临床应用人血白蛋白的循证医学评价刘芳，翟所迪＋，田荣萍（北京大学第三医院药剂科，北京１０００８３）中图分类号：Ｒ９６９文献标识码：Ｅ文章编号：１００１—２４９４（２００７）０６—０４７８—０３人血白蛋白（ｈｕｍａｎｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ，ＨＳＡ）作为药物制剂用于临床已有近５０年历史。
ＨＳＡ具有增加循环血容量、维持血浆胶体渗透压、结合与运输血液中的小分子物质等功能。
有规定的ＨＳＡ适应证包括：①严重感染、创伤所致的低血容量。
②肝硬化、肾病、营养不良所致的低蛋白血症。
③烧伤，一般认为烧伤２４ｈ以内使用晶体液，２４ｈ后可用ＨＳＡ。
低白蛋白血症是严重疾病状态的一种表现，可能成为疾病严重程度的指标。
据报道，在急、慢性疾病时，血浆白蛋白含量与其死亡危险呈负相关¨。
１。
基于以上研究的结果，在病情危重、低蛋白血症和营养不良的患者中应用ＨＳＡ被认为有利于提高患者的生存率。
因此，在重症监护病房，ＨＳＡ制剂的应用十分广泛。
然而，由于白蛋白是一种生理性物质，对其临床应用有效性、安全性证据的建立与收集未受到足够的重视。
近年来，随着循证医学在临床实践中的广泛应用，证据在临床决策中起到越来越重要的作用。
许多研究人员开展了有关ＨＳＡ在重症患者中效果的临床研究，但未形成一致的结论。
一些随机对照试验的结果显示，在需要营养支持的患者和感染性休克患者中输入ＨＳＡ纠正了低白蛋白血症后，并不能改善患者愈后＂“。
ＷＨＯ已将ＨＳＡ从其基本药物目录中删除，而我国的基本药物目录中仍列有ＨＳＡ。
笔者通过对目前可获得的循证医学证据，主要是一级证据，包括系统评价和大型随机对照试验进行检索、收集、评价和利用，明确ＨＳＡ应用于危重患者的临床有效性，为临床合理应用ＨＳＡ提供依据。
１ＨＳＡ对于危重患者的死亡率的影响１．１ＨＳＡ蛋白和晶体液比较检索到一项大规模随机对照研究（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ，ＲＣＴ）和３个系统评价（ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ，ＳＲ）。
ＳＡＦＥ（ｓａｌｉｎｅｖｅｒｓｕｓａｌｂｕｍｉｎｆｌｕｉｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）研究是澳大利亚和新西兰危重医学会发起的一项大型双盲随机对照研究，是迄今为止评价ＨＳＡ疗效的规模最大的临床研究。
共纳入６９９７名患者，以死亡率为主要终点指标，比较ＨＳＡ和生理盐水在危重患者液体复苏中的作用。
结果在２８ｄ的观察期结束后，ＨＳＡ组和对照组由于各种原因导致的死亡无明・药物与临床・显差异，死亡率分别为２０．９％和２１．１％（ＲＲ０．９９，９５％Ｃ１０．９１～１．０９）＂１。
由于ＳＡＦＥ研究纳入患者人数多，实验设计严密，其结果可信度较高。
Ｃｏｃｈｒａｎｅ损伤组关于ＨＳＡ治疗危重症患者的系统评价１９９８年发表后，产生了极大影响。
当时的结论是和晶体液相比，ＨＳＡ可能反而升高危重患者的死亡率¨１。
经过更新后，目前本系统评价纳入３２项ＲＣＴ，其中包括ＳＡＦＥ研究。
共有８４５２例低血容量、烧伤或低蛋白血症的危重患者，比较输注ＨＳＡ或血浆蛋白与不输注或输注晶体液后，对定量死亡率的影响一Ｊ。
结果ＨＳＡ治疗组死亡的总相对危险度（ＲＲ）为１．０４（９５％ＣＩ为０．９５～１．１３），其中低血容量者１．０１（０．９２～２．２２），烧伤者２．４０（１．１１—５．１９），低蛋白血症者１．３８（０．９４—２．０３）。
笔者认为由于缺乏ＨＳＡ可降低死亡率的证据，而其价格较贵，其应用应限于有高质量临床研究证实其益处的情形。
