肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗

肿瘤相关静脉血栓栓塞症的风险评估及预防策略——基于放疗科“无栓病房”的临床实践恶性肿瘤综合治疗手段的进步使得肿瘤患者生存期得以延长，但相应的治疗并发症发生率也大大增加。

其中，肿瘤相关静脉血栓栓塞症（cancer-associated venous thromboembolism，CAT）的发生可造成多方面不良影响，如增加住院死亡风险、需长期进行抗凝治疗、影响生活质量及耗费医疗资源等［1］。

CAT往往起病隐匿，了解CAT的发生机制，利用合适的风险评估工具识别血栓风险高危人群，选择性地对高危人群进行早期预防尤为重要。

本文基于放疗科“无栓病房”的临床实践对CAT的风险评估及预防策略进行阐述。

1 CAT的现状静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是一种非常普遍且可能致命的疾病。

它是继急性冠状动脉疾病和中风之后的第三大心血管死亡原因，每年导致全球超过300万人死亡［1-2］。

活动性肿瘤是VTE发生的高危因素。

研究表明，肿瘤患者VTE的发生率是非肿瘤患者的4～7倍，在所有首次发生静脉血栓的病例中20%～30%与肿瘤相关［3］。

我国广西单中心小样本回顾性研究显示，恶性肿瘤组和对照组VTE发生率分别为9.6%和3.1%［4］。

CAT是肿瘤患者的第二大死因，仅次于肿瘤本身。

一项以112 738例活动性恶性肿瘤患者为基础的队列研究发现，诊断CAT一年后全因死亡率为64.5%，10年后全因死亡率为88.1%［5］。

2 CAT的机制和危险因素1856年，Rudolf Virchow最早假设了血栓形成的理论，由三个独立又重叠的因素组成：内皮损伤、循环停滞和凝血成分异常（高凝状态）［6］。

肿瘤患者的血栓形成过程相比于非肿瘤人群具有其独特性，三个因素常同时存在。

肿瘤细胞可释放促组织因子或凝血因子激活物（如半胱氨酸），使血液处于获得性高凝状态，是CAT发生的主要原因。

肿瘤细胞释放的细胞外囊泡质膜为各类凝血因子和凝血酶原提供了催化表面［7］。

2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识制定者：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)；中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)；中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会发布日期：2014-10静脉血栓栓塞症（VTE）是肿痛的重要并发症之一，发生率为4%至20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

肿瘤患者发生VTE[包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）]的风险比非肿痛患者高数倍。

住院和接受积极治疗的肿痛患者是VTE发生的高危人群。

国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍。

在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者占所有VTE患者人数大约占13%。

尽管风险如此之高，2010年国内在CSCO及哈尔滨血液病肿瘤血研所制定了《中国肿痛相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。

经过四年多的临床实践已引起了肿瘤医护研人员的重视，已经成为肿瘤并发静脉血栓栓塞的指导性文献。

但由于条件限制还有少部分三甲医院肿瘤科及三甲肿瘤专科医院还没有完全推广。

一方面是肿瘤患者的VTE防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳；二是尽管VTE预防的概念已经被普遍接受，但国内尚缺乏针对肿瘤患者的VTE防治的循证医学，因而限制了肿瘤患者的VTE防治工作。

为此中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）和中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会在2014年8月组织国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE的发生率、危险因素、预防方法与治疔原则进行了更新，形成2014-2015年中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。

以下是中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗部分的内容：一、诊断1、诊断流程2、诊断与评价静脉血栓形成典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。

2021年美国血液协会静脉血栓栓塞的管理指南：肿瘤患者的预防与治疗（全文）摘要背景静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者常见的并发症。

癌症合并VTE患者拥有更高的致病率和死亡率风险。

目的这些美国血液学会（ASH）循证指南旨在为患者、临床医生和其他健康保健专业人员，在制定癌症患者VTE预防和治疗决策时提供参考。

方法ASH成立了一个多学科的指导小组，以最小化利益冲突导致的潜在偏倚。

指南的制定过程收集了最新或新的系统性证据综述。

采用了建议评估、发展和评估（GRADE）方法用于评估证据和提出建议。

结果指南建议了住院内科癌症患者、接受外科手术患者和非卧床患者接受癌症化疗患者的机械和药物预防。

还提出了癌症VTE患者的抗凝药物初始、短期和长期使用建议。

结论指南强烈建议低VTE风险的非卧床癌症化疗患者不使用药物预防以及使用低分子肝素（LMWH）作为癌症患者VTE的初始治疗。

有条件的建议住院内科癌症患者使用药物预防，外科癌症手术患者使用LMWH或磺达肝癸钠，癌症接受系统治疗且VTE高危的非卧床患者使用LMWH或直接口服抗凝药物（DOAC），癌症患者VTE初始治疗使用LMWH或DOAC、短期治疗使用DOAC、长期治疗使用LMWH或DOAC。

详细阅读指南前，我们需要一些知识来铺垫1、癌症与VTE的背景知识癌症患者VTE风险：与一般人群相比，癌症患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险更大，导致相当高的发病率、死亡率和医疗成本。

虽然有5-20%的癌症患者会发生VTE，但近20%的VTE是癌症患者。

接受系统性治疗的癌症患者VTE、出血、早期死亡风险与癌症类型以及患者特定因素而异。

癌症患者VTE患病风险整体增加，此外，某些特定癌种的亚组、住院患者、接受抗新生物治疗和特定支持治疗的癌症患者中VTE风险尤其高。

癌症患者首发VTE后VTE复发和早期死亡风险更大。

目前关于癌症VTE患者生活质量影响的数据很少。

更重要的是，癌症患者发生VTE可能会干扰计划的化疗方案，恶化患者的生活质量，增加癌症复发和死亡率的风险，并导致费用增加（与无VTE的癌症患者相比）。

骨肿瘤术后静脉血栓栓塞预防及护理研究进展陆云飞发布时间：2023-07-04T02:26:47.096Z 来源：《护理前沿》2023年07期作者：陆云飞[导读] 骨肿瘤的手术是高风险和侵入性的。

