高苯丙氨酸血症(HPA)

高苯丙氨酸血症患儿尿中代谢物水平分析高晓岚;金晶;李筱燕;季文君;韩连书;叶军;邱文娟;顾学范【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2012(30)12【摘要】目的通过检测高苯丙氨酸血症 (HPA) 患儿血苯丙氨酸 (Phe) 及尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平,探讨其血Phe水平与尿代谢产物的关系.方法研究对象为55例HPA患儿,其中20例为轻度HPA (血Phe浓度<360 mmol/L)、35例为苯丙酮尿症 (PKU,血Phe浓度 360~1 200 mmol/L);血Phe水平检测采用串联质谱干血滤纸片法;尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平检测采用尿素酶预处理气相色谱-质谱法.结果 HPA患儿血Phe水平与尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平呈正相关(r =0.61~0.84,P 均< 0.01).轻度HPA与PKU患儿尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平差异有统计学意义 (P 均<0.01);70%轻度HPA患儿及5.71% PKU患儿的尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平正常.结论 HPA患儿尿中苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸水平的变化与血Phe浓度密切相关,单纯检测尿苯丙酮酸、苯乙酸及苯乳酸可能导致假阴性.%Objective To explore the relationship between blood phenylalanine (Phe) and urine metabolites by detection of blood Phe, urinary phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate levels in children with hyperphenylalaninemia (HPA) Methods Fifty-five children with hyperphenylalaninemia were selected, the level of Phe in the dried blood spot was tested by tandem mass spectrometry and urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate pretreated using urease were tested by gas chromatography mass spectrometry. Results Bloodlevel of Phe and urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate showed significant positive correlations (r=0.61-0.84,P<0.01). For both blood level of Phe 360 mmol/ L and 360-1 200 mmol/L groups, rank tests showed significant differences among urine phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate (P<0.01); The normal number of children with urine levels of phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate showed 14 cases (70%), 2 cases (5.71%), both was significantly different (P<0.01). Conclusions The variation of urinary phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate is correlated to blood Phe in children with HPA. However, it will lead to false negative result if the diagnosis made by detecting phenylpyruvate, phenylacetate and phenyllactate only.【总页数】3页(P1119-1121)【作者】高晓岚;金晶;李筱燕;季文君;韩连书;叶军;邱文娟;顾学范【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院,上海市儿科医学研究所,小儿内分泌、遗传代谢病研究室,上海,200092【正文语种】中文【中图分类】R725【相关文献】1.苯丙酮尿症患儿尿中异常有机酸代谢物的GC/MS分析 [J], 刘玲2.过敏性紫癜患儿血、尿TNFα、MIF和IL-10水平分析 [J], 金燕樑;吴洁;周纬;殷蕾;周征宇;杨珍3.尿蝶呤检测在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的应用 [J], 万智慧;刘伟;孔元原;谢鑫;王晶;马志军4.经典型苯丙酮尿症患儿微量元素水平分析 [J], 张立琴;傅平;于双玉;周继勇5.饮食治疗苯丙酮尿症患儿全血钙及微量元素水平分析 [J], 贺春;王琳;喻唯民;李占魁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症筛查及治疗情况分析李丽欣;王亚凡;封纪珍;马翠霞;弓苗;封露露【摘要】目的：回顾分析石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症（ hyperphenylalaninemia，HPA）筛查及治疗情况，为石家庄市新生儿疾病筛查工作的发展提供帮助。

方法采用细菌抑制法和化学荧光法对石家庄市新生儿进行血苯丙氨酸（ phenylalanine，Phe）检测，筛查可疑阳性的新生儿召回采血，复查、确诊后给予治疗，定期进行智力、体格测定，总结分析筛查治疗情况。

结果共筛查新生儿881204例，筛查出HPA可疑阳性患儿2306例，召回复查2169例，确诊HPA 187例，其中轻度高苯丙氨酸血症69例，苯丙酮尿症113例，四氢生物喋呤缺乏症5例。

