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12 第十二章 喹啉和青蒿素类药物的分析

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第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -

第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -

是青蒿素的脂溶性 衍生物 H
CH3 H
CH3
（二）主要化学性质
氧化性 旋光性 手性原子,具有旋光性 水解反应 青蒿素结构中有内酯，在碱性条件 下水解，其余药物结构中没有内酯， 不发生水解 环状结构虽然不具有共轭特性, 但取代基具有一定吸收特性
过氧桥键具有氧化性
紫外吸收特性
二、鉴别试验
（一）呈色反应 1.过氧桥的氧化反应 过氧桥键具有氧化性 酸性条件下能将碘离子氧化 成碘与淀粉指示液显蓝紫色
CH3
H CH3 H
H H 3C O 双氢青蒿素 O O O HO H
CH3
H CH3 H
是青蒿素经还原制 得，同时也是青蒿 琥酯的体内活性代 谢物质
H H3C O 青蒿琥酯 O O O H O
CH3
H O
H CH3 O
是青蒿素的水溶性 衍生物
OH
H H3C O O O O 蒿甲醚 H O
CH3
2、旋光性
差别：喹核碱部分立体结构不同
◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～ -244°
◆硫酸奎尼丁为右旋体： +275°～ +290°
◆二盐酸奎宁为左旋体： -223°～ -229°
◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性
3、荧光特性：
硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
4、紫外吸收光谱特征
由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而
2、氯仿—乙醇中的不溶物
原理：生物碱
检查方法 : 取供试品 2g ，溶于氯仿 - 无水乙醇 (2:1)混合液中，不溶物经105℃干燥至恒重， 残渣不得超过2mg。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC
主成分自身对照法或对照品对照法规定限度

药物分析第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析PPT课件

药物分析第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析PPT课件
2.荧光光谱特征 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
3.红外吸收光谱特征
11
（三）无机酸盐
SO42-+Ba2Cl-+Ag-
BaSO4 ↓ AgCl ↓
硫酸奎宁
12
三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.酸度 控制药物中的酸性杂质 用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2.氯仿－乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类 3.其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱 TLC（ChP）：主成分自身对照法 HPLC（BP）：峰面积归一化法
硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示 一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
反应的摩尔比？
16
H+
SO42- +3HClO4
H+
HH+ HSO4-
+
H+ ClO4-
HH++ ClO4-
17
H+ ClO4-
(C20H24N2O2·H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2O2·2H+)·2ClO4- + (C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4
复习：吩噻嗪类药物的分析
基本 结构
基本 性质
鉴别
含量 测定
硫氮杂蒽母核 碱性;
生物碱沉淀剂 酸碱滴定法
10-碱性侧链 ;
氧化
UV
2-卤素
与金属离子与鈀离子络合 鈀离子比色
络合；卤Leabharlann 取代基 法紫外吸收 氯化物

12喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

12喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

2.氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程
中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 检查方法：取本品，加氯仿-无水
乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加热 l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（ 垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合 液分5次洗涤，每次10 ml，在105度干 燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。
（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2000） [鉴别] （1）取本品 15 ～20mg，加 碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水 2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸 化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml， 应显黄色。
三、特殊杂质检查 癸氟奋乃静及其注射液TLC
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 05mol/L 枸橼酸溶液-乙腈（82:18）用三乙胺调节 pH值3.5为流动相；检测波长为277nm， 理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰 的分离度应符合规定。
测定方法：取本品适量，加水 制成每1 ml中含0. 4mg的溶液，取 20ul注入液相色谱仪，调节检测灵 敏度和记录仪衰减，使主成分的峰 高为记录仪满量程的2一4倍，记录 时间应为主成分峰保留时间的2倍。 按面积归一化法计算，杂质总量不 得超过1.5％。
盐酸二氧丙嗪
6
S
4
7
5
3
8
硫氮杂蒽母核
9
10
N
2 1
（1）含S、N的三环共轭的大体系， S、N与苯环形成p-共轭—具有紫外 吸收光谱特征。
（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2 价，具有还原性，易氧化呈色。
（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两 对孤对电子，易与金属离子络合呈 色。

