GLP-1类药物作用机制及优点 新型糖尿病药物研究设计思路

胰高血糖素样肽1分泌调控糖尿病治疗一、胰高血糖素样肽1（GLP-1）的概述胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的激素，它在调节血糖水平方面发挥着重要作用。

GLP-1的分泌与食物摄入密切相关，餐后GLP-1的分泌增加，有助于降低血糖。

GLP-1通过刺激胰岛素的释放、抑制胰高血糖素的分泌以及减缓胃排空速度来降低血糖。

此外，GLP-1还具有促进胰岛β细胞再生和神经保护等作用，使其成为糖尿病治疗的重要靶点。

1.1 GLP-1的生物合成与作用机制GLP-1由前体蛋白前胰高血糖素原在肠道L细胞中经过酶切生成。

GLP-1的生物活性形式主要是GLP-1(7-36)NH2和GLP-1(7-37)两种形式。

它们通过与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，激活cAMP-PKA信号通路，从而促进胰岛素的释放。

同时，GLP-1还能通过抑制胰岛α细胞的分泌活动来降低胰高血糖素水平。

1.2 GLP-1在糖尿病治疗中的应用糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其主要原因是胰岛素分泌不足或胰岛素作用受损。

GLP-1在糖尿病治疗中的应用主要体现在以下几个方面：促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、降低食欲、减轻体重等。

这些作用使得GLP-1成为治疗2型糖尿病的有效手段。

二、GLP-1分泌的调控机制GLP-1的分泌受到多种因素的调控，包括营养因素、神经内分泌因素以及肠道微生物等。

了解GLP-1分泌的调控机制对于开发新的糖尿病治疗方法具有重要意义。

2.1 营养因素对GLP-1分泌的影响食物摄入是GLP-1分泌的主要刺激因素。

不同类型的营养物质，如脂肪、蛋白质和碳水化合物，都能促进GLP-1的分泌。

特别是含丰富膳食纤维的食物，能够显著增加GLP-1的分泌。

此外，食物的摄入方式，如餐次和餐量，也会影响GLP-1的分泌水平。

2.2 神经内分泌因素对GLP-1分泌的调控神经系统通过释放多种神经递质和激素来调控GLP-1的分泌。

新型降糖药：GLP-1及其类似物的作用机制？问题描述精彩解答胃肠道是机体重要的内分泌器官，肠道内分泌细胞在代谢调节中的作用日益受到重视。

Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。

人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Gastric Inhibitory Polypeptide, GIP)和胰高血糖素样肽1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)。

不像其他胰岛素促泌剂通过KATP通道释放胰岛素，GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。

这个效应主要是通过GLP-1与β细胞的GLP-1 受体结合后激活了环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶A信号通路。

另外，GLP-1也可以通过抑制胰岛α细胞释放的胰高糖素而降低血糖。

但这个机制尚不十分明确。

在临床前研究中发现，GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞，增加β细胞量。

但是生理性的GLP-1的半衰期很短，在体内会很快被二肽基肽酶4水解，而GLP-1类似物通过对人GLP-1进行结构上的修饰，从而可以模拟天然GLP-1的生理作用，又不容易被二甲基肽酶4水解，延长了半衰期，增加了活性GLP-1在体内的浓度。

目前在国内上市的人GLP-1类似物利拉鲁肽，与人GLP-1的同源性高达97%。

参考文献1. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(1): 14-20.2. Henquin J.Diabetes.2000; 49:1751–1760.《糖尿病Q&A》介绍：《糖尿病Q&A》涵盖了糖尿病领域基础知识、糖尿病的诊疗和并发症、重大临床研究的各种常见的问题。

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GLP-1及其相关制剂的临床应用王泽想（内蒙古自治区第四医院呼和浩特010080）2型糖尿病的自然病程中胰岛β细胞功能及其细胞块呈现进行性下降［1］。

新提出的糖尿病治疗“四联”方案即生活方式干预联合二甲双胍、噻唑脘二酮（TZD）和GLP-1受体激动剂［3］，其中GLP-1早期保护胰岛β细胞、减少β细胞功能受损及阻止细胞凋亡等日益为学术界关注。

