高苯丙氨酸血症

可治性罕见病—苯丙酮尿症一、疾病概述1．病因高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninemia．HPA)是最常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。

血苯丙氨酸( phenylalanine，Phe)浓度>120 Vmol/L，血Phe与酪氨酸( tyrosine，Tyr)比值(Phe/Ty）r>2.0统称为HPA。

HPA的病因分为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏症和PAH辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症两大类[1,2]。

PAH缺乏程度不同导致血Phe浓度不同，通常根据治疗前最高的血Phe浓度，或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类，国内外分类标准不同，国内标准：经典型的苯丙酮尿症(phenylketonuria．PKU) (血Phe≥1 200 pmol/L)、轻度PKU(血Phe浓度360～1 200 pmol/L)及轻度HPA(血Phe 浓度120~ 360 µmol/L)[1.3]。

国外学者也提出根据2～5岁时对饮食Phe耐受量进行分类，经典型PKU者Phe耐受量<20 mg/( kg．d)，轻度PKU20～50 mg/( kg．d)，轻度HPA为>50 mg/(kg．d)C4]。

此外，根据血Phe浓度对BH4反应性分为BH4反应性及BH4无反应性PKU/HPA。

2．发病机制苯丙酮尿症(PKU)是由于肝脏PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，酪氨酸代谢受阻，血Phe增高通过血脑屏障'脑内Phe浓度增高、神经递质多巴胺及5一羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患儿智能发育障碍；Phe增高可刺激转氨酶发育，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出[1]（见图1）。

高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏，导致血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)增高的一组最常见的氨基酸代病。

随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代病防治史的典[1,2,3]。

我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究，33年来，全国筛查率逐步提高[4,5,6]，多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变，HPA的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。

为此，依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规》[7]，参考国外的经验及指南[8,9,10]，中华医学会儿科分会分泌遗传代学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论，提出以下诊治共识。

[概述]一、HPA的定义血Phe浓度>120 μmol/L(>2 mg/dl)及血Phe与酪氨酸(Tyrosine, Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0统称为HPA [8,9,10]。

二、HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4缺乏症二大类，均为常染色体隐性遗传病[1,9,11]。

1．PAH缺乏症：患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA(图1)。

通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。

经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360～1 200 μmol/L；轻度HPA：血Phe 120～360 μmol/L[1,11]。

高苯丙氨酸血症的诊断与治疗出生缺陷综合防治人才培训班陈丕亮2018——10——19内容●一、概述●二、临床表现●三、诊断和鉴别诊断●四、治疗●五、随访及监测●六、预后和预防一、概述●高苯丙氨酸血症（HPA）定义：血苯丙氨酸（phe）浓度持续＞120μmol/L(＞2mg/dl)。

●Phe与酪氨酸（Tyr）比值（phe/tyr）＞2.0●病因：1 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症●常染色体隐性遗传病甘肃省妇幼保健院苯丙氨酸(Phe)代谢示意图♦蛋白质♦♦苯丙氨酸酪氨酸多巴♦BH4 BH2♦苯乙酸苯丙酮酸对羟苯丙酮酸多巴醌多巴胺♦♦正羟苯乙酸♦苯乳酸尿黑酸黑色素去甲♦肾上腺素♦♦CO2 +H2O♦肾上腺素苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类●根据治疗前最高的血PHE浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血PHE浓度。

⏹1经典型PKU：血phe≥1200μmol/L⏹中度PKU：血phe 360∽1200μmol/L⏹轻度HPA：血phe 120∽360μmol/L⏹2国外也有根据对饮食phe耐受性进行分类，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。

⏹3可根据血phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。

BH4缺乏症分类●由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍⏹6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏⏹二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏⏹鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）⏹墨蝶呤还原酶（SR）⏹蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏⏹我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%发病机制●天然食物中的蛋白质均含有4-5%的phe●Phe在肝脏中PAH的作用下转化成酪氨酸●苯丙氨酸羟化酶缺乏症可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排除●增高的血phe值通过血脑屏障，导致脑内phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害●BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害发病率●各个国家与地区HPA的发病率有所不同⏹我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397⏹国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%⏹2000∽2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%位BH4缺乏症，以PTPS 缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高常染色体隐性遗传方式●致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。

hpa是什么意思
一、HPA可以是高苯丙氨酸血症的缩写，这是一种常染色体隐性遗传疾病，可以在婴儿出生早期就使用左旋多巴、5-羟色胺或者四氢生物蝶呤替代治疗。

二、HPA还可能是人血小板抗原的缩写，这是一种血小板表面的标志物。

或者是遗传性透明丘疹肢端角皮病，这是一种常染色体显性遗传病，特征是肢端黄白色、半透明角化丘疹，好发部位是掌跖处。

三、HPA也可以是气压单位，百帕是一个气压单位。

世界气象组织决定，今后气压单位既可用“百帕”，也可用“毫巴”，两者暂时并用，最后逐步统一使用“百帕”。

简写符号hPa，即为100个帕，正好与1毫巴相等。

十一、高苯丙氨酸血症与大脑发育高苯丙氨酸血症最显著的特点就是：如果不治疗或治疗不当，会影响大脑发育，造成生长发育迟缓和智力缺陷，还可能出现行为、性格、神经认知等异常。

（一）苯丙氨酸、酪氨酸及其血液浓度食物中的蛋白质在消化道内被消化为氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸等），天然蛋白质中约含有4%的酪氨酸及2~6%的苯丙氨酸，健康人体吸收的苯丙氨酸大约有67~90%在肝脏转化为酪氨酸。

