白血病患者FLT3基因第二酪氨酸激酶结构域点突变分析

文章编号（Article ID）：1009－2137（2015）02－0322－06·论著·急性髓系白血病FLT3基因突变的研究叶丽1，纪濛濛2，孙自敏2*1安徽医科大学附属六安医院血液科，安徽六安237005；2安徽医科大学附属省立医院血液科，安徽合肥237001摘要目的：检测初发AML患者FLT3基因突变，探讨其在AML疾病特征和预后评估中的意义。

方法：应用聚合酶链反应（PCＲ）检测54例初发成人AML患者的骨髓标本FLT3基因突变。

结果：54例初发成人AML患者中FLT3-ITD突变检出率为22．22%，发生FLT3-ITD基因阳性的AML患者中伴染色体正常核型10例（占83．3%），复杂异常核型2例（占16．7%）。

FLT3-ITD基因突变阳性的AML患者的白细胞及骨髓白血病细胞比例显著高于未发生突变者（P＜0．05），但在性别、年龄、诱导化疗第1疗程CＲ率、生存率等方面两组之间差异无统计学意义。

2例出现FLT3-TKD基因突变的患者与FLT3-TKD阴性AML患者相比，在初诊时性别、年龄、白细胞计数、骨髓原始细胞比例以及第1疗程CＲ率差异均无统计学意义。

结论：FLT3-ITD突变阳性在染色体正常核型AML患者中比例较高；FLT3-ITD突变的阳性组在外周血白细胞数量和骨髓原始细胞数量方面明显高于该突变阴性组患者。

关键词FLT3基因；FLT3基因突变；急性髓细胞白血病中图分类号Ｒ733．71文献标识码A doi：10．7534/j．issn．1009-2137．2015．02．006 FLT3Gene Mutations in Acute Myeloid LeukemiaYE Li1，JI Meng-Meng2，SUN Zi-Min2*1Department of Hematology，Lu'an Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Lu'an237005，Anhui Province，China；2Department of Hematology，Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei230001，Anhui Province，China*Corresponding Author：SUN Zi-Min，Senior Physician，Professor．E-mail：zmsun_vip@163．comAbstract Objective：This study was aimed to detect the FLT3gene mutation in patients with de-novo acute myeloid leukemia（AML），and to investigate its prognostic value and clinical significance．Methods：Polymerase chain reaction（PCＲ）was used to detect FLT3gene mutation，in bone marrow samples of54patients with de novo AML．Ｒesults：The incidence of FLT3-ITD mutation in54de-novo AML patients was22．22%，10out of12（83．3%）AML patients were identified with normal karyotype，while16．7%patients were identified as with abnormal karyotype．The peripheral blood white cell count and bone marrow blast cells were significantly higher in the patients with FLT3-ITD mutation than those in patients without FLT3-ITD mutation（P＜0．05），but there was no statistically significant difference in sex，age，CＲrate of the first course induction chemotherapy，survival rate and so on between the two groups．Two cases had FLT3-TKD gene mutation；as compared with FLT3-TKD negative AML patients there was no statistical difference in sex，age，white blood cell count，the percentage of marrow blasts and CＲrate of the first course of treatment at the initial diagnosis．Conclusion：FLT3-ITD mutation positive likely occurs in AML patients with normal karyotype，the FLT3-ITD mutation is associated with higher peripheral white cell count and higher percentage of bone marrow blast cells．Key words FLT3gene；FLT3gene mutation；acute myeloid leukemiaJ Exp Hematol2015；（2）：322－327急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，基因突变是肿瘤细胞除染色体异常以外的重要遗传学改变的特征。