大多数患者难以忍受康复训练的强度和频率，卧床时间长，导致静脉血栓栓塞的风险高。

护理人员应做到以下几点：加强围手术期护理，密切观察病情，提供专业的疼痛护理，加强身体功能锻炼指导，注意合理用药，开展饮食指导、健康教育和心理干预。

术后居家康复期间的院后护理进一步巩固了治疗效果，最大程度地改善了患者的预后。

上海市嘉定区安亭医院上海市 201805摘要：骨肿瘤的手术是高风险和侵入性的。

大多数患者难以忍受康复训练的强度和频率，卧床时间长，导致静脉血栓栓塞的风险高。

护理人员应做到以下几点：加强围手术期护理，密切观察病情，提供专业的疼痛护理，加强身体功能锻炼指导，注意合理用药，开展饮食指导、健康教育和心理干预。

术后居家康复期间的院后护理进一步巩固了治疗效果，最大程度地改善了患者的预后。

本文就骨肿瘤相关静脉血栓栓塞的研究现状、骨肿瘤后静脉血栓栓塞的危险因素、预防及护理干预措施进行综述，以期为临床护理干预措施提供理论参考。

关键词：骨肿瘤；静脉血栓栓塞；生活质量1.骨肿瘤手术后静脉血栓栓塞的流行病学静脉血栓栓塞是指由于静脉中血液异常凝固，导致大量血液凝结，而造成的血液回流困难。

大多为静脉壁的破损、感染、心血回流延迟等原因所致，此外还有由深静脉血栓所形成的肺栓塞等。

它为三大心血管疾病，常见于术后、外伤、长时间卧床休养以及瘫痪中的病人。

2.骨肿瘤手术后静脉血栓栓塞的危险因素恶性肿瘤蛋白质及其代谢物与宿主细胞作用，使白血保持在高凝状态。

肿瘤患者血液高凝的原因包括血小板增多、血小板粘度增加和先天性遗传缺陷。

肿瘤细胞可与宿主的正常内皮细胞、单核巨噬细胞和血小板强烈相互作用，导致血液中黏附分子增加。

它使血液高凝固。

术中失血可导致抗凝血酶和纤维蛋白原水平降低，导致凝血增加。

中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识背景介绍：中国是全球肿瘤发病率和死亡率较高的国家之一，而肿瘤患者往往面临着血栓栓塞症的风险。

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（Cancer-associated Venous Thromboembolism，简称CAT）是指恶性肿瘤患者浮现的静脉血栓栓塞症。

CAT 不仅会增加肿瘤患者的死亡风险，还会影响其生活质量和治疗效果。

因此，预防和治疗CAT对于肿瘤患者的健康至关重要。

一、预防CAT的重要性静脉血栓栓塞症是一种常见的并发症，其主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞。

肿瘤患者由于肿瘤本身和治疗过程中的因素，如手术、放疗、化疗等，容易导致血液高凝状态，从而增加了发生CAT的风险。

预防CAT的重要性不容忽视，可以有效减少患者的病情恶化和死亡率。

二、预防CAT的措施1.评估CAT的风险：对于肿瘤患者，应该根据其病情和治疗方案，评估其发生CAT的风险。

常用的评估方法包括Khorana风险评分系统和改良的Khorana风险评分系统。

根据评估结果，可以有针对性地采取预防措施。

2.药物预防：对于高危患者，可以考虑使用抗凝药物进行预防。

常用的药物包括低份子肝素、华法林和新型口服抗凝药物。

选择药物时应考虑患者的肝肾功能、药物相互作用等因素。

3.物理预防：物理预防措施包括早期活动、使用弹力袜等，可以有效减少静脉血栓的形成。

对于床位歇息的患者，应该定期进行肢体活动，避免长期保持同一姿式。

4.个体化预防策略：根据患者的具体情况，制定个体化的预防策略。

例如，对于高危患者，可以采取药物和物理预防的综合措施；对于低危患者，可以采取物理预防为主的策略。

三、治疗CAT的原则1.早期诊断：对于疑似CAT的患者，应及早进行相关检查，如超声检查、CT 肺动脉造影等，以明确诊断。

2.抗凝治疗：抗凝治疗是CAT的主要治疗方法。

常用的抗凝药物包括肝素、华法林和新型口服抗凝药物。

治疗方案应根据患者的具体情况进行个体化选择。

抗凝药物预防与治疗肿瘤患者静脉血栓栓塞症的研究进展作者：李萍李明春王春燕来源：《中国药房》2020年第23期摘要目的：綜述抗凝药物预防和治疗肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）的研究进展，为VTE的临床防治提供参考。

方法：以“肿瘤”“静脉血栓栓塞症”“抗凝药物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2020年5月发表的相关文献，归纳抗凝药物预防和治疗肿瘤患者VTE的研究进展。

结果与结论：目前临床常用的抗凝药物包括低分子肝素、Ⅹa因子抑制剂、华法林等。

无论是预防还是治疗肿瘤患者VTE，低分子肝素都是首选药物，但其皮下注射的给药方式并不十分方便，且在严重肾功能衰竭的患者中不推荐使用。

经典口服抗凝药物华法林由于影响因素（如其他药物、机体状态）较多并未在肿瘤患者VTE治疗中得到首选的推荐，且需检测国际标准化比值、起效慢、体内清除时间长。

口服直接Xa因子抑制剂在肿瘤患者VTE预防和治疗方面显示出有利的风险效益，首选用于血栓风险高、出血风险低的人群。

关键词肿瘤患者;静脉血栓栓塞症;抗凝药物;预防;治疗;研究进展静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞症（PE），是肿瘤患者的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的重要原因之一[1]。