第十二章喹啉与青蒿素类抗疟类药物的分析

第十二章喹啉与青蒿素类抗疟类药物的分析

二、鉴别试验
（二）吸收光谱特征 1. 红外吸收光谱特征 2. 紫外吸收光谱特征
（三）色谱法 HPLC、TLC
三、纯度检查
此类药物的制备以天然药材分离提取为主， 并用于其衍生药物的生产，所以药品中通 常存在结构类似的有关物质。
主要通过TLC和HPLC进行检查控制。
四、含量测定
ChP2010中青蒿素类原料药物均采用HPLC进 行含量测定，双青蒿素片则水解后利用UV 法测定。
蒿甲醚
一、基本结构与主要性质
（二）主要化学性质 1. 氧化性：具有过氧桥的倍半萜内酯类化
合物，具氧化性。 2. 旋光性：本类药物有旋光性，均为右旋
体。青蒿素的比旋度为+75℃~+78℃， 蒿甲醚的比旋度为+168℃~+173℃。
一、基本结构与主要性质
（二）主要化学性质 3. 水解反应：内酯在碱性条件下发生水解。 4. UV：母核不具有共轭体系，紫外吸收主
要是末端吸收。
二、鉴别试验
（一）呈色反应 1. 过氧桥的氧化反应（碘化钾试液-淀粉）
过氧桥的倍半萜内酯具氧化性，在酸性条件 下能将I-氧化I2与淀粉指示液生产蓝紫色。 如青蒿素的鉴别：取本品约5mg，加无水乙醇 0.5ml溶解后，加碘化钾试液0.4ml，稀硫酸 2.5ml与淀粉指示液4滴，立即呈紫色。
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
1. 酸度 主要控制药物中酸性杂质。 2. 水中不溶物 主要控制本品中黄色不溶性物 3. 氯化物 生产工艺中带入。 4. 甲醛 生产过程中使用 5. 四氢吡咯 生产过程中使用
四、含量测定 （一）硫酸奎宁的含量测定
在水中硫酸是二元酸，能解离出两个氢离子 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢 离子，即

第12章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

第12章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

橙红色结晶性粉未，无臭，味苦。 在水中溶解，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
1. 酸 度 . 2. 有关 物质 （ TLC ） .3. 残留溶剂 . 4.干燥失重
非水滴定 (电位法)
(二)主要化学性质
1. 碱性
奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强
(pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，
奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，如与硫酸成盐；

(一) 硫酸奎宁的检查
1. 酸度 主要是在成盐过程中引入。 检查法：取本品 0.20g ，加水 20ml 溶解后，用酸度 计进行测定，pH值应为5.7～6.6。 2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 本项检查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂 质或无机盐类等。 检查法： 取本品 2.0g ，加三氯甲烷 - 无水乙醇 (2:1) 混合溶液 15ml，在50℃ 加热10分钟后，用称定重量的垂熔坩埚滤过， 滤渣用上述混合溶液分 5次洗涤，每次 10ml，在 105℃干燥至 恒重，遗留残渣不得过2mg。
(三) 无机酸盐
1. 硫酸盐的鉴别反应
取供试品溶液，滴加氯化钡试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀 在盐酸或硝酸中均不溶解。

利用硫酸奎宁的硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别。
取供试品溶液，加醋酸铅试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在醋 酸铵试液或氢氧化钠试液中溶解。

取供试品溶液，加盐酸，不生成白色沉淀(与硫代硫酸盐区别)。

(三) 无机酸盐
3. 磷酸盐的鉴别反应
磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹都 具有磷酸根，显磷酸盐反应进行鉴别。
取供试品的中性溶液，加硝酸银试液，即生成浅黄色沉淀；分离， 沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。