急性髓系白血病FLT3-ITD基因突变分析陈姣;王晓冬;贾永前【摘要】AIM:To investigate the mutation of FLT3-ITD gene in the patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). METHODS:From March 1, 2015 to June 1, 2017, 207 patients with AML admitted to de-partment of hematology, sichuan provincial people′s hospital were enrolled in this study. The bone marrow samples were collected from the patients. PCR was used to detect the mutation of FLT3-ITD gene. After the corresponding chromosome was obtained by R-banding, the cells were made into strips and banding. Twenty karyotypes with relatively cleavage were automatically selected from each specimen to complete karyotyping. By analysis of the clinical data and following-up the prognosis, the FLT3-ITD gene mutation in diagnostic and evaluative values for AML were performed. RESULTS:FLT3-ITD gene mutation was found in 42 cases of 207 AML patients, the positive rate was 20. 29 % . FLT3-ITD positive patients showed 3 bands. FLT3-ITD gene mutation in 42 patients with positive results showed that FLT3-ITD gene mutations in turn met the end to end, and insert a number of nucleotides, but all the mutations were in-frame mutations. According to the FAB and WHO standard, in 42 cases of FLT3-ITD positive positive patients, M0 accounted for 0.00% , M1 accounted for 2.38% (1/42), M2 accounted for 23.81% (10/42), M3 accounted for 0.00% , M4 accounted for 2.38% (1/42), M5 accounted for 69.05% (29/42), M6 accounted for 0.00% , M7 accounted for 2.38% (1/42). The white blood cell( WBC) level and complete response (CR) rate in FLT3-ITD positive patients were lower than those in FLT3-ITD negative patients (P<0.05). CONCLUSION:The WBC level and CR rate, which are lower in FLT3-ITD positive patients than those in negative patients, are the clinical risk factors. It will be helpful to determine the prognosis evaluation for AML pa-tients.%目的:探讨初发急性髓系白血病(AML)患者FLT3-ITD基因突变情况.方法:选择2015年3月1日~2017年6月1日四川省人民医院血液科收治的初发急性髓系白血病患者207例,取入组患者骨髓标本.采用PCR法检测FLT3-ITD基因的突变情况;采用染色体R显带技术在获得相应染色体后制片、显带,每份标本自动挑选出20个分裂相对清晰的核型完成核型分析,并结合临床资料、随访及预后等进行分析,评价FLT3-ITD基因突变在急性髓系白血病患者中的价值.结果:207 例 AML 患者的标本中42 例存在 FLT3-ITD 基因突变,阳性率为20.29 % . FLT3-ITD阳性患者中有3条显示带;42例FLT3-ITD基因突变阳性患者结果表明FLT3-ITD基因突变多依次首尾相接,并且其中插入多个核苷酸,但是所有的突变均为框内突变;根据FAB标准及WHO标准分级,42例FLT3-ITD阳性患者中M0占0. 00% ,M1 占2. 38%(1/42)、M2 占23. 81% (10/42)、M3 占0. 00% 、M4 占2. 38% (1/42)、M5占69.05%(29/42)、M6占0.00%、M7占2.38%(1/42);FLT3-ITD阳性患者的白细胞(WBC)水平和完全缓解(CR)率均低于FLT3-ITD阴性患者(P<0. 05).结论:FLT3-ITD基因突变阳性患者的WBC水平和CR率低于阴性患者,能作为临床危险因素用于AML患者预后的判断.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2018(034)006【总页数】4页(P1115-1118)【关键词】FLT3-ITD基因;急性髓系白血病;预后评估【作者】陈姣;王晓冬;贾永前【作者单位】四川省人民医院血液科,四川成都610072;四川省人民医院血液科,四川成都610072;四川大学华西医院血液科,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】R557+.2;R363急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是临床上常见的疾病，具有发病率高、死亡率高和治愈率低等特点，而基因突变是AML发生、发展的重要遗传性特性[1]。

白血病的基因突变与药物敏感性关联性引言白血病是一种由于造血系统中某些细胞发生异常增殖导致的恶性肿瘤。

世界卫生组织（WHO）将白血病分为四大类型：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性髓系白血病（CML）。

而在治疗方面，个体化医学已成为当今治疗白血病的重要策略之一。

然而，在制定个体化治疗方案时，了解基因突变与药物敏感性关联性显得尤为重要。

一、基因突变与药物敏感性1. 白血病特定基因突变目前已经发现许多与白血病相关的特定基因突变。

例如，在AML中，发现了FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2等基因的突变频率较高。

而在ALL中，常见的突变包括IKZF1、EZH2、CREBBP和E2A-PBX1等。

2. 基因突变与药物敏感性关系研究表明，白血病的特定基因突变与患者对某些药物的敏感性存在一定关联。

例如，在AML中，FLT3-ITD（内部重复）突变与对FLT3抑制剂药物敏感性相关。

而在ALL中，IKZF1突变与对糖皮质激素敏感性降低相关。

这些发现为临床上选择合适的靶向治疗提供了指导意义。

二、基因突变通过影响信号通路改变治疗反应1. 白血病细胞信号通路与药物靶点白血病细胞中常见的异常信号通路包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和Wnt/beta-catenin等。