肿瘤患者的VTE发生率为4%～20%，是非肿瘤患者的4～7倍，其中恶性血液病患者发生DVT/PE的风险最高，其次是肺癌和胃肠道恶性肿瘤患者[2]。

肿瘤患者的凝血系统常被激活而处于高凝状态，这不仅会促进肿瘤细胞的生长和转移，还可能提高VTE的发病率、病死率和医保支出[3]。

因此，选择适宜的抗凝药物对肿瘤患者VTE进行预防与治疗具有重大意义。

基于此，笔者以“肿瘤” “静脉血栓栓塞症” “抗凝药物”“Tumour”“Cancer”“Venous thromboembolism”“Anticoagulant drugs”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合查询2010年1月-2020年5月发表的相关文献，归纳总结抗凝药物预防和治疗肿瘤患者VTE的研究进展，以期为临床用药提供参考。

㊃专题笔谈㊃恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防和治疗白阳 陈虹重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科400016通信作者:陈虹,E m a i l 417335669@q qc o m ʌ摘要ɔ 恶性肿瘤及相关治疗是静脉血栓栓塞症(V T E )发生的危险因素,恶性肿瘤合并V T E 患者的死亡率及医疗费用明显增加㊂肝素为基础的初级预防可显著减少恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症(C A T )发生风险,但增加出血风险㊂本文对C A T 发生风险评估㊁抗凝出血风险评估㊁C A T 预防和治疗方面的最新文献进行综述㊂通过大量文献综合分析发现,V T E 临床风险评估模型对C A T 的预测作用有限,需进一步谨慎评估㊂目前,抗凝出血风险评估模型均未在恶性肿瘤患者中验证㊂C A T 的预防措施包括机械预防和药物预防,C A T 高危患者应接受符合其临床状况和偏好的初级预防措施㊂C A T 的治疗药物包括普通肝素㊁低分子肝素㊁磺达肝葵钠㊁直接口服抗凝药㊁维生素K 受体拮抗剂㊂临床医师需要与C A T 患者充分沟通抗凝治疗的必要性以及各类抗凝药物的优缺点,根据患者临床状况和实际偏好选择合适的抗凝治疗方案㊂ʌ关键词ɔ 静脉血栓栓塞;肿瘤;治疗学基金项目:重庆市卫计委重点课题(2015Z D X M 001);重庆市卫计委卫生适宜技术(2016j s t g 006㊁2017j s t g 31㊁2018j s t g 012㊁2019j s t g023)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2020 01 002P r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f c a n c e r -a s s o c i a t e d v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mB a iY a n gC h e n H o n gD e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y C h o n g q i n g 400016 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r C h e n H o n gE m a i l 417335669@q qc o m ʌA b s t r a c t ɔ C a n c e r a nd i t s t re a t m e n t a r e w e l l -r e c o gn i z e d r i s k f a c t o r s f o r v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m V T E C a n c e r -a s s o c i a t e dv e n o u st h r o m b o e m b o l i s m C A T i sa s s o c i a t e d w i t h s i g n i f i c a n tm o r t a l i t y a n dh e a l t h c a r eu t i l i z a t i o n P o o l e da n a l ys i sd e m o n s t r a t e dad e c r e a s eo f V T E e v e n t s i nc a n c e r p a t i e n t sr e c e i v i n g h e p a r i n -b a s e d p r i m a r yp r o p h y l a x i s b u ta ni n c r e a s eo fb l e e d i n ge v e n t s T h i sa r t i c l er e v i e w st h e l a t e s t l i t e r a t u r eo nr i s ka s s e s s m e n tf o rC A T r i s ka s s e s s m e n t f o r a n t i c o ag u l a n t r e l a t e db l e e d i n g a n d p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fC A T Th r o u g hac o m p r e h e n si v e a n a l y s i so fl i t e r a t u r e i th a s b e e nf o u n dt h a tt h e s e V T E r i s k a s s e s s m e n t m o d e l s h a v el i m i t e d p r e d i c t i v e v a l u e o nC A Ta n dn e e dt ob e f u r t h e r i n v e s t i g a t e d A n dn oa n t i c o a g u l a n t r e l a t e db l e e d i n gr i s k m o d e l h a s b e e n v a l i d a t e d i n c a n c e r p a t i e n t s T h e p r i m a r y p r e v e n t i o n s o f C A T i n c l u d e m e c h a n i c a l p r e v e n t i o na n dd r u g t h e r a p y P a t i e n t sw i t hh i g h r i s k f o rC A Ts h o u l d r e c e i v e a p p r o pr i a t e p r i m a r yp r e v e n t i o nb a s e do n t h e p a t i e n t 's c l i n i c a l c o n d i t i o n a n d p r e f e r e n c e s T h e c u r r e n t l y a v a i l a b l e a n t i c o a g u l a n t sf o rC A Ti n c l u d eu n f r a c t i o n a t e dh e p a r i n l o w m o l e c u l a rw e i g