第十二章 喹啉和青蒿素类药物分析

第十二章 喹啉和青蒿素类药物分析

下列药物要检查的杂质为： A 1.硫酸奎宁 2. 二盐酸奎宁 A 3.磷酸咯萘啶
C
Pharmaceutical analysis
25
第二节 青蒿素类药物的分析
Pharmaceutical analysis
26
青蒿素的发现和应用现状
81 岁高龄的中国女科学家屠呦呦， 2011 年获得有诺贝 尔奖“风向标”之誉的拉斯克临床医学奖，这是我国第一个 获得此奖的科学家。 屠呦呦的获奖理由是：“发现青蒿素———一种用于治 疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的 生命。”
10
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 2 、氯化物的鉴别
（ 1 ）硝酸酸性下，滴加 硝酸银试液 白色凝乳状沉淀 ；分
离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化，又出现沉淀
（ 2 ）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓 加热，产生氯气，使湿润的 碘化钾淀粉试纸 显蓝色
Pharmaceutical analysis
H H3C O O O O O H
Pharmaceutical analysis 28
CH3
青蒿素
H CH3
一、青蒿素类药物的基本结构与性质
（一）典型药物的结构与性质
Pharmaceutical analysis
第十二章 喹啉和青蒿素类
药物的分析
教学要求
掌握 : 喹啉和青蒿素类药物的结构和性质；主要
喹啉和青蒿素类药物的鉴别、检查和含量测定的
原理和特点
熟悉： 主要喹啉和青蒿素类药物杂质的结构、危
害、检查方法与含量限度
了解：影响喹啉和青蒿素类药物稳定性的主要因 素，体内样品与临床监测
定液 (0.1 mol/L)相当于 24.90 mg的(C20H24N2O2)2 · H2SO4

第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件35页

第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件35页

CH3O 2
Cl
HO Cl2
Cl Cl O +
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N
(一) 绿奎宁反应
ChP2019采用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐 酸奎宁。
ChP2019硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取 本品约5mg，加水5ml溶解后，加溴试液3滴 与氨试液1ml，即显翠绿色。
(二) 光谱特征
1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子 结构中含有喹啉杂环，具有共轭体系，可用 紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。ChP2019 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯 萘啶和磷酸伯氨喹。
H3CO
H N N CH3
NH2
·2H3PO4
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂 环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。
(一)典型药物的结构与物理性质
药物名称 硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochlori
白色结晶性粉末；无臭，几乎无味。 在乙醇、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中极微溶解。 熔点为131～136℃(口服用)或132～137℃(注射用) []D(二氯甲烷) +4.5o～+6.5o。
白色结晶或结晶性粉末；无臭；味微苦。 在丙酮或三氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水 中几乎不溶。 熔点为86～90℃。 []D(无水乙醇) +168o～+173o。
de
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate

第12章_喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

第12章_喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
. SO2 4
CH CH(OH) N+ .HSO4
-
CH2
H N + .ClO4 H
-
+3HClO4
+
CH CH2 CH(OH) CH3O N + .ClO4 H
二、化学性质: 4.紫外吸收光谱特征。
三.鉴别反应
(一)绿奎宁反应 反应机制：奎宁和奎尼丁为6-位含氧喹啉，经氯水 （或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的 二醌基亚胺的铵盐。
(二)光谱特征 1. 紫外吸收光谱特征（的鉴别） 2. 荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别） 3. 红外吸收光谱特征（硫酸奎宁的鉴别） (三)无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在酸性条件下 与氯化钡反应生成白色的沉淀。
Ch.P TLC法 BP HPLC法
五. 含量测定
(一) 硫酸奎宁的含量测定
( BH ) 2 . SO4
2
HClO 4
BH ClO BH .HSO4

4


• 奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸 能与两分子的奎宁结合，即：
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
喹啉及青蒿素类抗疟药物的分析
第一节
喹啉类药物
喹啉类药物含有吡啶与苯稠和而成 的喹啉杂环。环上杂原子的反应性能与 吡啶相同
代表药物硫酸奎宁、二盐酸奎宁、
一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构
硫酸奎宁
硫酸奎尼丁

喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

4. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹 啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴 别该类药物。
医学ppt
7
二、鉴别试验
(一) 绿奎宁反应 (二) 光谱特征 (三) 无机酸盐
医学ppt
8
(一) 绿奎宁反应
奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应 (Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含氧喹啉 ，经氯水(或溴水)氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成 绿色的二醌基亚胺的铵盐。
❖主要用于病因性预防的抗疟药(如乙胺嘧啶、磺胺类等 )。
医学ppt
2
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
H3CO
N HO
H
H
H HC CH2
·H2SO4 ·2H2O H3CO
N
N HO
H
H H HC CH2
·2HCl
H3CO
N
H N N CH3
NH2
·2H3PO
硫酸奎宁 Quinine Sulfate
1. 碱性
➢ 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强 (pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，
➢ 奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，如与硫酸成盐； ➢ 喹啉环上的氮原子碱性较弱(pKa 4.2)，不能与硫酸成盐
。 ➢ 磷酸氯喹和磷酸伯氨喹为三元生物碱；磷酸咯萘啶为五
元生物碱；磷酸哌喹为六元生物碱。
ChP2010硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取本品约5mg ，加水5ml溶解后，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠 绿色。
医学ppt
10
(二) 光谱特征
1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成

【学习课件】第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

【学习课件】第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
五、高效液相法测定人体血液中的氯喹 P323
比旋度为-237~-224 ；二盐酸奎宁也为左旋体。而磷酸哌奎和磷酸
咯萘啶不具有手性。
3.荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中均显蓝色荧光。
4.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合 而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该 类药物。
的 产 刚性平面结构
条 生 共轭体系
喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析
医学ppt
1
疟疾简介以及抗疟药
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所 引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日 疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主 要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国 外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、 恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发 冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。 抗疟药：一类用于控制症状，一类用于控制复发和传播，一 类用于病因性预防。喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠 合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。 现以常见的硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、 磷酸咯萘啶和磷酸氨伯喹为例，就鉴别和检查的有关问题进 行讨论。
医学ppt
2
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
（一）典型的药物结构与物理性质
P315 （二）主要化学性质
1.碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子 的碱性较强 （pKa8.8）与强酸形成稳定的盐：而喹啉环上的氮原子的碱性较弱 （pKa4.2）不能与硫酸成盐
2.旋光性
喹啉类抗疟疾药基本都具有手性，硫酸奎宁为左旋体，其 。
1.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而 成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类 药物。ChP采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺 喹。 示例12-2 ChP磷酸氯喹的UV鉴别：取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制 成每1ml中含有10ug的 溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在222nm、 257nm、329nm、与343nm的波长处有最大吸收。

第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -解析

第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -解析
1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
每 lml 的 高 氯 酸 滴 定 液 (0.lmol/L) 相 当 于 24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。
硫酸奎宁片的含量测定
考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴 定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成 奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应:
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生 成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀 硝酸 （2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀 （3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色 沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解
三、纯度检查 （一）硫酸奎宁的纯度检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中 可能带入其他金鸡纳碱杂质。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法规定限度 为0.5%
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几 乎不溶 1、酸度 目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过 程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大 方法：用酸度计测定， pH应大于2.4
1、硫酸盐的鉴别反应
（1）滴加氯化钡试液
白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶
（2）滴加醋酸铅试液
白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
2、氯化物的鉴别 （1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液，白色凝乳状沉
淀 ；分离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化液； 又出现沉淀 （2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
HO H+ N

第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

双氢青蒿素（青蒿醇）
（一）典型药物的结构与主要性质
H
CH3
H
H 3C
O
O O
H O
H CH3
H
H
O
O
青蒿琥酯
O OH
（一）典型药物的结构与主要性质
H H
N
H
HO
CH=CH2,H2SO4,2H2O
硫酸N奎宁
2
（quinine sulfate） pKb2=9.7
N
硫酸奎尼丁 2
(qpuKinbid2i=ne10sulfate)
第一节 喹啉类药物
N
C l
N N
N
N N
4 H 3 P O 4 4 H 2 O C l
磷酸哌喹
第一节 喹啉类药物
Cl
N
萘啶和磷酸伯氨喹。 磷酸氯喹λ=222，257，329and 343nm处有最大吸 收。 磷酸咯萘啶λ=260and 276nm处有最大吸收. 磷酸伯氨喹λ=265and 282nm处有最大吸收. 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀 H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物
四、含量测定
（1）硫酸奎宁的含量测定：硫酸奎宁具有 生物碱的性质，很难在水中直接用酸滴定， 可以在冰醋酸或醋酐的溶液中，用高氯酸 直接滴定， 应式为：
(BH+)2·SO42- + HClO4 → (BH+)·ClO4- + (BH+)·HSO4-
四、含量测定
（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性 较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能 与硫酸成盐，而 保持游离状态。当用高氯酸直接滴定 硫酸奎宁时，1mol的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸。其 反应式如下：

喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

(二)主要化学性质
3. 荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎尼在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。
4. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹 啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴 别该类药物。
二、鉴别试验
(一) 绿奎宁反应 (二) 光谱特征 (三) 无机酸盐
(一) 绿奎宁反应
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
H3CO
N HO
H
H
H HC CH2
·H2SO4 ·2H2O H3CO
N
N HO
H
H H HC CH2
·2HCl
H3CO
N
H N N CH3
NH2
·2H3PO
硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochloride
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应 (Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含氧喹啉 ，经氯水(或溴水)氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成 绿色的二醌基亚胺的铵盐。
CH3O 2
Cl
HO Cl2
Cl Cl O +
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N
(一) 绿奎宁反应
硫酸奎宁和二盐酸奎尼的绿奎宁反应机制同上。取 其水溶液，加溴试液和氨试液1ml，即显翠绿色，加酸 成中性变成蓝色，成酸性时则为紫红色。翠绿色可转 溶于醇、三氯甲烷中而不溶于醚。因此ChP2010采用此 反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎尼。
奎宁为二元碱，喹核氮可与硫酸成盐，喹啉环氮不与硫酸成盐，但 在冰醋酸介质中用高氯酸滴定时，却能与高氯酸成盐。即：

十二章节喹啉与青蒿素类抗疟药物分析

十二章节喹啉与青蒿素类抗疟药物分析
测定。 双氢青蒿素片采用水解后UV法测定。
2、羟肟酸铁反应
含内酯的化合物、羟酸衍生物和一些酯类化合物在 碱性条件下与羟胺反应生成羟肟酸，在稀酸中与 高铁离子呈色。
3、香草醛-硫酸反应
（二）吸收光谱特征 1、IR 2、UV （三）色谱法 原料药均采用HPLC法鉴别，部分制剂采用TLC法。
四、含量测定 ChP2010中青蒿素原料药均采用HPLC法进行含量
第二节 青蒿素类药物分析
一、基本结构与主要性质 （一）结构
青蒿素
双氢青蒿素
（二）化学性质 1、氧化性 过氧桥倍半萜内酯 2、旋光性 右旋 3、水解反应 内酯结构（碱性条件下水解） 4、UV吸收 母核无吸收，取代基不同
二、鉴别试验
（一）呈色反应
1、过氧桥的氧化反应（碘化钾-淀粉）
过氧桥具有氧化性，酸性介质下将I离子氧化成I2， 与淀粉指示液生成蓝紫色。
❖ 绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：
❖ Ch.P收载方法
HO
Cl HO Cl2
Cl Cl Cl2 O
N
N
N
鉴别方法：取其水溶液加溴试液2～3滴 和氨试液1ml，即显翠绿色；加酸至中性 显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转 溶于醇、氯仿中而不溶于醚。
NH3
ONH.UV 2.IR 3.荧光 （三）无机酸盐
利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；
二盐酸奎宁显氯化物的反应，可用无机盐的鉴
别方法进行鉴别。
四、含量测定 硫酸奎宁的含量测定—非水溶液滴定法
在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子。
H 2SO 4
HSO
4
H HSO4 H SO24
在冰醋酸中硫酸是一元酸，解离出一个氢离子，只
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（二）光谱特征
1. UV
ChP2010 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶 和磷酸伯氨喹。
2. 荧光光谱特征
利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光
3. IR Ch.P 中硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷 酸咯萘啶和磷酸伯氨喹采用红外光谱的方 法进行鉴别。其红 外光吸收图谱应与对照图谱一致。
Pharmaceutical analysis
第十二章 喹啉和青蒿素类
药物的分析
教学要求
掌握 : 喹啉和青蒿素类药物的结构和性质；主要
喹啉和青蒿素类药物的鉴别、检查和含量测定的
原理和特点
熟悉： 主要喹啉和青蒿素类药物杂质的结构、危
害、检查方法与含量限度
了解：影响喹啉和青蒿素类药物稳定性的主要因 素，体内样品与临床监测
2 、氯仿—乙醇中的不溶物
主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱
检查方法 : 取供试品 2g ，溶于氯仿-无水乙醇 (2:1)混合液中，不
溶物经 105℃干燥至恒重，残渣不得超过 2mg 。
3 、其它金鸡纳碱
方法： TLC 或 HPLC （主成分自身对照法或对照品对照法）
金鸡纳生物碱的 HPLC 分析系统适用性试验示意图
1 mol的硫酸奎宁可消耗 3 mol的高氯酸。即 1 mol奎宁可以结 合4 mol 质子，其中 1 mol质子是硫酸提供的其它 3 mol 质子是 由高氯酸提供的。 USP 与本法相同 【示例 1 】硫酸奎宁的含量测定（ ChP2010 ） 取本品约0.2 g,精密称定 。加冰醋酸 10 ml 溶解后，加 醋酐 5 ml与结晶紫指示液1~2滴，用 高氯酸滴定液 (0.1 mol/L)滴定至 溶液显蓝绿色并将滴定的结果用空白试验校正。每 1 ml 高氯酸滴
10
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 2 、氯化物的鉴别
（ 1 ）硝酸酸性下，滴加 硝酸银试液 白色凝乳状沉淀 ；分