本文就近年来GLP-1及其相关制剂在糖尿病治疗上的临床应用概况做一综述。

1.GLP-1的代谢及生理、生物学作用GLP-1（glucagon-like peptide-1）即胰高糖素样肽1。

是一种肠促胰素，主要由回肠、结肠中的L细胞合成。

肾脏在GLP-1代谢中起重要作用［5］。

天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）降解，GLP-1的半衰期仅2分钟左右［4 ，5］。

降解生成的片段GLP9～36是GLP-1受体拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使有新的GLP-1补充，也无法发挥正常的生理作用。

GLP-1的主要生理、生物学作用特点是：促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素；抑制α细胞分泌胰升血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖生成；刺激胰岛β细胞增殖，诱导其再生，阻止其凋亡；改善胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用；减弱胃肠道蠕动，延缓胃排空，降低食欲和食物摄入，降低体重；直接降低血糖；降低TG、FFA；降低血压；保护心血管等。

2. GLP-1相关制剂的临床应用根据GLP-1和GLP-1R在治疗糖尿病中的作用靶点，人们研究开发了三类药物：①GLP-1类似物；②GLP-1R激动剂；③GLP-1降解酶抑制剂(DPP-4抑制剂)［2］。

2.1 GLP-1长效类似物与GLP-1R激动剂GLP-1降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性的特点。

血糖升高时，GLP-1与β细胞膜上的G蛋白偶联的特异受体结合，通过腺甘酸环化酶产生cAMP，激活蛋白激酶A及鸟甘酸交换因子Ⅱ（cAMP-GEFⅡ，Epac2）导致多种反应发生，引起胰岛素分泌增加［7］。

GLP-1及其类似物治疗糖尿病的研究进展作者：盛灵通，孔建龙，秦健，管其君来源：《糖尿病新世界》 2015年第2期盛灵通孔建龙秦健管其君浙江华阳药业有限公司，浙江杭州 310053[摘要] 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠源性激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡、延缓胃排空以及保护心血管等重要作用。

天然的GLP-1在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，因此很难在临床中直接应用。

GLP-1类似物可以抵抗DPP-4的降解，增强与GLP-1受体的结合，有效延长作用时间，具有很好地应用前景。

该文就GLP-1及其类似物的作用特点、临床应用、潜在风险和不良反应等最新研究进展作一综述。

[关键词] 胰高血糖素样肽-1；GLP-1类似物；糖尿病；临床应用[中图分类号] R587.1[文献标识码] A[文章编号] 1672-4062（２０１5）01（b）－０022-02糖尿病是一种由遗传因素和环境因素相互作用引起的代谢紊乱综合征。

据统计，2007年全球大约有2.5亿糖尿病患者，预计2025年将达到3.8亿[1]。

在传统的治疗方式中，大都是针对性地调控血糖水平，而对B细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等方面并没有明显的改善作用。

研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生的作用。

同时，在减轻体重、降低心血管危险因素等方面也有着其独特的优势[2]。

该文主要就GLP-1及其类似物的临床应用特点和最新研究进展作一综述。

1GLP-1的生成与代谢GLP-1是一种含有30个氨基酸的肽类激素，是肠源性激素的一种[3]。

在餐后食物刺激下，GLP-1主要由回肠与结肠的L细胞合成、分泌并释放入血。

其刺激胰岛素分泌等作用具有葡萄糖浓度依赖性[4]。

常用降糖药对血糖、体重及内脏脂肪的作用2.1.1 GLP-1RA 降糖减重优势明显，是最理想的降糖药◆ 多项研究表明 GLP-1 受体激动剂不但具有显著的降糖疗效，同时兼有低血糖发生率低的优点。

除此之外，GLP-1受体激动剂还有一些降糖之外的作用，包括降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益。