正常人的血苯丙氨酸浓度在1mg/dl左右，上限值为2mg/dl，不同检测机构采取的标准略有不同。

《中国现代医学杂志》2004年第12期报道了采用高效液相色谱-荧光检测法测定的51例正常幼儿（1月至5岁）血清苯丙氨酸（Phe）、酪氨酸（Tyr）浓度及Phe/Tyr浓度比值如下表所示：高苯丙氨酸血症患者由于PAH活性减弱或BH4辅酶缺乏，只有少量苯丙氨酸被转化为酪氨酸，导致血液苯丙氨酸浓度升高，可达正常人浓度的6~80倍。

人体吸收的氨基酸可在血液中停留约4小时左右，当人体所需氨基酸的种类和数量都足够时，才能在各组织器官合成蛋白质，否则就会被浪费掉。

特奶和特蛋白粉中缺乏苯丙氨酸，单独食用利用率不高。

由于1岁以内婴幼儿进食间隔短，所以既可以普特混食也可以交替喂养，尽量避免白天全特奶、晚上全母乳的喂养方式。

大一些的儿童最好普特混食，这样既可以提高食物利用率，也可以避免血值波动过大。

HPA婴幼儿的血液苯丙氨酸浓度在一天之内是不断变化的，受饮食、运动量及身体状况等因素的影响，一般建议固定采血时间，这样更有对比意义。

HPA婴幼儿24小时血苯丙氨酸浓度监测HPA青少年或成年患者血液苯丙氨酸浓度最高值一般出现在早上，可能是由夜间禁食导致体内蛋白质分解释放出苯丙氨酸引起。

国外研究发现：苯丙氨酸浓度受饮食影响较大，但受运动影响较小。

HPA青少年或成年患者24小时血苯丙氨酸浓度监测对于青少年或成年患者来说，早晨血苯丙氨酸浓度最高、酪氨酸浓度最低，因此采血应该在此时间段进行。

高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症(phenylketonuria，PKU)是一种氨基酸代谢异常性疾病。

多是常染色体隐性遗传，近亲结婚的后代易发病。

现已发现70余种。

由于某种酶的缺陷使相应的氨基酸代谢发生异常，此种氨基酸在组织内的浓度升高，对体内其他氨基酸的代谢也发生不良影响，从而发生一系列损害，主要表现为进行性脑损伤、智力低下、瘫痪和严重代谢紊乱。

一、病因和病理机制由于肝内苯丙氨酸羟化酶缺陷，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，苯丙氨酸在血液中的浓度升高，同时刺激转氨基途径活跃，苯丙酮酸生成增多。

同时，该途径还产生正羟苯乙酸、苯乙酸、苯乳酸、苯乙酰谷氨酰胺。

正常情况下，这些有机酸在血液中的浓度极低，苯丙氨酸是10～25mg／L，高苯丙氨酸血症可高达100～800mg／L，尿液中苯丙酮酸排泄量增加。

身体有霉臭味，尿有鼠尿味。

血液中苯丙氨酸浓度升高后，抑制其他氨基酸向脑细胞转运，苯丙酮酸是苯丙酮酸转位酶的强抑制剂，高浓度的苯丙酮酸抑制丙酮酸向脑细胞供给能量。

使脑细胞蛋白质和神经递质的合成减少，髓鞘形成、脑细胞呼吸、神经间的神经冲动传递等发生障碍。

其结果：1.脑成熟障碍，智力发育迟缓。

苯丙氨酸浓度越高，损伤越早，越严重。

2.髓鞘形成障碍，可出现呕吐、烦躁、流口水、肌张力增强、癫痫发作、惊厥等。

二、营养治疗要点该病是先天性酶缺乏病，在妊娠后期，胎儿脑发育既开始出现异常。

有资料报道，出生～6个月之内开始治疗，智商仅下降20％左右或接近正常。

如1岁开始治疗，智商可下降50％。

3岁开始治疗，智商可下降60％。

所以，营养治疗应从第一次哺乳开始。

1.限制苯丙氨酸摄人量。

苯丙氨酸是必需氨基酸，必须由食物供给，也是婴儿发育不可缺少的。

在保证最低需要的情况下，限制苯丙氨酸的摄人量，限制血浆苯丙氨酸的浓度。

2.适宜的蛋白质供给量。

蛋白质是婴幼儿生长发育必需的营养素，蛋白质丰富的食物苯丙氨酸含量也高，特别是动物蛋白质。

应根据不同的年龄阶段供给适宜量的蛋白质和选择食物。

49.高苯丙氨酸血症概述高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase ，PAH ）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。

血Phe浓度＞120μmol/L（＞2mg/dl）及血Phe与酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0统称为HPA。

病因和流行病学HPA 的病因分为PAH 缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4 缺乏症（BH4D）两大类，均为常染色体隐性遗传病。

PAH 缺乏症是由于PAH 基因发生致病变异，导致PAH 活性下降，Phe 不能转换为Tyr，使得Tyr 及正常代谢产物合成减少，血Phe 浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。

四氢生物喋呤（BH4）是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。

BH4 代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe 代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

各个国家与地区HPA 的发病率不同。

我国1985—2011 年3500 万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10 397。

2000—2007 年我国新生儿筛查资料显示，HPA 中12.9％为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区BH4D 发病率较高。

根据血Phe 浓度将PAH 缺乏症分为：轻度HPA（120～360μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360～1200μmol/L）、经典型PKU（≥ 1200μmol/L）。

临床表现HPA缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。

随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。