Ｍａｈｌｏｎ等¨叫２００１年的系统评价目的和Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价相反，是为了证实ＨＳＡ的安全性。
该系统评价包括５５个实验，３５０４例病例，其结论虽提示ＨＳＡ并不增加患者的死亡率，但也同样表明ＨＳＡ和晶体液对死亡率的影响无显著性差别。
另外一篇以死亡率为终点指标的ＳＲ中，评价了重症患者中，胶体液和晶体液相比的相对有效性，其中ＨＳＡ和血浆蛋白提取物的评价中，纳入１９项研究，其中包括ＳＡＦＥ研究，共７５７６例病例。
结果ＨＳＡ组死亡的ＲＲ为１．０１（９５％Ｃ１０．９２—１．叭）。
研究的结论是，在创伤、烧伤和外科手术患者中，和晶体液相比，没有随机对照研究证据支持胶体液可降低死亡的危险度¨“。
因此，综合系统评价和大规模随机对照研究结果，目前的研究证据表明，ＨＳＡ对改善危重患者的生存率并不优于晶体液。
１．２ＨＳＡ和其他胶体液比较胶体液广泛用于容量替代治疗，但对于哪种胶体液最好存在争议。
不同的胶体液相对分子质量不同，在循环系统中保留的时间也不同。
因此，在安全性和有效性之间存在差异。
检索到一项系统评价，纳入随机、半随机对照研究，评价基金项目：北京大学２１１工程循证医学学科群资助（９３０００－２４２１５６０３３）作者简介：刘芳，女，主管药师，医学硕士＋通讯作者：翟所迪，男，主任药师Ｔｅｌ：（０１０）６２０１７６９１－６６８６Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｉｓｕｏｄｉ＠２６３．ｎｅｔ・４７８・ＣｈｉｎＰｈａｒｍＪ，２００７Ｍａｒｃｈ，Ｖ０１．４２Ｎｏ．６中国药学杂志２００７年３月第４２卷第６期 万方数据万方数据在重症和外科患者中用胶体液进行容量替代治疗的效果。
主要测量指标为死亡率、全血输入量和不良反应的发生率。
共纳入５７项研究，３６５９例患者。
有２０项研究（ｎ＝１０２９）比较ＨＳＡ（或血浆蛋白提取物，ＰＰＦ）和ＨＥＳ对于死亡率的影响，总的ＲＲ为１．１７（０．９１～１．５０）。
４项研究（Ｉｔ＝５４２）比较ＨＳＡ（或ＰＰＦ）和明胶，ＲＲ值为０．９９（０．６９—１．４２）。
尽管置信区间较宽，未除外不同胶体液之间存在差异的可能性，但没有证据表明一种胶体液比另一种更安全有效。
如果比较各种液体治疗对于死亡率影响的差异，尚需更大规模的临床研究㈦。
２ＨＳＡ对于危重患者的并发症发生率的影响以死亡率为终点指标的系统评价引起较多争议。
一些研究者认为评价ＨＳＡ疗效的临床研究中，有一半以上的试验设计并不是以死亡率为终点，这些研究和以死亡率为终点的研究在结果报道上有很大差别。
此外，由于纳入研究中患者均处于密切医疗监护状态，死亡人数较少，因此死亡率是一个相对不敏感的指标。
当评价ＨＳＡ疗效时，其他临床指标如并发症、住院时间、费用等也是受到医患双方关注的指标。
特别是并发症在重症患者中发生率较高，是比死亡率更敏感的指标，而并发症可导致住院时间延长和费用增加。
因此，有作者以并发症的发生率作为指标来评价ＨＳＡ对于重症患者的有效性。
Ｈａｙｎｅｓ等０１３ｊ２００３年的一项系统评价比较了ＨＳＡ和晶体液或人工胶体液、不使用ＨＳＡ、低剂量ＨＳＡ的疗效，以并发症的发生率为指标。
共纳入７９项随机对照研究，包括４７５５名患者。
结果对于心脏手术、非心脏手术、腹水、菌血症、烧伤等患者，和晶体液相比，ＨＳＡ可减少并发症的发生率。
在脑损伤后，含ＨＳＡ的治疗方案可改善愈后。
笔者认为ＨＳＡ在其应用的多种临床情况下均可能带来益处。
因此不能完全排除ＨＳＡ的应用，而是应进一步进行临床研究为各种临床适应证制订最佳液体治疗方案。
２００４年发表的另一篇系统评价也得出了同样的结论。
