿病性神经炎症、神经细胞凋亡、脑神经营养因子损伤、边缘-下丘脑-肾上腺-垂体轴失调等有关。

1.2利拉鲁肽对糖尿病脑损伤的保护作用研究发现利拉鲁肽对神经系统的保护作用独立于血糖改善作用[5]。

其主要机制是上调VEFG（促血管生长因子）和抑制氧化应激。

抗氧化应激方面，利拉鲁肽可利拉鲁肽的器官保护作用及研究进展黄俊颖1，管少迪1，伍虹燕1，尹颢霖1，罗涛1综述周军1，2审校1.西南医科大学麻醉学系（泸州646000）；2.西南医科大学附属医院麻醉科（泸州646000）【摘要】利拉鲁肽（LiraglutideInjection）是胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，主要用于控制成人2型糖尿病患者的血糖，若糖尿病患者单用二甲双胍或磺脲类药物治疗后血糖仍控制不佳，可考虑与利拉鲁肽联合应用控制。

新型降糖药――利拉鲁肽2008年诺和诺德公司研制出治疗糖尿病的新药:胰高糖素样多肽-1(GLP-1)类似物――利拉鲁肽(Liraglutide)。

大量研究证实,利拉鲁肽可显著改善胰岛β细胞功能,延缓糖尿病进程,并有疗效确切、降糖持久、低血糖少及多种降糖外效应,为糖尿病的治疗带来了新的希望。

1药理作用GLP-1是由肠黏膜内分泌L-细胞受营养素刺激而分泌的多肽类激素,通过调节胰岛素和胰升血糖素分泌促进营养素吸收。

GLP-1尽管具有多种治疗T2DM的有益作用,但作为药物应用于临床却存在很大的难度。

GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,半衰期仅为1,2 min。

如使用天然的GLP-1治疗T2DM只有持续输注才能保持有效浓度,这无疑限制了GLP-1的应用。

为使GLP-1应用于临床,有两种可行方式:一是对GLP-1进行结构修饰产生GLP-1类似物,使其不易被DPP-4降解;二是抑制DPP-4,延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。

目前GLP-1类似物和DPP-4抑制剂两类药物均获FDA审批,并已用于临床治疗糖尿病,已显示出良好的安全性和有效性。

从目前临床数据看,GLP-1类似物对升高GLP-1水平,降低HbAlc和餐后血糖,发挥延迟胃排空,减少热量摄入,改善β细胞功能等作用似乎优于DPP-4抑制剂。

天然GLP-1的长效类似物利拉鲁肽,与天然GLP-1分子结构相比,利拉鲁肽有一个氨基酸差异,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,与天然GLP-1有97%同源性。

利拉鲁肽除具有GLP-1的功效外,因脂肪酸侧链的存在,其分子不易被DPP-4降解,并能与白蛋白结合,有较高的代谢稳定性,半衰期长达12,14 h,仅需1.8 mg/次,1次/d注射就能起到良好的降糖效果[1]。

2利拉鲁肽的临床应用2.1利拉鲁肽提供直接的胰岛β细胞保护作用体内研究显示,GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量,促进β细胞再生和修复,增加β细胞增生和新生,并抑制β细胞的凋亡,可提高β细胞质量和数量[2-4],并可作用于胰岛β细胞,改善β细胞功能,提高β细胞葡萄糖敏感性,促进胰岛素的合成与分泌。