各种基因突变会导致这些信号通路过度激活或抑制，从而改变细胞生长、增殖及存活。

针对这些异常信号通路的肿瘤靶向药物成为白血病个体化治疗的重要手段。

2. 基因突变调控信号通路影响治疗反应白血病患者在接受化疗或靶向治疗时，治疗效果与基因突变的调控信号通路之间存在密切关系。

通过了解患者的基因突变情况，能够预测其对某些药物的敏感性和耐受性。

例如，在FLT3-ITD突变阳性AML患者中，早期使用FLT3抑制剂可以提高治疗效果。

然而，在FLT3-TKD（酪氨酸激酶结构域）突变案例中，对FLT3抑制剂的耐药性却较高。

NPM1、FLT3、DNMT3A共突变急性髓系白血病的临床特征、预后及生物信息学分析NPM1、FLT3、DNMT3A共突变急性髓系白血病的临床特征、预后及生物信息学分析引言：急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种常见的恶性血液病，其发病机制非常复杂。

近年来，随着基因测序技术的发展，人们对于AML的发病机制有了更深入的了解。

NPM1、FLT3、DNMT3A三个基因的突变在AML中非常常见，且其共突变情况较为特殊。

本文将探讨NPM1、FLT3、DNMT3A共突变AML的临床特征、预后和生物信息学分析。

一、NPM1、FLT3、DNMT3A突变的临床特征1.1 NPM1突变特征NPM1基因突变是AML中常见的一种突变类型，该突变表现为NPM1基因的内部搭桥区域发生长度变异。

NPM1突变能够引起NPM1蛋白的定位异常，进而导致细胞核内NPM1蛋白的变化。

临床表现为白细胞计数增高、粗大的原始髓细胞增多、骨髓形态学特征呈现单核细胞或单核细胞/原始髓细胞两种情况。

1.2 FLT3突变特征FLT3基因突变也是AML中常见的一种突变类型，FLT3-ITD是FLT3基因最常见的突变形式。

该突变能使得FLT3蛋白的酪氨酸激酶活性持续地被激活，从而使得细胞无法正常分化。

临床表现为白细胞计数升高、骨髓形态学特征呈现单核细胞/原始髓细胞。

1.3 DNMT3A突变特征DNMT3A基因突变是AML中又一常见的突变类型，DNMT3A突变主要发生在该基因的乙酰转移酶功能区域。

该突变可导致DNA 甲基化障碍，从而使得染色体的稳定性受到破坏。

临床表现为白细胞计数增高、骨髓形态学特征呈现单核细胞。

二、NPM1、FLT3、DNMT3A共突变AML的预后2.1 高危预后NPM1、FLT3、DNMT3A三个基因同时突变的AML患者，其预后通常较差。

这些患者的白细胞计数偏高，可能伴随着严重的骨髓增殖，因此容易出现造血干细胞和造血微环境的功能紊乱，使得治疗难度增大。

急性髓系白血病FLT3-TKD、NPM1双基因阳性突变的预后蒋雷;陆晓雅;袁武锋;彭也【摘要】目的探讨急性髓系白血病 (AML) 患者FMS样酪氨酸激酶-3基因第二酪氨酸激酶结构域 (FLT3-TKD) 、核仁磷酸蛋白基因 (NPM1) 和FLT3-TKD+/NPM1+双阳性基因突变与预后的关系.方法回顾性分析本院198例AML 患者的临床资料, 检测其FLT3-TKD和NPM1基因, 进行标准方案诱导缓解及缓解后巩固强化化疗.随访1～40个月, 观察预后并进行疗效分析及生存分析.结果 (1) 疗效分析:与FLT3-TKD-/NPM1-组、FLT3-TKD+/NPM1-组比较, FLT3-TKD+/NPM1+组一个疗程CR率、总CR率明显升高, 复发率显著降低, 差异均有统计学意义 (P＜0.05);与FLT3-TKD-/NPM1+组比较, FLT3-TKD+/NPM1+组一个疗程CR率、总CR率及复发率差异无统计学意义 (P＞0.05). (2) 生存分析:四组的总体生存时间和无复发生存时间差异均无统计学意义 (均P＞0.05);生存曲线提示, 与FLT3-TKD+/NPM1-组比较, FLT3-TKD+/NPM1+组总体生存率、80％总体生存率、无复发生存率、80％无复发生存率明显升高, 差异均有统计学意义 (均P＜0.05);与FLT3-TKD-/NPM1+组和FLT3-TKD-/NPM1-组比较, FLT3-TKD+/NPM1+组总体生存率、80％总体生存率、无复发生存率、80％无复发生存率差异均无统计学意义 (均P＞0.05).结论 FLT3-TKD+/NPM1-基因的AML患者预后较差, 而FLT3-TKD+/NPM1+基因预后良好, 具有低复发率, 治疗高反应性特点;检测分析AML患者FLT3-TKD及NPM1基因可以指导临床治疗及判断预后.【期刊名称】《浙江实用医学》【年(卷),期】2018(023)006【总页数】3页(P398-400)【关键词】急性髓系白血病;双基因突变;FLT3-TKD;NPM1;预后【作者】蒋雷;陆晓雅;袁武锋;彭也【作者单位】浙江省人民医院, 浙江杭州 310014;浙江省人民医院, 浙江杭州310014;浙江省人民医院, 浙江杭州 310014;浙江省人民医院, 浙江杭州 310014【正文语种】中文急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成人中最常见的一种血液系统恶性肿瘤，来源于髓系造血干/祖细胞的恶性克隆性、增殖性疾病。

