气道上皮细胞功能与哮喘发生的关系研究

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展蒋芹【摘要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1 A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens, ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and TNF family member TL1A to promote structural and immune cell responses in the airways. These cells are critical components of the innate immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in the pathogenesis of asthma.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)002【总页数】5页(P148-152)【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制【作者】蒋芹【作者单位】上海交通大学医学院上海 200233【正文语种】中文固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。

浅谈支气管哮喘的发病体制( 一)【论文重点词】哮喘 ; 发病体制 ; 多种细胞【论文纲要】支气管哮喘 (bronchialasthma, 简称哮喘 ) 是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞参加的慢性气道炎症 , 与多基因遗传有关 , 同时受遗传要素和环境要素的两重影响。

长久以来的研究结果以为 , 它是气道慢性炎症性疾病 , 但切实的病因及发病体制仍不清楚。

近来几年来跟着生物学、遗传学、免疫学等方面研究的飞快发展 , 人们提出了很多新论点和观点 , 本文就哮喘发病体制的研究进行了综述。

哮喘常有的症状和体征有 : 频频发生喘气、气急、胸闷或咳嗽 , 宽泛的呼气相为主的哮鸣音 , 呼气延伸。

以下将从气道炎症学说、气道神经调理体制、遗传体制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导体制随和道重构研究进展等方面对哮喘的发病体制作一综述。

1气道炎症形成体制1.1 肥大细胞 (MC):MC被以为在哮喘发病中起着重点作用 , 但是近来证明 MC在接触变应原后的迟发哮喘反响 (LAR)随和道高反响性 (AHR)的发生中作用甚微。

1.2 嗜酸性粒细胞 (EOS):哮喘患者气道的 EOS浸润是其特点之一。

现已证明嗜酸粒细胞表面 ( 主假如低密度嗜酸粒细胞 ) 有大批的低亲协力 IgE 受体 (Fc εRЦ), 可经过 IgE 介导激活而开释气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参加气道变应性炎症的调理。

1.3T- 淋巴细胞当前研究显示 ,T 细胞免疫耐受的丢掉以及 TH1/TH2失衡是哮喘发病的重点要素。

而黏膜发生的抗炎体制主要包含 1) 变应原激活引诱的 T 细胞耐受 , 这又波及产生 IL-10 的变应原特异性 CD4+调理 T 细胞的生成和抗原特异性 T 细胞的删除 ;2)TH1/TH2 的均衡 :GATA-3 是一种选择性在 TH2表达的转录因子 , 与 IL-5 启动子的转录激活区联合而引诱 IL-5 的转录激活。

富半胱氨酸61在哮喘小鼠气道上皮细胞中表达的研究曹勇;陈辉龙;方慧娟【摘要】目的探讨富半胱氨酸61(cyr61)在哮喘小鼠中的表达及氨茶碱对其影响.方法 40只雌性BALA/c小鼠随机分为哮喘组、氨茶碱干预组、哮喘对照组及正常对照组,每组10只.哮喘组通过卵清蛋白(OVA)致敏和激发的方法制作哮喘小鼠模型.氨茶碱干预组在制作哮喘模型同时,于每次激发后尾静脉注射氨茶碱干预.哮喘对照组在制作哮喘模型同时,给予0.9%氯化钠溶液替代氨茶碱干预.瑞特-吉姆萨染色分类计数支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞数,免疫组织化学技术检测小鼠支气管上皮组织cyr61表达,酶联免疫吸附测定(ELISA)检测BALF中白细胞介素4(IL-4)含量.结果哮喘组小鼠气道上皮细胞cyr61蛋白表达明显高于正常组小鼠(P＜0.05),氨茶碱干预组小鼠气道上皮细胞中cyr61蛋白表达较哮喘组明显降低(P＜0.05),但仍高于正常组(P＜0.05).cyr61蛋白表达与BALF中有核细胞总数、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞以及IL-4呈正相关(P＜0.05).结论 cyr61蛋白可能参与了哮喘的发病过程,其异常表达可能与气道炎症有关.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2013(032)010【总页数】4页(P1274-1277)【关键词】富半胱氨酸61;氨茶碱;哮喘,支气管;炎症,气道;上皮细胞,气道【作者】曹勇;陈辉龙;方慧娟【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R965支气管哮喘(以下简称哮喘)是常见病和多发病。

随着治疗方法的不断改进，多数哮喘患者的症状可明显的缓解和控制，但仍有一部分患者的症状难以得到改善。

因此，针对其发病机制的研究仍具有重要的科学价值和社会意义。

2023靶向哮喘气道上皮研究进展（全文）摘要哮喘是一种遗传和环境因素共同作用的异质性疾病，气道上皮损伤是哮喘患者常见的气道病理改变。

气道上皮的物理屏障功能和免疫调节功能共同应对病毒、过敏原及大气污染物的刺激和损伤后修复，并在哮喘气道炎症、气道高反应性及气道重塑中发挥重要作用。

近年来，针对气道上皮的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，有可能成为哮喘，尤其是重度哮喘新的干预靶点。