利拉鲁肽对急性心肌梗死大鼠血管新生和心肌保护的影响及机制研究卢慧芳;方义杰;李玥;黄涌泉;罗礼云;林岫芳【摘要】Objective: To observe the effects of liraglutide on angiogenesis and myocardium protection in acute myocardial infarction (AMI) rats with its mechanisms. Methods: Rat's AMI model was established by left anterior descending of coronary ligation. AMI rats were randomly divided into 3 groups: Control group, the rats received subcutaneous injection of normal saline, Low dose (LS) group and High dose (HS) group, rats received subcutaneous injection of liraglutide 70μg/(kg?d) and 140μg/(kg?d) respectively; in addition, Sham operation group, rats received normal saline. n=6 in each group, all animals were treated for 2 weeks. 4 weeks later, cardiac structure and function were assessed by echocardiography, morphological changes of myocardium were observed by HE staining, collagen volume fraction (CVF) was calculated by Masson staining, myocardial microvessel density (MVD) and protein expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in marginal zone of infracted region were detected by immunohistochemistry, VEGF protein level was examined by Western blot analysis. Results: Compared with Sham operation group, Control group showed decreased LVEF, LVFS and increased LVEDd, LVESd, CVF, all P<0.01; while MVD and VEGF protein level were similar between 2 groups, P>0.05. Compared with Control group, LS group and HS group had obviously increased LVEF, LVFS, P<0.01 and decreased LVEDd, LVESd,P<0.05,&nbsp;obviously decreased CVF, P<0.01; obviously elevated MVD and VEGF protein level, P<0.01. Compared with LS group, HS group presented obviously increased LVEF, LVFS, P<0.01 and decreased LVEDd, LVESd, CVF, P<0.05; elevated MVD and VEGF protein level, P<0.01 orP<0.05. Conclusion: Liraglutide could improve angiogenesis in AMI rats which might be related to increased VEGF expression and reduced collagen deposition; therefore improve left ventricular systolic function for cardiac protection. The effect had certain relationship to liraglutide dosage.%目的:观察利拉鲁肽对急性心肌梗死大鼠心肌血管新生的影响及其心肌保护作用.方法:冠状动脉结扎法建立大鼠急性心肌梗死模型,成功建模的大鼠随机分为三组(每组6只):对照组、利拉鲁肽低剂量组(LS组)和利拉鲁肽高剂量组(HS组),另外取6只大鼠仅穿线,不结扎,作为假手术组.LS组和HS组建模后分别腹腔皮下注射利拉鲁肽70μg/(kg·d)和140μg/(kg·d),假手术组和对照组均注射相应生理盐水,每天1次,共2周.4周后,超声心动图评估大鼠心脏结构及功能,HE染色观察心肌组织形态学变化,Masson染色计算胶原容积分数(CVF),免疫组织化学法检测大鼠心肌梗死边缘区微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达,蛋白免疫印迹(Western blot)法检测VEGF蛋白含量.结果:4周后,对照组较假手术组左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)均明显减低,左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室收缩末期内径(LVESd)及CVF明显增加(P均<0.01),而MVD及VEGF蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05);与对照组相比,LS组和HS组LVEF、LVFS明显升高(P<0.01),LVEDd、LVESd降低(P<0.05),CVF明显下降(P<0.01),MVD及VEGF 蛋白水平显著增加(P<0.01);HS组较LS组LVEF、LVFS明显升高(P<0.01),LVEDd、LVESd和CVF下降(P<0.05),MVD及VEGF蛋白水平增加(P<0.01或P<0.05).结论:利拉鲁肽可促进急性心肌梗死大鼠血管新生,可能与增加VEGF蛋白表达有关,并可减少胶原沉积,从而改善左心室收缩功能,发挥心肌保护作用,且与剂量有一定关系.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2017(032)011【总页数】6页(P1117-1122)【关键词】心肌梗死;血管新生;利拉鲁肽【作者】卢慧芳;方义杰;李玥;黄涌泉;罗礼云;林岫芳【作者单位】519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院心血管内科;519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院放射科;519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院心血管内科;519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院超声科;519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院心血管内科;519000 广东省珠海市,中山大学附属第五医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R54目的：观察利拉鲁肽对急性心肌梗死大鼠心肌血管新生的影响及其心肌保护作用。

GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽）的作用可以持续24小时，每天仅需用药一次，能够提供类似于内源性GLP-1的生理效应，包括根据葡萄糖水平促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延迟胃排空；在动物实验中，还能防止B细胞凋亡并促进其再生。

由于促进胰岛素分泌的作用是依赖于血糖水平的，因此发生低血糖的危险比较低。

临床试验证实，Liraglutide能够降低空腹及餐后血糖，HbA1C水平能够降低1～2%；某些试验甚至表明，Liraglutide能够降低某些心血管风险的生物标记，明显降低甘油三酯的水平。

