青蒿素类抗疟药的研制_郭宗儒

第23章 抗疟药蒿甲醚 郭俊峰，宋子兰，张翱目录23.1 疟疾及抗疟药物23.2 青蒿及青蒿素的发现23.2.1 青蒿及其抗疟活性23.2.2 青蒿素的发现23.2.3 青蒿素的合成及衍生化23.2.3.1 青蒿素的合成23.2.3.2 青蒿素的衍生化23.3 蒿甲醚的合成及抗疟活性研究23.3.1 蒿甲醚的发现23.3.2 蒿甲醚的抗疟活性及作用机制23.3.3 蒿甲醚的临床研究23.3.4 蒿甲醚的其他生物活性23.4 蒿甲醚研发的启示参考文献蒿甲醚研发大事纪1967年 我国开始从中草药中筛选新型抗疟药1971年 黄花蒿的乙醚提取物经动物实验证明是抗疟的有效成分1972年 黄花蒿的乙醚提取物在海南进行小规模的临床试验，显示出高效、速效的抗疟活性；1973年 黄花蒿的抗疟有效单体被分离纯化，即“青蒿素”1974年 青蒿素在山东、云南进行扩大治疗恶性疟和间日疟，疗效良好，但有易复燃的缺点1975年 青蒿素的分子结构和化学结构相继被测定，次年完成其绝对构型的测定 1976年 中科院上海药物所对青蒿素进行结构改造，经筛选获得蒿甲醚；经动物实验证明，蒿甲醚抗疟活性比青蒿素高数倍1978年 蒿甲醚油针剂在海南进行临床试验，其抗疟效果超过青蒿素1981年 在上海召开“疟疾治疗药蒿甲醚鉴定会”1987年 蒿甲醚油针剂作为一类新药批准生产1990年 中国科学家发明复方蒿甲醚(蒿甲醚——苯芴醇)，并向中国专利局申请了相应的工艺专利1991年 中国为复方蒿甲醚申请PCT专利，随后向全球60余个国家和地区递交了专利申请1992年 复方蒿甲醚被批准生产1994年 瑞士诺华公司买走复方蒿甲醚在中国以外的销售权1997年 蒿甲醚油针剂被WHO列入第9版“基本药物目录”1998年 复方蒿甲醚以商品名“Coartem”首次在加蓬共和国注册成功2002年 复方蒿甲醚被 WHO列入第12版“基本药物目录”2009年 美国FDA批准复方蒿甲醚上市，这是FDA批准的首个我国原创专利药23.1 疟疾及抗疟药物疟疾俗称“打摆子”，在云南西双版纳又称之为“琵琶鬼”，它是由雌性按蚊叮咬人体并将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的疾病。

青蒿素抗疟疾的发现和研究发现青蒿素是一种具有强烈抗疟疾作用的天然化合物。

它的发现可以追溯到公元340年，当时由于中国汉朝在战争中失利，草药医生发现了青蒿草对治疗“血吐热”有很好的疗效。

多年后，青蒿素的化学结构被研究出来，这一发现被认为是当代医学最伟大的突破之一。

研究青蒿素对于疟疾的疗效被广泛的证明了，但是，其作用机制一直是个谜。

直到20世纪60年代，中国的一位科学家陈儒贵率领的团队通过研究了解到，这种抗疟疾药物的疗效并不是由它分解产生的中间体总量来决定的，而是由药物与多个不同的分子相互作用来发挥作用。

这一发现为青蒿素的使用和开发提供了更多可能。

随后，世界各地的研究小组也开始关注这个有望拯救数百万生命的化合物。

应用青蒿素的应用已经成为世界上主要疟疾疗法之一。

在40年的时间里，国际抗疟疾计划为世界各地的人们提供了大量的青蒿素制剂。

这种抗疟疾药物也因其快速作用、有效率、低寄生虫耐药性等特点，成为目前治疗疟疾的首选之一。

未来青蒿素的应用虽然已经广泛，但是，仍然面临一些挑战和问题。

疟疾病原体的耐药性，是青蒿素应用面临的一个主要挑战。

然而，各国的科学家正致力于找到解决这个问题的方法。

他们努力研究不同的免疫药物，以增强人体对青蒿素的反应，从而提高青蒿素的疗效。

目前，一些研究人员正试图使用基因工程技术对青蒿素进行改造，以帮助减轻药物的剂量和不良影响。

总结青蒿素的发现和研究，为世界抗击疟疾提供了重要的原料和指导。

随着更多研究的深入和开发的推进，人们有理由相信这种天然药物将在未来带来更广泛、更有效的临床治疗。

但是，我们也应记住，青蒿素虽强大，但是疟疾仍然是影响无数人的严重疾病，全球各界应共同努力，加强科学研究和医疗和教育工作，尽可能为减轻该疾病所带来的伤害。

用一株小草改变世界——青蒿素研发始末及感想高文倩 1042041084 生物技术专业生命科学学院它被称为“20世纪下半叶最伟大的医学创举”，没有它，地球上每年将增加数百万亡魂。