187例HPA行四氢生物喋呤负荷试验、尿喋呤分析、血红细胞二氢喋啶还原酶活性测定，156例HPA根据鉴别诊断结果分别给予不同的干预措施。

随访智能发育正常者142例，智能发育落后者14例；放弃治疗31例，跟踪随访均存在不同程度的智能发育落后。

结论新生儿疾病筛查可以早期发现HPA患儿，给予适当的治疗，能有效预防患儿智力低下，达到优生优育、降低出生缺陷率的目的。

石家庄市HPA发病率为1/4712，高于全国平均水平，总结分析HPA 筛查治疗工作中存在的问题，提出改进措施，可为进一步拓展石家庄市新生儿疾病筛查工作提供帮助。

【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】3页(P1078-1080)【关键词】苯丙酮尿症;苯丙氨酸;新生儿筛查【作者】李丽欣;王亚凡;封纪珍;马翠霞;弓苗;封露露【作者单位】河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院妇科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051;河北省石家庄市妇幼保健院优生遗传科，河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R695高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)指血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)浓度≥120μmol/L，是一种常染色体隐性遗传性疾病，可因缺乏苯丙氨酸羟化酶引起，也可因缺乏其辅酶四氢生物喋呤引起，导致Phe向酪氨酸代谢受阻，由此造成高浓度的Phe和低浓度的酪氨酸，可损害神经系统，最终导致患儿智力低下和体格生长发育迟缓[1]。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症饮食治疗与营养管理共识（完整版）高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是一组最常见的氨基酸代谢异常，由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，引起血苯丙氨酸浓度升高，导致脑损伤[1,2]，其中约90%是由于PAH缺陷所致[3,4]。

自20世纪50年代低苯丙氨酸饮食治疗应用于PAH缺乏症以来，极大改善了患者的预后，仍为PAH缺乏症的首选治疗方法[5]。

PAH缺乏症是可防可治的遗传代谢病，需终生坚持低苯丙氨酸饮食，其特殊的营养需求随年龄而变化。

为进一步规范PAH缺乏症的饮食治疗与营养管理，有效控制患者血苯丙氨酸浓度，提高患者的健康水平和生活质量，依据"苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范"[4]，参考国内外经验、指南和共识[3,5,6,7,8,9]，中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组、中华医学会儿科学分会临床营养学组、中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会和中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组就PAH缺乏症的低苯丙氨酸饮食治疗与营养管理的相关问题进行讨论，提出以下共识。

一、饮食治疗前评估对新生儿筛查或临床高危筛查血苯丙氨酸升高者，血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L或血苯丙氨酸持续≥120 μmol/L且苯丙氨酸/酪氨酸≥2.0可确诊为HPA。

进一步根据尿蝶呤谱、红细胞二氢蝶呤还原酶活性、BH4负荷试验及PAH基因检测结果，排除BH4缺乏症和继发性HPA，诊断为PAH缺乏症[5]。

根据血苯丙氨酸浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA （120~360 μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360~1 200 μmol/L）、经典型PKU（≥1 200 μmol/L）。

可治性罕见病—苯丙酮尿症一、疾病概述1．病因高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninemia．HPA)是最常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。

血苯丙氨酸( phenylalanine，Phe)浓度>120 Vmol/L，血Phe与酪氨酸( tyrosine，Tyr)比值(Phe/Ty）r>2.0统称为HPA。

HPA的病因分为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏症和PAH辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症两大类[1,2]。

PAH缺乏程度不同导致血Phe浓度不同，通常根据治疗前最高的血Phe浓度，或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类，国内外分类标准不同，国内标准：经典型的苯丙酮尿症(phenylketonuria．PKU) (血Phe≥1 200 pmol/L)、轻度PKU(血Phe浓度360～1 200 pmol/L)及轻度HPA(血Phe 浓度120~ 360 µmol/L)[1.3]。

国外学者也提出根据2～5岁时对饮食Phe耐受量进行分类，经典型PKU者Phe耐受量<20 mg/( kg．d)，轻度PKU20～50 mg/( kg．d)，轻度HPA为>50 mg/(kg．d)C4]。

此外，根据血Phe浓度对BH4反应性分为BH4反应性及BH4无反应性PKU/HPA。

2．发病机制苯丙酮尿症(PKU)是由于肝脏PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，酪氨酸代谢受阻，血Phe增高通过血脑屏障'脑内Phe浓度增高、神经递质多巴胺及5一羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患儿智能发育障碍；Phe增高可刺激转氨酶发育，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出[1]（见图1）。

・论著・769例高苯丙氨酸血症诊治和基因研究叶军　顾学范　张雅芬　黄晓东　高晓岚　陈瑞冠 【摘要】　目的　对769例高苯丙氨酸血症(HPA)患者进行诊治随访和基因检测。