当然，还需要进行相关实验验证究竟Liraglutide能否改善2型糖尿病患者的进程。

在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。

总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。

目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛β细胞功能方面也尚无突破性进展。

因此寻找新的治疗机制和研发新药物是提高T2DM治疗达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，是这方面的一个成功典范。

GLP—1是一种由胃肠内分泌细胞产生的肽类物质，属于肠促胰素的一种。

它能够通过促进胰岛素分泌、刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、延迟胃排空、产生饱胀感和食欲下降等多重途径来控制血糖。

无疑，GLP—1将会开启未来糖尿病治疗的新篇章！礼来的产品是GLP-1类似物，其实是南美蜥蜴分泌的GLP-1，在美国使用时因为出现个别急性胰腺炎的病例，被FDA加黑框警告，因此这个产品在国外的销量一直上不去；诺和的产品是GLP-1的化学修饰物，半衰期比天然GLP-1长很多，但因为在动物身上发现细微的致癌性差异，在FDA 专家委员会投票时以6票赞成、6票反对、1票弃权的结果“暂时搁置”。

礼来的艾塞那肽是巨蜥唾液提取，与人类GLP-1同源性仅有50%多诺和的利拉鲁肽是人工修饰的，与人类的GLP-1同源性好像是90%，记不清了。

利拉鲁肽对心血管保护作用的研究进展利拉鲁肽（Liraglutide）是诺和诺德公司开发的胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物。

目前临床上主要用于2型糖尿病的二线治疗,2016年第76届美国糖尿病协会（ADA）正式揭晓了利拉鲁肽在心血管疾病研究方面的结果（LEADER）[1]，证实了利拉鲁肽对心血管、心肌代谢和微血管事件的积极作用。

本文对利拉鲁肽在这方面的研究进展作一综述。

1.利拉鲁肽概述GLP-1受体最早在胰岛β细胞中被发现，但其在心脏、血管、胃肠道、肾脏、肺、外周神经系统、淋巴系统和中枢神经系统也有表达，这间接说明GLP-1的生物学作用不仅在胰岛，胰腺外作用也可能广泛存在[2]。

利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂，其作用不明而喻。

2.利拉鲁肽的生理作用实现机制利拉鲁肽的作用多数通过激活以下3个信号通路实现：①磷脂酰肌醇-3羟基激酶/蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号传导通路[3]，利拉鲁肽通过激活PI3K/AKT通路促进心肌微血管内皮细胞的增殖和迁移，而实验中使用通路阻断剂预处理后利拉鲁肽促的作用则显著减弱。

②环腺苷酸－蛋白激酶A（cAMP-PKA）信号通路，Green[4]等人首次提出了利拉鲁肽抗心肌凋亡的作用可能与cAMP-PKA途径有关。

③钙调蛋白依赖性蛋白激酶－腺苷三磷酸结合盒转运体A1（CAMK-ABCA1）信号通路[5]。

④二酰甘油-蛋白激酶C-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸信号传导通路（DAG-PKC-NAD（P）H）通路，利拉鲁肽通过抑制PKC-NAD(P)H活性使得CD36的活性下调，从而减少脂肪酸向心肌内的转运，抑制了心肌脂肪变性[6]。

3.利拉鲁肽心血管作用利拉鲁肽在治疗糖尿病的同时，发现其对心血管有很好的保护作用：①利拉鲁肽改善心肌梗死患者预后的作用，在多年临床使用中发现，急性心肌梗死患者或心脏搭桥患者持续注射利拉鲁肽可以提高心脏功能[7]。

临床医学研究与实践2021年3月第6卷第8期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202108065作者简介：张学辉（1988-），男，汉族，安徽阜阳人，主治医师，硕士。