h th e p a r i n f o n d a pa r i n s o d i u m d i r e c t o r a l a n t i c o a g u l a n t v i t a m i nKr e c e p t o r a n t a g o n i s t P a t i e n t sw i t hC A Ts h o u l db e a w a r e o f t h e a d v a n t a g e s a n dd i s a d v a n t a g e s o f e ac h a n t i c o a g u l a n t a n db e a p p r o p r i a t e l y t r e a t ed a c c o r d i n g to t h e p a t i e n t 's c l i n i c a l c o n d i t i o na n d p r e f e r e n c e sʌK e y wo r d s ɔ V e n o u s t h r o m b o e m l i s m N e o p l a s m s T h e r a p e u t i c s F u n d p r o gr a m K e y T o p i co fC h o n g q i n g M u n i c i p a lH e a l t ha n dF a m i l y P l a n n i n g C o mm i s s i o n 2015Z D X M 001 H y g i e n i c S u i t a b l e T e c h n o l o g y o f C h o n g q i n g M u n i c i p a l H e a l t h a n d F a m i l y P l a n n i n g C o mm i s s i o n 2016j s t g 006 2017j s t g 31 2018j s t g 012 2019j s t g023 D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2020 01 002㊃5㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2020,V o l .40,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.静脉血栓栓塞症(v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m, V T E)包括深静脉血栓和肺栓塞,恶性肿瘤患者发生V T E的风险是非恶性肿瘤患者的2~20倍,而且大多数V T E发生在恶性肿瘤确诊后3~6个月[1]㊂V T E是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,仅次于原发肿瘤进展[2]㊂恶性肿瘤合并V T E患者的医疗费用较恶性肿瘤无V T E患者增加50%,且住院治疗费用占总费用60%[1]㊂系统回顾显示肝素为基础的初级预防能使恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症(c a n c e r-a s s o c i a t e d v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m, C A T)发生风险减少47%,但出血风险增加60%[3]㊂目前A T S等均不推荐常规使用抗凝药物用于C A T的初级预防,但指出V T E发生风险高和出血风险低的恶性肿瘤患者可能受益于低剂量普通肝素(u n f r a c t i o n a t e dh e p a r i n,U F H)或低分子肝素(l o w m o l e c u l a r w e i g h th e p a r i n,L MWH)的初级预防[4-7]㊂C A T的预防必须建立在V T E发生风险及出血风险评估的基础上,这样才能提高C A T初级预防的适用性及安全性,同时规范C A T 的治疗㊂本文就C A T的预防和治疗最新的进展进行了综述㊂一㊁C A T的风险因素及风险评估模型恶性肿瘤本身即是发生V T E的危险因素㊂(1)直接压迫或浸润血管导致血流瘀滞;(2)直接激活凝血系统并分泌组织因子等促凝物质导致血液高凝状态;(3)手术切除㊁化疗㊁放疗㊁靶向药物㊁深静脉置管等治疗进一步加重血管内皮损伤㊂这三者相互作用极大增加了恶性肿瘤患者发生V T E的风险[8]㊂不同部位恶性肿瘤发生V T E的风险有差异,胰腺癌㊁胃癌㊁肺癌㊁淋巴瘤㊁妇科恶性肿瘤㊁膀胱癌㊁睾丸癌发生V T E的风险较高[9]㊂相同部位但不同病理类型及分期的恶性肿瘤发生V T E的风险也有差异,非小细胞肺癌是小细胞肺癌的15~21倍,肺腺癌是肺鳞癌的2~3倍,肺癌远处转移是肺癌无远处转移的4~6倍[10]㊂血小板增高(ȡ350ˑ109/L)㊁白细胞增高(ȡ11ˑ109/L)㊁血红蛋白降低(ɤ100g/L)㊁D-二聚体升高(ȡ144m g/L)㊁可溶性P选择素升高(ȡ531μg/L)㊁顺铂/卡铂化疗㊁吉西他滨化疗等均是C A T发生的危险因素[9,11-12]㊂除此以外,患者个体差异(肥胖㊁吸烟㊁制动㊁并发症等)也是导致C A T发生的危险因素[8]㊂C A T是多个危险因素共同作用的全身性疾病,因此不推荐单个危险因素用于C A T的风险预测,建议联合临床风险评估模型使用㊂V T E临床风险评估模型包括C a p r i n i评分㊁P a d u a评分和K h o r a n a评分等㊂C a p r i n i评分主要用于评估手术患者发生V T E的风险,其2005版包括40个临床相关危险因素(先天性和/或后天性),每个因素根据危险程度不同被赋值1~5分,通过加权和将其分为极低危组(0~1分)㊁中危组(2分)㊁高危组(3~4分)㊁极高危组(ȡ5分),不同危险分组有相应的预防措施类型和持续时间[13-14]㊂C a p r i n i评分并不适合C A T的风险评估,所有患者都因既往或现患恶性肿瘤归为V T E中危组㊂改良版C a p r i n i评分将风险分级简化为低危组(0~4分)㊁中危组(5~8分)㊁高危组(ȡ9分),其被认为更适合C A T的风险评估[5,15]㊂P a d u a评分主要用于评估内科住院患者发生V T E的风险,其包括11个临床相关危险因素(先天性和/或后天性),每个因素根据危险程度不同被赋值1~3分,若加权和ȡ4分即为V T E高风险患者,建议对P a d u a评分ȡ4分的高风险内科住院患者选择一种机械和/或一种药物初级预防[16]㊂P a d u a评分中活动性恶性肿瘤(赋值3分)权重较大,可能导致P a d u a评分对C A T的特异度和阳性预测值较低㊂一项在接受化疗的住院患者中比较C a p r i n i评分和P a d u a评分对C A T预测价值的回顾性研究显示C a p r i n i评分较P a d u a评分能将更多的恶性肿瘤患者分为高危组,但血栓事件的实际发生率仅为060%,并不能评估这两个评分对C A T的预测价值[17]㊂而另一项在住院患者中比较C a p r i n i评分和P a d u a评分对V T E预测价值的回顾性对照研究,分别纳入320例V T E患者和320例非V T E患者,研究显示C a p r i n i评分较P a d u a评分能将更多的V T E患者分为高危组,而且C a p r i n i评分有较高的敏感度㊁阳性预测值和阴性预测值[18]㊂K h o r a n a 评分主要用于预测接受化疗的恶性肿瘤患者发生V T E的风险,其包括5个临床相关危险因素:肿瘤部位㊁血小板计数㊁血红蛋白计数或使用促红细胞素㊁白细胞计数㊁体质量指数,每个因素根据危险程度不同被赋值1~2分,通过加权和将其分为低危组(0分)㊁中危组(1~2分)㊁高危组(ȡ3分)㊂K h o r a n a低危组化疗相关V T E发生风险低,不需要V T E初级预防;K h o r a n a高危组化疗相关V T E发生风险高,需要V T E初级预防;而K h o r a n a中危组需要进一步评估化疗相关V T E风险[9]㊂K h o r a n a评分是目前验证最多的恶性肿瘤化疗相关V T E风险评估模型,美国国家综合癌症网络指南[19]也推荐K h o r a n a评分用于评估恶性肿瘤㊃6㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.