急性白血病FLT3基因突变及其靶向抑制的研究进展
孙雪梅
【期刊名称】《江苏医药》
【年(卷),期】2004(30)10
【摘要】FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)又称作FLK-2(fetal liver kinase-2)和STK1(human stem cell kinase-1)，是一种受体型酪氨酸激酶，与c-KIT和PDGFR同属Ⅲ型受体型PTK家族，在造血干细胞、树突状细胞、B前体细胞和自然杀伤细胞的增殖和分化中起着重要的调节作用。

FLT3基因突变与急性髓性白血病(AML)的发病密切相关，且为
【总页数】2页(P774-775)
【作者】孙雪梅
【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院,210008
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.急性髓细胞白血病FLT3基因突变及靶向治疗研究进展 [J], 彭玲;罗军
2.FLT3在急性白血病靶向治疗中的研究进展 [J], 刘涛;刘珍珍;朱平;程克棣;Lars Ronnstrand
3.PCR结合DNA测序技术检测急性白血病FLT3与NPM1基因突变及其临床意义[J], 崔丽娟;许飞;马荣;刘娟;白晓川
4.FLT3-ITD基因突变与急性白血病的临床研究 [J], 徐玉秀;张勇刚;许春玲
5.急性白血病FLT3/ITD、C-Kit基因突变预后相关性的研究 [J], 刘宁;赖永榕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

白血病患者 FLT3基因和 NPM1基因突变的临床分析【摘要】目的：探讨白血病患者的NPMI（核仁磷酸蛋白）和FLT3（FMS样的酪氨酸激酶3）基因突变的临床特征。

方法：选取2014年6月~2020年6月本院血液科收治的80例成人白血病（AML）患者为本次研究对象，初次治疗时收集骨髓单个核细胞并采用DNA-聚合酶链反应方法将其各自扩增为FLT3和NPMI基因，并用毛细管电池方法扩增NPM1基因第12外显子，FLT3基因突变：在5 ul 聚合酶链反应产物于20 g/L琼脂糖凝胶上进行电泳，观察患者基因突变特征。

结果：80例患者中，其中初诊白血病患者中FLT3+共检测出56例（70.0%），中正常核型白血病患者有41例（82.0%）高于异常核型白血病患者15例（P<0.05），而NPM1+共检测出52例（65.0%），其中正常核型白血病患者占39例高于异常核型13例，（P<0.05）。

FLT3+白血病患者中的总生存率占80.4%，FLT3-白血病患者的总生存率45.8%，差异显著（P<0.05）；NPM1+白血病患者的总生存率占78.8%显著较高于NPM1-总生存率48.2%（P<0.05）。

结论：临床造成髓系白血病中的NPMI和FLT3属于最常见的基因突变类型，并且与患者的临床特征和预后均存在一定的相关性。

【关键词】AML;FLT3基因;NPMI;基因突变1资料与方法1.1临床资料选取2014年6月~2020年6月本院血液科收治的80例成人白血病（AML）患者为本次研究对象，并依据白血病（FAB）等血细胞形态学分型诊断标准，将其分成M1、M2、M3、M4、M5、M6，分别占17例、17例、11例、9例、4例、4例，其中正常核型白血病患者占50例、异常核型白血病患者占30例，男性患者占35例、女性患者占45例，年龄为19~54岁，平均年龄为（32.52±10.68）岁，所有白血病患者及家属均自愿参与该项研究，并签署知情同意书，试验前，经本院伦理委员会批准。