研究方向：内分泌代谢疾病的治疗。

*通讯作者：李娟，E -mail :li9191231@.糖尿病是一种慢性进行性代谢性疾病，患者常伴有严重并发症。

长期高血糖可导致大血管和微血管并发症，给医疗卫生系统带来沉重负担。

许多大型临床研究已经证实血压是与糖尿病相关的心血管危险因素之一，严格控制血压可以改善糖尿病患者的心血管预后[1-2]。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）主要来源于肠道L 细胞，是一种由30个氨基酸组成的肠道激素，由小肠L 细胞中的胰高血糖素原基因编码合成，进食后GLP-1与特定的GLP-1受体结合，具有一定的降糖作用。

GLP-1受体在多种组织、器官中表达，包括胰腺β细胞、胰管、胃黏膜、肾、肺、心脏、皮肤、免疫细胞和下丘脑。

GLP-1通过刺激胰岛致葡萄糖依赖性胰岛素释放而发挥其主要作用。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs ）模仿天然GLP-1的作用，可以增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增加饱腹感并减缓胃排空[3]。

利拉鲁肽是常见GLP-1RAs 之一，因为其在血糖控制方面的有效性和持久性，以及发生低血糖的风险低与减重的优点，已被广泛应用于2型糖尿病治疗中。

利拉鲁肽是GLP-1类似物，与天然GLP-1具有97%的结构同源性，可通过激活腺苷酶与胰岛β细胞特异性受体结合，增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，降低食欲，抑制胃排空，从而调节血糖水平，控制体重[4-5]。

采用利拉鲁肽治疗2型糖尿病，治疗有效性及患者耐受性良好，低血糖发生风险低，可实现持续减重和减少心血管危险因素。

国外多项研究表明，利拉鲁肽在降低糖尿病患者的血压、体重、餐后血脂以及蛋白尿等方面均有获益[6-7]。

在对多个临床试验的荟萃分析中发现，与安慰剂相比，GLP-1RAs 与收缩压（SBP ）显著降低相关[8]。

时 ，患 者 的 胰 岛 Ｂ细 胞 机 能 以 降 低 至
５０％ …
。
目前 治疗 ２型糖 尿病 的药 物有
糖 敏 剂 及 胰 岛 素 等 药 物 。 这 些 药 物
无 沦单 独或联 合应 用都 不能长 期控 制血
糖 ，其 可 能 原 因 为 未 能 阻 止 Ｂ 细 胞 功 能
细胞功能 ，降低 心血管危险因素 。但 由于 天然 ＧＬＰ一１易在 人体 内降解 失活 ，故在 临床 使 用 时 具 有 局 限 性 。利 拉 鲁 肽 对 ＧＬＰ一１的结构进行 了修饰 ，ＧＬＰ一１上赖 氨酸被精氨酸替换 ，同时在 ＧＬＰ一１ ２６位 上增 添了一个 １６碳 的棕 榈酰 脂 肪酸链 ， 半衰期 １２～１４小 时 ，１次／日给 药就 能起 到 良好的降糖作用 。因与天然 ＧＬＰ一１ 保持 了 ９７％ 的同源性 ，所 以，利拉鲁 肽既 克服 天然 ＧＬＰ一１易被 降解 的缺 点 ，又保 留 了 天然 ＧＬＰ—ｌ的生 理 作 用 。
利 拉 鲁 肽 的 临床 应 用 降糖 ：①利 拉鲁肽降低血糖 的作用 与
葡萄糖浓度呈相关性 。据 报道 ：将 ２２５例 均为接受药物治疗 的 ２型糖尿病患 者 ，随 机分为利拉鲁肽 和安慰剂 组 ，治疗 １４周 ， 统计 数 据显 示 ，利拉 鲁 肽 组 患者 ＨｂＡ１ｃ 水 平 均 出现 降 低 ，且 与 剂 量 成 正 比 ；② 格 列美脲是一种常用 的 口服 降糖 药 ，属 于磺 脲类 。与之相 比 ，利拉鲁肽 降糖作用更 为 有效 ，且与用药剂量相关 ；③对经饮食 、运 动或单一 口服 药 治疗血 糖 控 制不 佳 的 ２ 型糖尿病患 者单 独使 用利拉 鲁肽 与格 列 美脲 的有效性 和安全性 进行 比较 ，利拉 鲁 肽长效 的降糖疗效更 加突 出，且 降糖过 程 平稳 ，少见低血糖反应 。④二 甲双 胍（１ｇ／