化疗相关V T E风险㊂K h o r a n a评分并不适合特定C A T的风险评估,胰腺癌㊁肺癌等患者因肿瘤部位归为V T E中危组,临床研究也证实K h o r a n a评分并不能在胰腺癌和肺癌患者中准确评估化疗相关V T E的风险[20-21]㊂目前上述风险评估模型对C A T 的预测作用需在真实世界进一步谨慎评估㊂二㊁恶性肿瘤抗凝出血发生风险评估V T E抗凝治疗导致恶性肿瘤患者出血风险增加,但出血风险并不会降低对C A T高危患者进行V T E预防和治疗的必要性㊂因此,在C A T的预防和治疗过程中需要对出血风险进行动态评估[22]㊂美国胸科医师学会在V T E抗凝治疗指南中指出抗凝治疗出血风险的危险因素包括年龄>65岁(相对于40岁,若>75岁则算作2个危险因素)㊁既往出血㊁恶性肿瘤(若伴远处转移则算作2个危险因素)㊁肾功能不全㊁肝功能不全㊁血小板减少㊁既往脑卒中(尤其出血性)㊁糖尿病㊁贫血㊁抗血小板治疗㊁华法林治疗控制不佳㊁并发症或(心肺等)功能下降㊁近期手术㊁频繁跌倒㊁酗酒㊁非甾体类抗炎药治疗[23]㊂出血因素越多,出血风险越大㊂美国胸科医师学会将出血风险按照出血因素的数量分为低危组(0个危险因素)㊁中危组(1个危险因素)㊁高危组(ȡ2个危险因素),高危组接受抗凝治疗3个月内大出血的风险为128%,中危组为32%,低危组仅为16%(理论值,未验证)[23]㊂但是,目前抗凝治疗出血风险评分均未在恶性肿瘤患者中验证㊂三㊁C A T的预防住院患者C A T的预防:对确诊或疑诊肿瘤且住院接受内科治疗或外科手术的患者进行C A T的风险评估,目前并没有较好的风险评估模型㊂但V T E发生相关因素越多,V T E风险越大,对C A T高危患者需要详细沟通V T E预防的收益和风险,根据患者的临床状况和偏好选择合适的V T E 预防措施(表1)[19]㊂如果没有抗凝禁忌,美国国家综合癌症网络指南建议腹部或盆腔肿瘤手术患者使用U F H或L MWH预防性抗凝ʃ间歇式气压装置;若有抗凝禁忌,则建议单独使用间歇式气压机械预防[19]㊂间歇式气压能够有效预防深静脉血栓且可能较分级加压弹力袜更少出现皮肤损伤[24]㊂C A T的机械预防禁忌:(1)绝对禁忌为急性深静脉血栓㊁重度动脉供血不足;(2)相对禁忌为大血肿㊁皮肤溃疡或损伤㊁血小板减少症(<20ˑ109/L)或皮下淤点㊁轻度动脉供血不足㊁周围神经病变[19]㊂腹部或盆腔肿瘤手术等V T E高危患者在出院后继续使用U F H或L MWH预防抗凝治疗4周㊂对于使用沙利度胺㊁来那度胺或泊马度胺的多发性骨髓瘤患者,若V T E发生风险高,建议使用L MWH或华法林为代表的维生素K拮抗剂(v i t a m i n K a n t a g o n i s t,V K A)预防性抗凝,若V T E发生风险低,建议使用阿司匹林预防性抗凝[19]㊂目前仅一项用于评估新型直接口服抗凝药物(d i r e c to r a la n t i c o a g u l a n t s,D O A C s)对恶性肿瘤患者(K h o r a n a评分ȡ2分)中C A T的预防作用的随机㊁双盲㊁对照研究显示阿哌沙班能够减少C A T的发生,但增加出血风险[25]㊂D O A C s对C A T的预防作用需要进一步大规模临床研究探讨㊂四㊁C A T的治疗对确诊V T E的恶性肿瘤患者,若无抗凝禁忌,立即开始抗凝治疗,可选择的抗凝药物包括: U F H㊁L MWH㊁磺达肝葵钠㊁D O A C s㊁V K A (表1)[19]㊂C A T的治疗首选L MWH:L MWH疗效优于V K A(V T E复发率低且出血风险低);根据体质量调整剂量;皮下注射,更适合口服药困难者;不需要常规凝血相关监测;药物动力学稳定,半衰期5~7h,若需介入治疗或发生血小板减少症,容易控制和调整[5-7]㊂但L MWH费用高且皮下注射不方便,可能阻碍了其在临床用于C A T的治疗[26]㊂D O A C s包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和直接凝血因子X a抑制剂(利伐沙班㊁阿哌沙班㊁依度沙班㊁贝曲沙班),其对C A T的疗效优于V K A(V T E复发率低且出血风险相当)[27]㊂虽然缺乏临床研究且没有指南推荐D O A C s用于C A T的首选治疗,D O A C s已经在临床用于C A T的初始治疗,其治疗剂量固定;经口服用,患者耐受好;不需要常规凝血相关监测;药物动力学稳定,若需介入治疗容易控制和调整[28]㊂H o k u s a iV T EC a n c e r临床研究对比了依度沙班与达肝素钠对C A T的疗效,其共纳入1046例恶性肿瘤患者(89%实体瘤㊁11%血液肿瘤),结果显示两者V T E复发率相当(79%比113%),但达肝素钠主要出血事件发生率略低(69%比40%)[29]㊂另一项S E L E C T-D临床研究对比了利伐沙班与达肝素钠对C A T的疗效,其共纳入406例恶性肿瘤患者,结果显示利伐沙班V T E复发率低(40%比110%),两者主要出血事件发生率相当(60%比40%),但利伐沙班临床相关出血事件发生率较高(130%比40%)[30]㊂纳入上述的两项前瞻性㊁随机㊁开放标签㊁盲终点判定(对治疗分组保持盲态)的直接对比D O A C s与L MWH㊃7㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.表1 恶性肿瘤相关V T E 预防和治疗药物药物V T E 预防(标准体质量)V T E 预防(体质量指数ȡ40k g/m 2)V T E 治疗注意事项逆转药物普通肝素5000US C q 8h 7500US C q 8h 起始80U /k g ,之后18U /(k g㊃h ),a P T T 控制在2~2 5或医院标准S O P sH I T 发生时禁用鱼精蛋白磺达肝葵钠2 5m g SC q d 5m g SC q d 5m g (<50k g );7 5m g (50~100k g);10m g (>100k g )S C q d C r C l <30m l /m i n 禁用;C r C l 在30~50m l /m i n 或体质量<50k g 或年龄>75岁慎用r h F Ⅶa 或新鲜冰冻血浆低分子肝素达肝素钠5000I US C q d 7500I US C q d 200U /k g S C q d ˑ3个月,其后150U /k g S C q d ˑ2~6个月Cr C l <30m l /m i n 时降低剂量或换用其他药物;H I T 发生时禁用鱼精蛋白伊诺肝素40m g SC q d 40m g SC q 12h 1m g /k g SC q 12h C r C l <30m l /m i n 时降低剂量或换用其他药物;H I T 发生时禁用鱼精蛋白直接口服抗凝药利伐沙班--15m g P O q 12h ˑ21d ,其后20m g PO q d 肾功能不全时及肝功能不全时慎用;在使用C Y P 3A 4或P 