共有７１篇随机对照临床研究符合纳入标准，包括３７８２名重症住院患者，包括创伤、烧伤、低自蛋白血症、高危新生儿、腹水等。
干预措施治疗组为ＨＳＡ，对照组为晶体液、不用ＨＳＡ或低剂量ＨＳＡ。
评价指标为死亡率，心血管、胃肠道、肝脏、感染、。
肾脏、呼吸等方面的并发症。
结果发现，ＨＳＡ可明显减少总的并发症的发生率（ＲＲ０．９２，９５％Ｃ１０．８６～０．９８）。
此项系统评价中发现在以往的一些临床研究中，对照组也可能应用低剂量ＨＳＡ，这对于ＨＳＡ的疗效评价有明显影响，可降低对于ＨＳＡ的有效率的计算¨“。
上述两项系统评价早于ＳＡＦＥ研究结果的公布，因此并未纳入该研究。
除了死亡率外，ＳＡＦＥ研究中也包含了器官衰竭的发生率、透析治疗时间、机械通气时间、ＩＣＵ停留时间和住院时间等次要结局。
结果在ＨＳＡ和晶体液之间上述指标均无显著性差异。
由于ＳＡＦＥ研究病例数远远多于上述两项系统评价，其结果可信度更高。
但ＳＡＦＥ研究中不包括心脏手术、肝移植、烧伤的患者。
８１。
中国药学杂志２００７年３月第４２卷第６期３ＨＳＡ在腹主动脉手术中作为液体治疗的有效性检索到一项系统评价。
纳入１６项研究，６０４例病例。
研究中共比较了１６种液体，除ＨＳＡ外，还有乳酸林格液、５％右旋糖酐、１．８％氯化钠注射液、羟乙基淀粉等。
评价指标为手术前后的心脏功能、呼吸功能、血液学和生化指标。
由于纳入的研究各自比较不同的液体，而且每个研究都没有对所有液体进行比较，因此对任何两种液体之间比较，都缺乏足够的样本量。
结论是按照目前的临床研究，没有证据表明腹主动脉手术中，一种液体优于另一种。
因此，在腹主动脉手术中，ＨＳＡ作为液体替代治疗是否优于其他液体，目前缺乏临床证据¨“。
４ＨＳＡ在急性缺血性卒中作为血液稀释治疗的有效性检索到一篇系统评价。
该系统评价纳入１８项研究，评价了右旋糖酐４０、羟乙基淀粉和ＨＳＡ用于急性脑卒中血液稀释疗法的有效性。
结果表明，血液稀释并未明显降低发病后头４周内死亡率［优势比（ＯＲ）１．０１，９５％Ｃ１０．８６～１．３８］。
同样，血液稀释也未影响发病后３到６个月的死亡率（ＯＲ０．９８，９５％Ｃ１０．８４～１．１５）。
而且，在上述各种液体之间，没有哪一种具有统计学意义的优势。
结论是，在急性脑卒中，目前缺乏血液稀释治疗提高生存率或促进功能恢复的证据，无论用何种胶体液，包括ＨＳＡ【１６］。
５ＨＳＡ应用于早产儿的有效性早产儿中，由于存在脑、心、肾、胃肠道等重要器官的灌流减少，可能会导致永久性损伤。
液体扩张治疗是一个重要的治疗措施之一。
有一篇系统评价对容量扩张治疗的有效性以及用何种液体效果更好进行了评价。
纳入的研究中采用０．９％氯化钠注射液、新鲜冻存血浆、ＨＳＡ、血浆替代物和血液等进行容量扩张治疗。
患者为不足３２周或体重不足１５００ｇ的早产儿。
在出生后的７２ｈ内给予至少１０ｍＬ・蚝“的容量扩张。
在心血管功能不佳的早产儿中，常规进行早期容量扩张治疗的有效性缺乏随机对照实验证据。
在心血管功能较好的早产儿中，容量扩张治疗是否有益证据也不充分。
对于应用何种液体更好，目前也没有足够的证据。
在纳入的一项临床研究中，发现和氯化钠溶液比，ｌＩＳＡ可升高低血压早产儿的血压，但进行ｍｅｔａ分析后，并未发现ＨＳＡ和氯化钠溶液比具有有意义的临床益处ⅢＪ。
早产儿中可能存在低白蛋白血症，这种情况下输入ＨＳＡ是否可减少死亡率和并发症，一篇系统评价对此问题进行了分析。
仅有一项研究符合纳人标准并报道了相关的临床结局。
未发现ＨＳＡ对死亡率有明显影响（ＲＲ１．５，９５％Ｃ１０．３—７．４３）；对于心室内出血、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良的发生率，以及机械通气和吸氧的持续时间等指标的影响和对照组相比也无显著差异。