利拉鲁肽的分子结构及其药理作用张敏，叶茂，于静恩施自治州中心医院内分泌科(湖北恩施445000)【关键词】GLP－1;利拉鲁肽;糖尿病【中图分类号】R587．1【文献标识码】A【文章编号】1008－8164(2011)01－0067－04利拉鲁肽(Liraglutide)是由Novo Nordisk A/S 公司研发的新型2型糖尿病治疗药物，具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。

本文就其分子结构、对2型糖尿病的药理作用和副作用综述如下。

1分子结构利拉鲁肽分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751，是一种酰化胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂。

GLP－1主要是胰岛细胞和肠道(主要是远端小肠和结肠)的L细胞分泌的胰高血糖素的衍生物，由30个氨基酸组成的多肽。

GLP－1(7－36)酰胺是GLP－1主要的天然肽，占80%。

由于易被血管内皮上二肽酰肽酶(DPP－Ⅳ)以及中性内肽酶(NEP)降解，变成无活性的GLP－1(9－36)酰胺而排出体外，半衰期仅1．5 2min，因此，在应用过程中需要持续静脉注射，这在临床上是不可行的［1］。

利拉鲁肽通过在天然GLP－1分子结构中更换一个氨基酸(34位赖氨酸被精氨酸取代)，并于第26位赖氨酸上增加了一个由谷氨酸介导的16碳棕榈脂肪酸侧链，它与天然GLP－1有97%同源性，从而保留天然GLP－1功效的同时克服了易被DPP－4降解的缺点。

这是利拉鲁肽半衰期(t1/2)长达13h (10－14h)的分子基础。

利拉鲁肽活化GLP－1受体是一种膜－结合细胞表面受体，耦合至腺苷酸环化酶刺激胰腺β细胞内G－蛋白Gs，刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用，能显著提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激β细胞中胰岛素基因的转录以及胰岛素在分泌颗粒中的聚集，有利于胰岛素库的再扩充。

人体内GLP－1受体主要分布在心脏内皮细胞、中枢和外周神经系统、胰岛α和β细胞、肾脏;肌肉组织、脂肪细胞以及肺组织，因此，GLP－1具有多靶点、多效性生理作用。

0.25 0.5 1 2 4 HR
T2DM患者首发的心血管病中，冠心病占40%以上。
Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(2):105-13.
同时，冠心病亦是导致心力衰竭的最主要病因之一
• 一项队列研究纳入了2895名70-79岁既往无心衰病史的患者，中位随访11.4年，共493人发生心衰，其中63.2%合并冠心病（CAD）， 且表现为心衰首发的CAD患者占27.7%；在糖尿病亚组中，81.9%的心衰患者存在明确的血管疾病。有血管疾病的患者中心衰发病率 为29.7/ 1000人年 (95%CI 26.8–33.0) ，显著高于无血管疾病患者的8.9/1000人年 (95%CI 7.5–10.6)，p<0.001
2017
2007至2017年间数值变化百分比
1408.0 (966.6-1982.4)
34.9 (33.2-36.6)
1388.9 (951.7-1947.2)
25.9 (24.3-27.5)
353.3 (237.9-493.9)
25.7 (23.4-27.9)
9906.9 (7261.9-12443.6)
调脂 降糖 降压 减重
1. Marre, et al. Diabet Med.2009;26:268–278(LEAD-1). 2. Nauck, et al. Diabetes Care.2009;32:84–90(LEAD-2). 3. Garber, et al. Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3). 4. Zinman, et al. Diabetes Care.2009;32:1224– 1230(LEAD-4). 5. Russell-Jones, et al. Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5). 6. Buse, et al. Lancet. 2009;374:39–47(LEAD-6). 7. Pratley, et al. Lancet.2010;375:1447–1456 (LIRA-DPP-4i). 8. Fonseca, et al. J Diabetes Complications.2014;28(3):399–405.