由于它是如此重要，有人称其为“中国神药”。

它就是青蒿素类抗疟药，中国人研制成功的全球唯一的治疗疟疾特效药。

由带疟原虫的蚊子传播的疟疾是世界上最严重的传染病之一，直到今天全球仍有20亿人生活在疟疾高发地区——非洲，东南亚，南亚和南美。

每年大约有2亿人被感染，100多万人因此丧命，主要是孕妇和5岁以下儿童。

撒哈拉以南非洲，疟疾是孩子和孕妇的第一杀手，非洲国家40％的医疗经费都用于防治这种由按蚊传播的可怕疾病。

目前治疗疟疾的最有效的药物之一就是中国在70年代研制的青蒿素，这也是建国后中国医药界最重要的成果之一。

“523项目”带来的希望或许会让人感到不可思议的是，青蒿素的故事原始于中国文化大革命和援越抗美战争时期。

当年在越南战争的战场上，由于疟疾的流行，作战双方的士兵纷纷感染疟疾，严重地影响了部队战斗力。

抗氯喹的恶性疟原虫的出现更成为当时疟疾防治的主要难题，这也促使了作战双方政府在新抗疟药物的研发上的大量投入。

美方的努力促成了甲氟喹的发现。

数据显示，使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者。

然而，由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件，他们只能转而求助于中国。

1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。

项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物，而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。

1969年1月，屠呦呦临危受命被任命为北京中药研究所523课题组的组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。

从古代药方到现代药物通过翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，甚至连群众来信都没放过，屠呦呦及她的课题组成员终于在2000多种方药中整理出一张含有640多种草药、包括青蒿在内的《抗疟单验方集》。

青蒿素的合成途径与抗疟原理研究青蒿素是一种来自青蒿植物中提取的有效抗疟药物，它可以快速杀死寄生虫，并且对产生抗药性的疟原虫也有一定的作用。

青蒿素的研究，因其来源于中药蒿属植物，而成为我国药物研究领域的重要研究对象，并在全球范围内得到了广泛的关注。

青蒿素的合成途径青蒿素的合成途径是一个复杂的过程。

早期的青蒿素来源主要是从青蒿植物中提取，通过纯化和结晶技术制备。

随着技术的提升，人们开始尝试通过合成途径来制备青蒿素，发现青蒿素化学合成有两种途径：第一种是以三氧代环己烷为原料进行合成，这个方法又名青蒿素制备法；第二种是以β-蒎烯为原料合成。

青蒿素制备法主要是通过对三氧代环己烷进行化学反应，制得二氧化氯苯菲啶，再经脱氧，得到青蒿素。

以β-蒎烯为原料合成途径主要是通过将β-蒎烯进行氧化，再进行多步反应合成青蒿素。

在这些合成方法中，青蒿素制备法是以三氧代环己烷为原料，经过多步反应得到青蒿素，该方法的优点是方法简单易行，收率高，因此得到了广泛的应用。

抗疟原理研究青蒿素是一种有效的抗疟药物，对疟原虫有强烈的抑制作用。

那么，青蒿素的抗疟作用是怎么实现的呢？青蒿素的抗疟作用主要是通过两种途径实现的：第一种途径是通过强烈的氧化还原作用抑制疟原虫。

青蒿素的分子中含有一个内酯、一个二氧苯基和一个氧杂环庚烷1,2,4-三氧化物环节，其中二氧苯基和内酯分别与疟原虫的寄生DNA相连接，阻止其复制。

而氧杂环庚烷1,2,4-三氧化物则作为一个强氧化剂与疟原虫中的铁离子发生反应，产生有害的自由基并杀死寄生虫。

第二种途径是通过青蒿素与疟原虫脱氧酶发生反应，阻止疟原虫继续进行DNA脱氧作用。

疟原虫中的脱氧酶基于铁离子催化生化反应与DNA配对，如果没有青蒿素来阻止它，疟原虫将因失去足够的双链DNA而死亡。

结语青蒿素的制备与合成途径的研究与抗疟原理研究是青蒿素研究的两个重要方面。

青蒿素制备法和β-蒎烯法是目前应用最广泛的两大青蒿素化学合成路线，通过这些方法合成了大量的青蒿素类药物。

·新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。

每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。

本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。

40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。

在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。

研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。

接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。

本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。

(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036青蒿素类抗疟药的研制郭宗儒(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)1青蒿素的研究背景1.1 举国体制研究抗疟药物20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。

应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。

在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32−39)。

青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展罗丹;刘伟光;杨亚明【期刊名称】《中国医学创新》【年(卷),期】2014(11)9【摘要】Artemisinin as an important antimalarial drug,because of its antimalarial action quickly,high efficiency, low toxicity and with most of the advantages of antimalarial drugs without cross resistance,become the main current global antimalarial drugs.Although in the thai-cambodian border region has been the emergence of artemisinin resistance,but at present all over the world use artemisinin-based combinationtherapy(ACT)curative effect for the treatment of malaria still can reach more than 90%,so just phenomenon of artemisinin resistance must be quickly take containment action.This paper describes the antimalaria mechanism of artemisinin,discuss the mechanism of drug resistance to artemisinin,and development prospect are summarized in this paper.%青蒿素作为重要的抗疟药物，因其抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，成为目前全球抗疟的主要药物，虽然在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性，但就目前全球各地使用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法（ACT）疗效来看仍能达到90%以上，因此必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。