◆劣势主要包括胃肠道不良反应及一些罕见不良反应，同时由于纳入医保品种较少，费用高。

优势劣势降糖机制：降低低血糖风险，GLP-1类似物为血糖依赖性降糖，低血糖 发生率低。

同时促进胰岛β细胞的再生和修复胃肠道不良反应：通常会出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、 食欲下降等减重机制：抑制食欲，胃酸分泌、胃蠕动以及胃排空，减少肠道对食物 的推进和消化吸收低血糖：尽管单用GLP-1低血糖发生率较低，但与其他降糖药联用 时仍有低血糖风险心血管保护机制：舒张冠脉血管，增加冠脉血流，同时还可以增加心肌细 胞葡萄糖的摄取率，促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构 和心肌凋亡（利拉鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽被证明对心血管有益） 产生抗体：作为蛋白质源性药物在使用过程中易产生抗体，分子结 构同源性越高越不容易产生抗体（利司那肽和艾塞那肽抗体阳性率 较高） 甲状腺Ｃ细胞癌：促进甲状腺C 细胞环磷酸腺苷的形成，血清降钙素的合成及释放，导致发生甲状腺C 细胞癌的可能性增加 肾脏保护机制：GLP-1 受体主要分布在肾脏小动脉的平滑肌细胞内，其可以减少近端肾小管钠离子重吸收，改善球管平衡，降低肾小球压力 大部分产品未纳入医保，平均费用较高，目前仅仅只有3款产品纳 入医保（利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽微球）分类 HbA1c 低血糖风险 体重 内脏脂肪 每月人均费用（元）常见不良反应胰岛素 ↓↓↓ ↑↑↑ ↑↑ — 103-402 低血糖 磺脲类药物 ↓↓ ↑↑ ↑ — 193-386 低血糖 格列奈类药物 ↓↓ ↑↑ ↑ —或↓ 212-916 低血糖 GLP-1受体激动剂↓↓ ↑ ↓↓ ↓↓ 408-2130 胃肠道 二甲双胍 ↓↓ ↑ ↓ — 137-139 胃肠道/乳酸酸中毒α-糖苷酶抑制剂 ↓ ↑ — 或↓ — 204-735 胃肠道 DPP-4抑制剂 ↓ ↑ ↔ ↔ 221-246 罕见SGLT-2抑制剂↓↑↓↓↓127-367泌尿生殖道感染/脱水2.1.2 GLP-1受体众多，可实现多重降糖机制胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。

GLP—1类药物对糖尿病心血管保护的研究进展心血管疾病是糖尿病患者最主要的致死原因。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是近年来治疗糖尿病研究的热点之一，不仅可以有效降低血脂、血糖之效，还能降低改善血管内皮功能、保护患者的心脏功能，在临床中得到广泛应用。

GLP-1有两大相关药物：GLP-1类似物和二肽基肽酶-IV抑制剂，该文主要就GLP-1的结生理作用以及两类药物的临床应用进行回顾。

标签：GLP-1类药物；糖尿病；心血管保护糖尿病作为一种主要由T淋巴细胞介导的自身免疫系统疾病，对患者的生存健康产生严重危害。

近些年来，全球范围内糖尿病的发病率呈现逐年上升的趋势，且发病年龄日趋年轻化。

同时，糖尿病可以引发多种并发症，以高血压、糖尿病酮症酸中毒等为主，给患者及家庭带来严重的经济负担。

目前在糖尿病的治疗中仍然存在诸多问题，虽然大约30%的患者经过治疗可以控制血糖，但在血糖控制也会导致低血糖以及体重增加等风险[1]。

基于此，探究糖尿病的新疗法对糖尿病患者而言至关重要。

近年来以肠促胰素为基础的降糖药物成为大家关注的焦点。

GLP-1作为一种重要的肠促胰素，能够降低血糖水平，促使机体β细胞增殖和再生、抑制β细胞凋亡、控制食欲、增强外周组织对葡萄糖的利用等生理作用[2]。

1 GLP-1概况肠促抑素效应最早于上世纪60年代出现，是指口服葡萄糖可以促进胰岛素的分泌。

同时，进一步的医学研究显示：人体的肠促胰素主要包括GLP-1和具有葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽（GLP）。

GPL-1与促胰岛素多肽相比，GPL-1的促胰岛素分泌作用更强，加之GPL-1具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食之效。

以上均表明，GPL的临床价值更高。

GPL-1主要受进食和神经内分泌等因素的调节，由回肠和结肠黏膜L细胞分泌。

GPL-1作为胰高血糖原基因翻译后加工的裂解产物，其主要组成成分为氨基酸，在人的机体内以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）NH2两种形式存在[4]。

GLP-1受体激动剂一、GLP-1及GLP-1激动剂简介：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）：是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，能够刺激β细胞的增殖和分化，促进胰岛素的分泌。

而且这一作用是葡萄糖依赖性的，效应的强弱与血糖浓度的高低有关，遇强则强(糖尿越高效果越好)，遇弱则停，不容易出现低血糖等副作用。

天然GLP-1的缺点：天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解，降解位点是肽链七八位的HA|EG，半衰期只有几分钟。

GLP-1受体激动剂：就是与GLP-1的受体相结合之后能够起到胰高血糖素样肽-1同样作用的药物，目前大部分GLP-1受体激动剂都是GLP-1的类似物，通过修饰GLP-1，如PEG 化等，延长GLP-1的作用时间，有口服和注射两种类型。