方法　对769例(新生儿筛查获诊95例,高危筛查获诊50例,非筛查获诊624例)患者进行家族史调查;采用G uthrie细菌抑制法或定量荧光检测法进行血苯丙氨酸浓度测定;采用尿蝶呤分析进行四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)鉴别诊断;采用低或无苯丙氨酸奶粉对苯丙酮尿症(PK U)患者进行治疗;评价各型HPA临床疗效;应用变性梯度凝胶电泳(DGGE)及微卫星连锁分析等方法,对100例经典型PK U患者进行PK U致病基因突变检测;对23个PK U高危家庭进行产前诊断。

结果　(1)769例中730例为经典型PK U,27例轻型HPA,12例BH4D。

(2)338例接受了低/无苯丙氨酸奶粉治疗,治疗期间血苯丙氨酸浓度控制达良好和一般的,95例新生儿筛查获诊者中占7116%,非筛查获诊的243例中占5417%。

(3)对治疗者中112例进行智能测定,55例经筛查获诊者的智商(I Q)为(78±22)分,57例非筛查获诊者的I Q为(62±18)分,两组I Q差异有显著意义(P<01001);5例接受治疗的BH4D者I Q70～80分。

(4)72例正常入学者,6617%患者学习成绩达中等或以上。

(5)在100例经典型PK U中发现5种基因突变(Arg111T er、Arg241Cys、Arg243G lu、I VS6nt21及Arg252G ln)和1种多态性变异Val245Val。

(6)对23个PK U高危家庭产前诊断,发现3例PK U胎儿。

结论　产前诊断和患儿尽早获诊是HPA的有效防治措施;早期正规治疗,严格控制血苯丙氨酸浓度,可减少HPA者智能落后的发生。

【关键词】　苯丙酮尿症;　新生儿筛查;　生物蝶呤;　基因;　突变Diagnosis,treatment and gene detection in769cases with hyperphenylalaninemia　YE Jun,G U Xue fan,ZH ANG Yafen,H UANG Xiaodong,G AO Xiaolan,CHEN Ruiguan1Department o f Pediatric Endocrinology andG enetic Metabolic diseases,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical Univer sity and Shanghai Institute forPediatric Research,Shanghai200092,China【Abstract】　Objective　Hyperphenylalaninemia(HPA)is a genetic disease with the higher bloodphenylalanine(Phe)level caused by the phenylalanine hydroxylase deficiency or the lower enzyme activity1Phenylketonuria(PK U)is the m ost comm on type of HPA1In this paper,the authors reviewed the clinicaldiagnosis,treatment and gene mutation detection of HPA in order to set up a preventive and therapeutic method forthe disease1Method　Seven hundred and sixty2nine subjects(454males and315females,aged018—27years)with HPA from28provinces of China were enrolled in this study1Am ong them,95patients were diagnosed by theneonatal screening,50diagnosed by the high risk screening,the other624patients were diagnosed later1Thefamily histories of all patients were investigated1The Phe concentration was determined with G uthrie bacterialinhibition assay and fluorescence method1The tetrahydrobiopterin deficiency(BH4D)was examined with the urinaypterin analysis and BH4loading test1PK U patients were treated with the low or free Phe formula1The patients withBH4D were treated with BH4and neurotransmitter precurs ors1The effects of the clinical treatment in patients withvarious HPA types were evaluated1The PK U gene was detected for mutations in100PK U patients1Prenataldiagnosis was carried out for23families with high risk PK U by using denaturing gradient gel electrophoresis(DGGE)and STR linkage analysis1R esult　(1)O f769patients730were diagnosed as having classic PK U,27patients as mild HPA and,12patients as BH4D whose urinary percentage of biopterin was(1174±216)%,which was below the normal range1(2)Three hundred and thirty2eight PK U cases were treated with low or nophenylalanine milk1O f95patients,7116%of patients was diagnosed by neontal screening and5417%of243patients diagnosed later and the Phe could be better controlled with the treatment1(3)The intelligencequotient(I Q)evaluation was performed in112treated patients1The I Q of55patients diagnosed and treated afterthe neonatal screening was(78±22)score,I Q of57patients diagnosed later was(62±18)score1The I Q scores资助项目:国家自然科学基金(30070241),上海市科学技术发展基金(954119031)项目获奖:卫生部科技进步三等奖[(99)2Ⅲ22822],国家计生委科技进步二等奖(K J9933),上海市科技进步二等奖(992070)作者单位:200092上海第二医科大学附属新华医院,上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢室of these tw o groups were significantly different(P<01001)1I Q score of five BH4D patients was70—80after the treatment with combination of BH4and neurotransmitter precurs ors1(4)Seventy2tw o patients went to school and 6617%of them showed a middle or higher study score1(5)Five mutations,Arg111T er,Arg241Cys,Arg243G lu, I VS6nt21and Arg252G ln,as well as a polym orphism of Val245Val were found in100PK U cases1(6)Prenatal diagnosis was performed for23families with high risk PK U,three fetuses were found to have PK U,and20fetuses were normal or heterozyg otes which was con firmed by the neonatal screening for PK U after birth1Conclusion Both prenatal diagnosis and early diagnosis are effective methods for prevention and treatment of PK U1The early treatment and restriction of Phe level can minimize the mental retardation for HPA patients1【K ey w ords】　Phenylketonurias;　Neonatal screening;　Biopterin;　G enes;　Mutation 高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)是因苯丙氨酸羟化酶缺陷或活性减少导致苯丙氨酸(Phenylalanine,Phe)异常增高。