离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化，又出现沉淀
（ 2 ）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓 加热，产生氯气，使湿润的 碘化钾淀粉试纸 显蓝色
Pharmaceutical analysis
1-cinchonine; 2-cinchonidine;3-dihydrocinchonine; 4-dihydrocinchonidine;5-quinidine; 6-quinine; 7-diydroquinidine;8-dihydroquinine; 9-epiquinidine; 10-epiquinine
一、基本结构与化学性质
（二）主要化学性质
1. 碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。 • 奎宁环上氮原子碱性强，可与二元酸成盐，如奎宁和奎尼丁 可与硫酸成盐 • 喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。
2. 旋光性 喹啉类抗疟药基本都具有手性，如硫酸奎宁为左旋
体，硫酸奎尼丁为右旋体
3. 荧光特性 具有平面共轭结构 ,一般具有荧光，硫酸奎宁和和
下列药物要检查的杂质为： A 1.硫酸奎宁 2. 二盐酸奎宁 A 3.磷酸咯萘啶
C
Pharmaceutical analysis
25
第二节 青蒿素类药物的分析
Pharmaceutical analysis
26
青蒿素的发现和应用现状
81 岁高龄的中国女科学家屠呦呦， 2011 年获得有诺贝 尔奖“风向标”之誉的拉斯克临床医学奖，这是我国第一个 获得此奖的科学家。 屠呦呦的获奖理由是：“发现青蒿素———一种用于治 疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的 生命。”
Pharmaceutical analysis 21
习题：
最佳选择题： 非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的含量时， 1mol 的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是 A 1mol B 2mol C 3mol D 4mol 答案 [ C ]
Pharmaceutical analysis 22
习题：
最佳选择题： 具有绿奎宁反应的药物是 A 盐酸多巴胺 B 硫酸奎宁 C 盐酸吗啡 D 硫酸阿托品 答案[ B ]
H H3C O O O O O H
Pharmaceutical analysis 28
CH3
青蒿素
H CH3
一、青蒿素类药物的基本结构与性质
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四、含量测定
（二）磷酸氯喹制剂的含量测定
磷酸氯喹用非水酸碱滴定。但制剂中由于含有辅料，所采 用的含量测定方法不同 【示例】ChP2010 中磷酸氯喹注射液的含量测定法
精密量取本品适量 (约相当于磷酸氯喹 0.3g)，用水稀释至30ml ，加20% 氢氧化钠溶液 3ml ，摇匀，用乙醚提取 4 次，每次20ml 。合并乙醚液，用 10ml 水洗涤，水洗涤液再用15ml 乙醚提取1 次，合并前后两次的乙醚液， 蒸发至近2~3ml 时，精密加盐酸滴定液 (0.lmol/L)25ml ，温热蒸去乙醚并 使残渣溶解，冷却，加 溴甲酚绿指示 液数滴，用 氢氧化钠滴定液 (0.lmol/L)滴定
Pharmaceutical analysis 27
一、青蒿素类药物的基本结构与性质
（ 一 ） 典 型 药 物 的结构 与性质
青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取分离得
到的一个含过氧基团的新型 倍半萜内酯。主要用于耐氯喹的
恶性疟 ,包括脑型疟的抢救。但其有效血药浓度维持时间短， 杀灭疟疾原虫不彻底，青蒿素的多种衍生物被研发出来用于治 疗疟疾，是国内外公认的首创新药������
11
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 3 、磷酸盐的鉴别反应
（ 1 ）中性供试品溶液中，加 硝酸银 试液，生成浅黄色沉淀； 分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸
（ 2 ）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀
（ 3 ）加 钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉
淀在氨试液中溶解
Pharmaceutical analysis
Pharmaceutical analysis 23
习题：
多项选择题： 能在稀硫酸溶液中显蓝色荧光的喹啉类药物有 A 硫酸喹啉 B 磷酸喹啉 C 二盐酸奎宁 D 磷酸咯萘啶 答案[ AC ]
Pharmaceutical analysis 24
习题
配伍选择题： A 其他金鸡纳碱 C 甲醛
B 乙醇中喹啉环氮的碱性极弱 ，保持游离状态
非水溶液中喹核及喹啉环的N 相对碱性较强， 可与强酸成盐
Pharmaceutical analysis 17
四、含量测定
（一）硫酸奎宁的含量测定
HO H H3CO H
+
N H
H CH=CH2
N HO H H3CO H
SO42- +
Pharmaceutical analysis
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一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构 结构中含有由吡啶和苯 稠合而成的喹啉杂环，环 上杂原子的性质与吡啶相 同。 氮原子——碱性 手性碳——旋光性 共轭体系——紫外吸收 稀硫酸中显蓝色荧光
H3C O N 二盐酸奎宁
N
HO H H3C O N 硫酸奎宁 H H CH CH2
5. 四氢吡啶
在合成磷酸咯萘啶的反应中使用了四氢吡咯进行缩合。四 氢吡咯具有毒性，应对产品中可能剩余的四氢吡咯进行检查。 方法：与亚硝基铁氰化钠乙醛试液反应， 5 分钟内不得显蓝紫色。
磷酸咯萘啶
Pharmaceutical analysis 16
四、含量测定
（一）硫酸奎宁的含量测定
硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非水介质中只 显示一元酸，解离为 HSO 4 －。含量测定时根据药物的化 学结构判断化学计量摩尔关系
Cl
【现象】