◇综述与讲座◇摘要FMS 样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine ki-nase 3，FLT3）基因突变在急性髓系白血病（AML ）中发生率最高，且与不良预后相关。

针对FLT3突变已经开发了多种靶向抑制剂，且取得了较好的临床疗效。

但随之出现的耐药为FLT3靶向治疗AML 带来新的挑战。

本文将对FLT3突变在AML 中的病理和预后作用、目前常用FLT3抑制剂（Ⅰ型和Ⅱ型）的研究进展、FLT3抑制剂耐药的机制及如何克服作一综述。

关键词急性髓系白血病；FLT 3抑制剂；耐药中图分类号：R733.71文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)01-0090-09doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.01.010急性髓系白血病（acute myeloid leukemia ，AML ）是一类生存期短，预后较差的血液系统恶性肿瘤。

在过去40年间，阿糖胞苷（Ara-C ）和蒽环类药物组成的“3+7方案”是AML 初始诱导治疗的标准方案，可治愈30%～40%的年轻AML 患者，但60岁以上老年患者的5年生存率仅10%～15%［1］。

近年来，AML 的分子机制研究取得了显著进展，细胞遗传及分子生物学特点成为靶向治疗选择及预后判断的重要依据。

新诊断AML 患者约30%携带FMS 样酪氨酸激酶3（FMS-like tyro-sine kinase 3，FLT3）基因突变，基于此，目前已有多种FLT3的小分子抑制剂上市，从而改变了FLT3突变AML 的治疗模式。

1FLT3突变与AML1.1FLT3结构与激活FLT3属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase ，RTKs ）的Ⅲ类家族，该家族参与造血细胞的增殖、分化和存活。

FLT3通常在CD34+造血干细胞、髓系祖细胞、淋巴祖细胞表面选择性表达［2］。

FLT3包含4个区域：免疫球蛋白样细胞外结构域、跨膜结构域、近膜结构域（JM ）、细胞内C 端酪氨酸激酶结构域（TKD ）。

白血病的基因突变与靶向治疗引言：白血病是一种由于异常增殖和发育的幼稚白细胞引起的血液系统恶性肿瘤。

随着分子生物学和遗传学的发展，揭示了白血病发生和发展中涉及的基因突变。

这些突变在特定靶点上导致异常信号传导，进而推动白血病细胞的生长和增殖。

针对这些基因突变设计和开发靶向治疗药物已成为当前白血病治疗策略的关键。

一、白血病常见的基因突变1. FLT3 基因突变FLT3 (FMS样酪氨酸激酶3) 是一种受体型酪氨酸激酶，它参与调节正常造血以及对抗感染。

在部分急性髓系或淋巴系白血病患者中，FLT3 基因出现内含子重复或点突变导致蛋白质活化区域改变，使其持续被激活，并促进细胞增殖和存活。

针对 FLT3 基因突变的靶向治疗药物已经成功开发，如 FLT3 抑制剂。

2. RAS 基因家族突变RAS 基因家族包括 KRAS、NRAS 和 HRAS。

这些基因编码一类关键调节细胞生长和分化的蛋白质 GTP酶，参与多种信号通路。

在某些白血病患者中，RAS 基因发生突变会使其过度活化，导致细胞无限增殖和转移。

针对 RAS 突变的药物研究仍处于探索阶段，但相关的靶向抑制剂已成为白血病治疗的重要方向。

二、基于基因突变的靶向治疗策略1. 静态单靶标药物针对特定突变蛋白静态单一目标的药物是当前最常用的基于基因突变的靶向治疗策略之一。

通过抑制异常克隆细胞特定受体或酶活性，这些药物可以有效地抑制肿瘤生长和扩散，并改善患者预后。

2. 多靶点联合治疗白血病细胞往往存在多个基因突变，一种突变可能只是诱导生长的冰山一角。

因此，采用多种针对不同靶点的药物联合治疗可以提高疗效。

通过抑制多条信号通路上的关键分子活性，可以更全面地干预白血病细胞增殖和存活。

三、基于基因突变的靶向药物在临床中的应用1. Imatinib 治疗慢性髓性白血病作为第一个成功应用于临床的靶向治疗药物，Imatinib 针对慢性髓系白血病(CML) 患者中 BCR-ABL 基因融合产生的BCR-ABL 蛋白质活性展现出极高的选择性和有效性。