二、GLP-1的作用机制1、保护胰岛β细胞的作用●GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。

●此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

●研究证明，GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。

2、葡萄糖浓度依赖性降糖作用●作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性。

●GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。

●GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。

GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。

我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。

由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。

①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。

2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。

②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。

③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。

3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。

GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽）的作用可以持续24小时，每天仅需用药一次，能够提供类似于内源性GLP-1的生理效应，包括根据葡萄糖水平促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延迟胃排空；在动物实验中，还能防止B细胞凋亡并促进其再生。

由于促进胰岛素分泌的作用是依赖于血糖水平的，因此发生低血糖的危险比较低。

临床试验证实，Liraglutide能够降低空腹及餐后血糖，HbA1C水平能够降低1～2%；某些试验甚至表明，Liraglutide能够降低某些心血管风险的生物标记，明显降低甘油三酯的水平。

当然，还需要进行相关实验验证究竟Liraglutide能否改善2型糖尿病患者的进程。

在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。

总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。

目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛β细胞功能方面也尚无突破性进展。

因此寻找新的治疗机制和研发新药物是提高T2DM治疗达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，是这方面的一个成功典范。

GLP—1是一种由胃肠内分泌细胞产生的肽类物质，属于肠促胰素的一种。

它能够通过促进胰岛素分泌、刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、延迟胃排空、产生饱胀感和食欲下降等多重途径来控制血糖。

无疑，GLP—1将会开启未来糖尿病治疗的新篇章！礼来的产品是GLP-1类似物，其实是南美蜥蜴分泌的GLP-1，在美国使用时因为出现个别急性胰腺炎的病例，被FDA加黑框警告，因此这个产品在国外的销量一直上不去；诺和的产品是GLP-1的化学修饰物，半衰期比天然GLP-1长很多，但因为在动物身上发现细微的致癌性差异，在FDA 专家委员会投票时以6票赞成、6票反对、1票弃权的结果“暂时搁置”。

礼来的艾塞那肽是巨蜥唾液提取，与人类GLP-1同源性仅有50%多诺和的利拉鲁肽是人工修饰的，与人类的GLP-1同源性好像是90%，记不清了。

重庆医科大学学生创新实验项目申请书项目名称：新式糖尿病治疗药物GLP-1 的研究申请者：***指导教师： ***单位： ****电话： ******重庆医科大学实验教课管理中心申请日期：**** 年** 月** 日项目 新式糖尿病治疗药物 GLP-1 的研究名称研究 所属申请 起止 项目药物化学学科8000 元**** 年** 月至 **** 年** 月金额时间科研 小组 成员指导 教师研究 内容 和 意义 简介 (400 ~500字)项目性质学生自选研究课题型 姓名性别年级电话及电子邮箱胰高血糖素样肽一 1(glucagon-likepeptide1 ，GLP-1) 是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道 L 细胞分泌的一种肽类激素， 拥有以下生理作用： 以葡萄糖依靠方式作用于胰岛 β细胞，促使胰岛素基因的转录， 增添胰岛素的生物合成和分泌；刺激 β细胞的增殖和分化，克制 β细胞凋亡，进而增添胰岛 β细胞数目，克制胰高血糖素的分泌，克制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。

这些功能都有益于降低餐后血糖并使血糖保持在恒定水平。

GIP 不具备降低胰高血糖素分泌、 克制摄食和胃排空等 GLP-1 所具备的功能。

别的，在 T2DM 患者中并未察看到 GIP 缺乏，但发现了近似于 GIP 抵挡的状况，使 GIP 作用减弱。

所以 DPP-4 克制剂高升 GIP 的作用对 T2DM 并没有显然的治疗价值。

其余受 DPP-4 降解的肽类水平高升后产生的作用尚待研究。

而 GLP-1 近似物可较 DPP-4 克制剂更为强效、特异地高升 GLP-1 水平，更充足地发挥降糖作用。

一、立论依照 ( 项目的研究意义和国内外研究现状剖析，附参照文件)30年前的中国人可能不会想到，糖尿病这类“荣华病”会在中国成为一大公共健康难题，困扰上亿中国人。

糖尿病已经成为威迫人类健康的杀手，当前中国糖尿病患者人数已居世界第二位。

2007 年全国为 3980 万估计2025年将达5930万人。