N
取其水溶液加溴试液 2 ～3 滴和
NH3 ONH4 N O
氨试液 1ml ，即显翠绿色 ；

加酸至 中性显蓝色；
酸性则呈紫红色；
翠绿色可转溶于醇、氯仿中，
翠绿色
N N
不溶于醚。
【应用】Ch.P: 硫酸奎宁和 二盐酸奎宁的鉴别
Pharmaceutical analysis 8
二、鉴别试验
提取后，再与高氯酸反应 :
(QH + ) 2 ·SO 42+ + 2NaOH → 2Q + Na 2 SO 4 + 2H 2 O 2Q + 4HCLO 4 → 2[(QH 22+ ) ·(CLO 4- )2 ] 该反应中，1 摩尔的硫酸奎宁可消耗 4 摩尔的高氯酸
Pharmaceutical analysis
Pharmaceutical analysis 9
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 1 、硫酸盐的鉴别反应
（ 1 ）滴加氯化钡试液 白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （ 2 ）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 （ 3 ）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
Pharmaceutical analysis
Pharmaceutical analysis 14
三、纯度检查
（二） 磷酸咯萘啶的纯度检查 1. 酸度
方法：取本品1.0g ，加水 25ml溶解，测定pH 值应大于 2.4 。
2. 水中不溶物
方法：取本品加水溶解后，稍放臵即有黄色不溶物产生 ,影响 品质。故质量标准按给药途径不同，规定其不同限量以控制质
H2SO4 2H2O
2
N HO H H
H CH CH2 2HCl
喹啉环
奎宁环
Pharmaceutical analysis 5
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构