青蒿素类抗疟药物的研究和发展在世界各地，疟疾一直以来都是一个棘手的问题。

疟疾是由疟原虫引起的疾病，主要通过感染蚊子传播给人类。

疟疾不仅影响着社会和经济的发展，更重要的是它会带来生命危险。

因此，控制和预防疟疾一直是全球卫生组织的重点。

在贫穷的发展中国家，疟疾是一个特别严重的问题，因为这些国家缺乏基本医疗设施和药品。

传统的抗疟药物如氯喹和奎宁已经被广泛用于预防和治疗疟疾，但目前疟原虫对这些药物的耐药性不断增强，这在一定程度上减少了它们的疗效。

青蒿素类抗疟药物的出现对于控制和预防疟疾的全球努力提供了新的希望。

青蒿素是一种天然草药，已被用于治疗疟疾数个世纪。

1970年，中国科学家屠呦呦成功地从青蒿中提取出青蒿素，这项研究不仅为疟疾治疗提供了一种新的方法，更在中国科学界掀起了一股研究天然药物的风潮。

此后，青蒿素类抗疟药物逐渐成为全球抗疟药物的主要选择。

青蒿素有着显著的杀灭疟原虫的作用，患者只需要服用几天，就可以快速地恢复健康。

此外，青蒿素抗药性较小，可减少耐药性的产生。

然而，青蒿素类抗疟药物的供应受到了很多挑战，包括药物的产量太少，药物代价昂贵等。

近年来，人们的注意力逐渐转向了青蒿素的人工合成。

与从青蒿中提炼青蒿素相比，人工合成青蒿素的成本更低且环保，其产量也可以有很大的提升。

近些年，已经有一些实验室取得了显著的进展，如美国、德国、澳大利亚等地的科学家已经成功地合成出青蒿素的关键类似物，这将对全球抗疟药物的供应问题提供了新的解决方案。

此外，研究人员还在不断探索青蒿素类抗疟药物的新型结构。

根据现有的研究成果，青蒿素类抗疟药物具有一定的不可逆性结构，从而可以防止很多药物耐药性的产生。

这一研究突破有助于大大提高药物的效用，为控制和预防疟疾提供了更多选择。

总之，青蒿素类抗疟药物的研究和发展为控制和预防疟疾的全球努力注入了新的能量。

随着科学技术和人们的研究不断进步，相信青蒿素类抗疟药物的研究和发展必将不断走向成功。

屠呦呦团队青蒿素研究再获突破近日，中国科学院昆明植物研究所屠呦呦团队再次取得重大突破，他们成功解析了青蒿素在抗疟机制中的新途径，这将为青蒿素的临床应用提供更多选择和可能性。

青蒿素是一种来自中药艾蒿的天然产物，自上世纪70年代被发现以来，以其快速、强效的杀虫活性赢得了全球性的赞誉。

2015年，屠呦呦凭借青蒿素开发了抗疟新药青蒿素类药物，他的成就也使得青蒿素获得了西方科学界的高度认可，他也因此被授予了诺贝尔生理学或医学奖。

青蒿素的抗疟机制一直以来并不十分清楚，寻找其在抗疟作用中的靶点和机制一直是科学家们的努力方向。

近年来，屠呦呦团队在青蒿素的研究领域取得了多项重要突破，他们发现青蒿素对于疟原虫的活动具有快速而广泛的破坏作用，这一发现在临床应用方面具有非常重要的意义。

鉴于青蒿素在抗疟领域的巨大潜力，屠呦呦团队开展了一系列深入研究，力求揭示青蒿素在抗疟过程中的分子机制和作用途径。

最新的研究结果显示，青蒿素可能通过影响疟原虫线粒体结构和功能来发挥其抗疟作用，这为青蒿素的临床应用提供了新的思路和理论依据。

屠呦呦团队还发现，青蒿素还可以逆转疟原虫对其他抗疟药物的耐药性，这为青蒿素联合用药提供了可能性，同时也为预防和治疗耐药性疟疾提供了新的解决方案。

他们的研究成果为青蒿素的进一步临床应用提供了新的选择和可能性。

这一研究成果不仅对青蒿素的临床应用具有重大意义，同时也有助于加深人们对青蒿素抗疟机制的理解，为开发更加高效、低毒的抗疟药物提供了新的思路和方法。

屠呦呦团队的研究成果也将为我国在抗疟领域的科研水平和临床治疗水平提供有力的支撑，有望进一步提升我国在抗疟领域的国际地位。

青蒿素的研究并不仅仅局限于抗疟领域，在最近的研究中，科学家们发现青蒿素可能还具有抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性，这也为青蒿素的临床应用开拓了新的领域和可能性。

屠呦呦团队的研究成果也将有助于进一步探究青蒿素在其他领域的生物活性和机制，为青蒿素的临床应用拓展提供新的理论基础和实验依据。