高苯丙氨酸血症的诊治共识高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏，导致血苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)增高的一组最常见的氨基酸代病。

随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代病防治史的典[1,2,3]。

我国于1981年开始进行HPA的筛查与治疗研究，33年来，全国筛查率逐步提高[4,5,6]，多数HPA患儿的诊断从临床症状的诊断正在向新生儿无症状的生化和基因诊断转变，HPA的早期筛查、鉴别诊断及正确治疗逐渐成为临床医生需要面对的新挑战。

为此，依据卫生部《苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规》[7]，参考国外的经验及指南[8,9,10]，中华医学会儿科分会分泌遗传代学组与中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组就HPA的诊断与治疗进行讨论，提出以下诊治共识。

[概述]一、HPA的定义血Phe浓度>120 μmol/L(>2 mg/dl)及血Phe与酪氨酸(Tyrosine, Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0统称为HPA [8,9,10]。

二、HPA的病因与分类HPA的病因分为PAH缺乏症和BH4缺乏症二大类，均为常染色体隐性遗传病[1,9,11]。

1．PAH缺乏症：患儿因PAH缺乏导致不同程度的HPA(图1)。

通常根据治疗前最高的血Phe浓度或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类。

经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360～1 200 μmol/L；轻度HPA：血Phe 120～360 μmol/L[1,11]。

高苯丙氨酸血症的诊断与治疗出生缺陷综合防治人才培训班陈丕亮2018——10——19内容●一、概述●二、临床表现●三、诊断和鉴别诊断●四、治疗●五、随访及监测●六、预后和预防一、概述●高苯丙氨酸血症（HPA）定义：血苯丙氨酸（phe）浓度持续＞120μmol/L(＞2mg/dl)。

●Phe与酪氨酸（Tyr）比值（phe/tyr）＞2.0●病因：1 苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症●常染色体隐性遗传病甘肃省妇幼保健院苯丙氨酸(Phe)代谢示意图♦蛋白质♦♦苯丙氨酸酪氨酸多巴♦BH4 BH2♦苯乙酸苯丙酮酸对羟苯丙酮酸多巴醌多巴胺♦♦正羟苯乙酸♦苯乳酸尿黑酸黑色素去甲♦肾上腺素♦♦CO2 +H2O♦肾上腺素苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类●根据治疗前最高的血PHE浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血PHE浓度。

⏹1经典型PKU：血phe≥1200μmol/L⏹中度PKU：血phe 360∽1200μmol/L⏹轻度HPA：血phe 120∽360μmol/L⏹2国外也有根据对饮食phe耐受性进行分类，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。

⏹3可根据血phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。

BH4缺乏症分类●由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍⏹6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏⏹二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏⏹鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）⏹墨蝶呤还原酶（SR）⏹蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏⏹我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%发病机制●天然食物中的蛋白质均含有4-5%的phe●Phe在肝脏中PAH的作用下转化成酪氨酸●苯丙氨酸羟化酶缺乏症可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排除●增高的血phe值通过血脑屏障，导致脑内phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害●BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害发病率●各个国家与地区HPA的发病率有所不同⏹我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397⏹国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%⏹2000∽2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%位BH4缺乏症，以PTPS 缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高常染色体隐性遗传方式●致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。