糖蛋白抑制剂或诱导剂时慎用;若存在消化道和泌尿道损伤,需谨慎评估和密切观察暂无特异逆转药物,r h F Ⅶa 或新鲜冰冻血浆可能有效阿哌沙班--10m g P O q 12h ˑ7d ,其后5m g PO q 12h 肾功能不全时及肝功能不全时慎用;在使用C Y P 3A 4或P 糖蛋白抑制剂或诱导剂时慎用;若存在消化道和泌尿道损伤,需谨慎评估和密切观察暂无特异逆转药物,r h F Ⅶa 或新鲜冰冻血浆可能有效华法林5~10m g P O q d (I N R 维持2~3)5~10m g P O q d (I N R 维持2~3)5~10m g PO q d (I N R 维持2~3)在使用C Y P 2C 9或1A 2或3A 4抑制剂或诱导剂时慎用维生素K 1;浓缩凝血酶原复合物;新鲜冷冻血浆或r h F Ⅷa注:V T E 为深静脉血栓栓塞症;S C 为皮下注射;q 8h 为每8小时1次;a P T T 为活化部分凝血活酶时间;S O P s 为标准作业程序值;H I T 为肝素诱导的血小板减少症;q d 为每日1次;C r C l 为肾小球滤过率;r h F Ⅶa 为重组人凝血因子Ⅶa ;P O 为口服;I N R 为国际标准化比值;-为直接口服抗凝药无需根据标准体质量及体质量指数调整剂量对C A T 疗效的系统回顾发现:D O A C s 治疗组V T E 复发率低,但其主要出血事件和临床相关出血事件发生率均较高[31]㊂对出血事件分析发现,与达肝素钠相比,接受依度沙班或利伐沙班治疗的胃肠道肿瘤患者中主要出血事件和临床相关出血事件发生率均较高[29-30]㊂因此,美国国家综合癌症网络最新C A T 诊疗指南[19]指出在患者拒绝㊁避免或无法使用L MWH 时,依度沙班㊁利伐沙班可作替代治疗方案㊂作用于D O A C s 的2条消除途径C Y P 3A 4和/或P 糖蛋白的强效抑制剂将使其血药浓度升高,导致出血风险升高,因此不建议D O A C s 与吡咯类抗真菌剂(酮康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑和泊沙康唑)或H I V 蛋白酶抑制剂全身用药时合用[32]㊂同时,国际血栓与止血学会最新D O A C s 在C A T 的治疗指南也指出对合并V T E 的胃肠道肿瘤患者不推荐D O A C s 抗凝治疗[33]㊂恶性肿瘤合并V T E 的患者因经济原因若无法负担L MWH 或D O A C s 时,可使用V K A 抗凝治疗,但需要调整剂量至有效治疗区间(I N R 2 0~3 0)㊂恶性肿瘤及其相关治疗导致恶性肿瘤患者中V T E 复发风险较高[34]㊂因此,对肿瘤相关性V T E 患者,无论出血风险高低,美国胸科医师学会㊁美国国家综合癌症网络等指南均推荐延长抗凝(无既定终止时间)[4-7]㊂在使用V K A (I N R 处于治疗区间)或使用D O A C s 过程中如果出现V T E复发,需进行相关评估和处理:(1)确认是否为V T E 复发;(2)评估抗凝治疗依从性;(3)确认恶性肿瘤是否复发或新发;(4)建议暂时转换为L MWH 治疗至少1个月[23]㊂五㊁总结与展望V T E 是常见的恶性肿瘤并发症,C A T 是恶性肿瘤死亡的主要原因之一㊂U F H 或L MWH 的初级预防能够降低C A T 的发生,但出血风险增加,C A T 发生风险高和出血风险低的患者可能受益于初级预防㊂K h o r a n a 评分是目前验证最多的用于评估恶性肿瘤化疗相关V T E 发生风险的评估模型,其和C a p r i n i 评分㊁P a d u a 评分等对C A T 的预测作用需在真实世界谨慎评估,进一步探讨上述风险评估模型能否提高C A T 初级预防的适用性㊂抗凝治疗导致恶性肿瘤患者出血风险增加,但出血风险并不等于主要出血事件实际发生,在C A T 预防和治疗过程中需要对出血风险进行动态评估㊂C A T 的㊃8㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2020,V o l .40,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.预防需要与V T E高危患者详细沟通相应的收益和风险,根据患者的临床状况和实际偏好选择合适的预防措施㊂C A T的治疗首选L MWH,但L MWH 费用高㊁皮下注射疼痛,且不方便,可能阻碍了其的临床应用㊂因此,在缺乏指南推荐下,D O A C s 已经在临床用于C A T的首选治疗㊂现有的2个临床研究证实:D O A C s与L MWH相比,V T E复发率相同或降低,但主要出血事件或临床相关出血事件发生率均较高(亚组分析提示出血多见于胃肠道肿瘤)㊂美国国家综合癌症网络最新C A T诊疗指南[19]指出在患者拒绝㊁避免或无法使用L MWH 时,D O A C s可作替代治疗方案,但不推荐胃肠道肿瘤合并V T E患者使用㊂同时,需要注意D O A C s与C Y P3A4或P糖蛋白强效抑制剂相互作用导致患者出血风险增加,以及化疗引起恶心㊁呕吐导致患者无法耐受D O A C s等口服药㊂更多关于D O A C s用于C A T预防和治疗的临床研究正在进行中,随着这些临床研究的发表,可能会改变现有临床指南对C A T预防和治疗的抗凝药物推荐㊂临床医师需要与恶性肿瘤合并V T E患者充分沟通抗凝治疗的必要性以及各类抗凝药物的优缺点,根据患者的临床状况和实际偏好选择合适的抗凝治疗方案㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 K o u r l a b aG R e l a k i s J M y l o n a sC e t a l T h eh u m a n i s t i ca n de c o n o m i c b u r d e n of v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m i n c a n c e rp a t i e n t s a s y s t e m a t i cr e v i e w J B l o o dC o a g u lF i b r i n o l y s i s201526113-31D O I101097m b c0000000000000193 2 K h o r a n a A A F r a n c i s C W C u l a k o v a E e t a lT h r o m b o e m b o l i s m i s al e a d i n g c a u s e o f d e a t h i n c a n c e rp a t i e n t sr e c e i v i n g o u t p a t i e n tc h e m o t h e r a p y J J T h r o m bH a e m o s t200753632-634D O I101111j1538-7836200702374x3 P h a n M J o h n S C a s a n e g r a A I e t a l P r i m a r y v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m p r o p h y l a x i s i n p a t i e n t sw i t hs o l i d t u m o r sa m e t a-a n a l y s i s J JT h r o mb T h r o m b o l y s i s2014382241-249D O I101007s11239-013-1014-94 K a h nS R L i m W D u n n A S e ta l P r e v e n t i o n o f V T Ei nn o n s u r g i c a l p a t i e n t s a n t i t h r o m b o t i ct h e r a p y a n d p r e v e n t i o no f t h r o m b o s i s9t he d A m e r i c a nc o l l e g eo fc h e s t p h y s i c i a n se v i d e n c e-b a s e dc l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e s J C h e s t20121412S u p p l e195S-e226S D O I101378c h e s t11-2296 5 L y m a nG H B o h l k eK F a l a n g aA V e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mp r o p h y l a x i s a n d t r e a t m e n t i n p a t i e n t sw i t hc a n c e r A m e r i c a nS o c i e t y o fC l i n i c a lO n c o l o g y c l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n eu p d a t eJ JO n c o lP r a c t2015113e442-e444D O I101200j o p20150044736 F a r g e D B o u n a m e a u x H B r e n n e r B e t a l I n t e r n a t i o n a lc l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e s i n c l u d i n gg u i d a n c ef o rd i r e c to r a la n t i c o a g u l a n t s i nt h et r e a t m e n ta n d p r o p h y l a x i so fv e n o u st h r o m b o e m b o l i s mi n p a t i e n t sw i t hc a n c e r J L a n c e tO n c o l20161710e452-e466D O I101016s1470-20451630369-27S t r e i f fM B H o l m s t r o m B A n g e l i n i D e t a l N C C N g u i d e l i n e si n s i g h t s C a n c e r-a s s o c i a t e dv e n o u st h r o m b o e m b o l i cd i s e a s ev e r s i o n22018J JN a t lC o m p rC a n cN e t w 201816111289-1303D O I106004j n c c n201800848 A y C P a b i n g e r I C o h e n A T C a n c e r-a s s o c i a t e d v e n o u st h r o m b o e m b o l i s m b u r d e n m e c h a n i s m s a n d m a n a g e m e n tJ T h r o m b H a e m o s t20171172219-230D O I101160t h16-08-06159 K h o r a n aA A K u d e r e rNM C u l a k o v aE e ta l D e v e l o p m e n ta n d v a l i d a t i o n o f a p r e d i c t i v e m o d e l f o r c h e m o t h e r a p y-a s s o c i a t e d t h r o mb o s i s J B l o o d2008111104902-4907D O I101182b l o o d-2007-10-11632710 C h e w H K D a v i e sAM W u nT e t a l T h e i n c i d e n c e o f v e n o u st h r o m b o e m b o l i s ma m o n gp a t i e n t sw i t h p r i m a r y l u n g c a n c e rJ JT h r o m bH a e m o s t200864601-608D O I101111j1538-7836200802908x11 A y C D u n k l e r D M a r o s i C e t a l P r e d i c t i o n o f v e n o u st h r o m b o e m b o l i s mi n c a n c e r p a t i e n t s J B l o o d2010116245377-5382D O I101182b l o o d-2010-02-27011612 V e r s oM A g n e l l iG B a r n i S e t a l A m o d i f i e d K h o r a n ar i s ka s s e s s m e n t s c o r e f o r v e n o u s t h r o mb o e m b o l i s m i nc a n c e rp a t i e n t sr e c e i v i n g c h e m o t h e r a p y t h e P r o t e c h t s c o r e JI n t e r n E m e r g M e d201273291-292D O I101007s11739-012-0784-y13 C a p r i n i J A A r c e l u s J I H a s t y J H e t a l C l i n i c a l a s s e s s m e n t o fv e n o u s t h r o m b o e m b o l i cr i s ki ns u r g i c a l p a t i e n t s J S e m i n T h r o m bH e m o s t199117S u p p l3304-31214 C a p r i n i J A T h r o m b o s i s r i s ka s s e s s m e n t a s a g u i d e t o q u a l i t yp a t i e n t c a r e J D i s M o n2005512-370-78D O I101016j d i s a m o n t h20050200315 C a s s i d y M R R o s e n k r a n z P M c A n e n y D R e d u c i n gp o s t o p e r a t i v e v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mc o m p l i c a t i o n sw i t ha s t a n d a r d i z e d r i s k-s t r a t i f i e d p r o p h y l a x i s p r o t o c o l a n d m o b i l i z a t i o n p r o g r a m J J A m C o l lS u r g2*******1095-1104D O I101016j j a m c o l l s u r g20131206116 B a r b a rS N o v e n t a F R o s s e t t o V e ta l A r i s ka s s e s s m e n tm o d e l f o r t h e i d e n t i f i c a t i o no f h o s p i t a l i z e dm e d i c a l p a t i e n t s a t r i s k f o r v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m t h e P a d u aP r e d i c t i o nS c o r eJ JT h r o m b H a e m o s t20108112450-2457D O I101111j1538-7836201004044x17 L u k a s z u kR F D o l n a-M i c h n o J P l e n sK e t a l T h e c o m p a r i s o nb e t w e e nC a p r i n i a n dP a d u aV T Er i s ka s s e s s m e n tm o d e l s f o rh o s p i t a l i s e dc a n c e r p a t i e n t su n d e r g o i n g c h e m o t h e r a p y a t t h et e r t i a r y o n c o l o g y d e p a r t m e n ti n P o l a n d i s p h a r m a c o l o g i c a l t h r o m b o p r o p h y l a x i s o v e r u s e d J C o n t e m p O n c o l P o z n201822131-36D O I105114w o20187439118 L i uX L i uC C h e nX e t a l C o m p a r i s o nb e t w e e nC a p r i n i a n d㊃9㊃国际呼吸杂志2020年1月第40卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2020,V o l.40,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.P a d u a r i s k a s s e s s m e n t m o d e l s f o r h o s p i t a l i z e d m e d i c a l p a t i e n t s a t r i s k f o r v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s m a r e t r o s p e c t i v e s t u d y J I n t e r a c tC a r d i o v a s cT h o r a cS u r g2016234538-543D O I101093i c v t s i v w15819 N a t i o n a lC o m p r e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k N C C N G u i d l i n e sV e r s i o n12019C a n c e r-A s s o c i a t e dV e n o u sT h r o m b o e m b o l i cD i s e a s e D B O L P l y m o u t h N a t i o n a lC o m p r e h e n s i v eC a n c e rN e t w o r k20192019-02-28h t t p w w w n c c n o r g20v a nE sN F r a n k eV F M i d d e l d o r p S e t a l T h eK h o r a n a s c o r ef o rt h e p r e d i c t i o n o fv e n o u st h r o m b o e m b o l i s m i n p a t i e n t sw i t h p a n c r e a t i cc a n c e r J T h r o m b R e s201715030-32D O I101016j t h r o m r e s20161201321 M a n s f i e l dA S T a f u rA J W a n g C E e t a l P r e d i c t o r so f a c t i v ec a n c e r t h r o m b o e m b o l i co u t c o m e s v a l id a t i o no f t he K h o r a n as c o r e a m o n g p a t i e n t s w i t h l u n g c a n c e r J J T h r o m bH a e m o s t20161491773-1778D O I101111j t h13378 22S t r e i f fM B M i l e n t i j e v i cD M c C r a eK e t a l E f f e c t i v e n e s s a n d s a f e t y o f a n t i c o a g u l a n t s f o r t h e t r e a t m e n t o f v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mi n p a t i e n t sw i t h c a n c e r J A mJH e m a t o l2018935664-671D O I101002a j h2505923 K e a r o nC A k lE A O r n e l a sJ e ta l A n t i t h r o m b o t i ct h e r a p yf o rV T Ed i s e a s e C H E S Tg u i d e l i n ea n de x p e r t p a n e l r e p o r tJ C h e s t20161492315-352D O I101016j c h e s t20151102624 C L O T S C l o t si n L e g s O rs T o c k i n g sa f t e rS t r o k e T r i a l sC o l l a b o r a t i o nD e n n i sM S a n d e r c o c kP e t a lE f f e c t i v e n e s so fi n t e r m i t t e n t p n 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