本文将重点探讨气道上皮在哮喘发病中的作用及靶向哮喘气道上皮的治疗策略。

关键词：哮喘；病理学，临床；上皮；综述文献（主题）气道上皮作为支气管与外界环境之间的交界，是抵御外界病毒、细菌、环境过敏原及大气污染物等刺激性因素的第一道防线。

气道上皮在启动宿主防御和调控免疫反应中起着关键作用，目前已经成为哮喘研究前沿的方向。

有研究证实,气道上皮与气道炎症、氧化应激、气道高反应性及气道重塑、抗病毒能力、激素抵抗等密切相关。

近年来,针对气道上皮源性细胞因子，如胸腺间质淋巴生成素（TS1P）和白细胞介素Q1）-33的靶向疗法已经显示出临床治疗价值，气道上皮已经成为哮喘新的治疗干预靶点，值得临床关注。

笔者重点探讨气道上皮在哮喘发病过程中扮演的角色，并进一步分析现有干预靶点的前景及未来研究的方向。

一、哮喘患者气道上皮损伤特点正常情况下，气道上皮可通过其机械物理屏障、纤毛清除和免疫调控功能维持气道黏膜完整性及稳定性。

临床及哮喘小鼠模型研究显示，不同表型哮喘均出现气道上皮损伤，主要表现为气道上皮屏障破坏、纤毛细胞脱落、痰中可见气道上皮细胞聚集体(creo1a小体)、对变应原的通透性增加，以及细胞间黏附连接破坏。

与之对应，1eino等通过气液界面培养气道上皮细胞发现，与健康对照组相比，哮喘患者气道上皮细胞通透性和对环境伤害的敏感性增加。

除此之外，在确诊哮喘或哮喘发病前伴有气道功能异常的儿童患者中，同样可观察到气道上皮结构病理性改变,提示气道上皮损伤可能在哮喘发病的不同阶段均扮演了重要角色。

㊃综述㊃三种典型上皮因子在治疗过敏性哮喘中的研究进展彭博汤葳上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科200025通信作者:汤葳,E m a i l t i n a_t a n g w e i@163c o mʌ摘要ɔ在支气管哮喘(哮喘)的发病机制中,不同个体存在不同的表型和内型,针对不同表型和内型的个体化治疗或者精准治疗是目前乃至今后治疗的发展趋势㊂上皮因子是各类亚型哮喘的重要始动和促进因子,尤其是过敏性哮喘㊂更好地理解与分析上皮因子的内型以及它们如何影响气道免疫反应,可能对今后哮喘的个体化治疗产生重要影响㊂本文综述了3种典型的上皮因子的特征㊁功能和目前在哮喘治疗中的研究进展㊂ʌ关键词ɔ过敏性哮喘;上皮因子;个体化治疗;白细胞介素33;白细胞介素25基金项目:国家重点研究发展计划(2016Y F C0901103);国家自然科学基金(81870021)D O I103760c m a j c n131368-20200802-00686R e s e a r c h p r o g r e s s o f t h r e e t y p i c a l e p i t h e l i a l c y t o k i n e s i n t h e t r e a t m e n t o f a l l e r g i c a s t h m aP e n g B o T a n g W e iD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e R u i j i n H o s p i t a l S h a n g h a iJ i a o t o n gU n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n g h a i200025C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r T a n g W e i E m a i l t i n a_t a n g w e i@163c o mʌA b s t r a c tɔ I nt h e p a t h o g e n e s i so fb r o n c h i a la s t h m a a s t h m a d i f f e r e n ti n d i v i d u a l s h a v ed i f fe r e n t p h e n o t y p e s a n de n d o t y p e s I n d i v i d u a l i z e do r p r e c i s i o n t h e r a p yf o r d i f f e r e n t p h e n o t y p e s a n de n d o t y p e s i s a t h e r a p e u t i c t r e n d a t p r e s e n t a n d e v e n i n t h ef u t u r e E p i t h e l i a l c y t o k i n e s a r e i m p o r t a n ti n i t i a t o r s a n d p r o m o t e r s o f v a r i o u s s u b t y p e s o fa s t h m a e s p e c i a l l y a l l e r g i c a s t h m a A b e t t e ru n d e r s t a n d i n g o ft h ee n d o t y p eo fe p i t h e l i a lc y t o k i n e sa n d h o w t h e y a f f e c tt h ea i r w a y i mm u n er e s p o n s em a y h a v e i m p o r t a n t i m p l i c a t i o n sf o r i n d i v i d u a l i z e dt h e r a p y o fa s t h m a i nt h ef u t u r e W ep r o v i d e a no v e r v i e wo f t h e c h a r a c t e r i s t i c s f u n c t i o n s a n dc u r r e n t r e s e a r c h p r o g r e s s i n t h e t r e a t m e n to f a s t h m a o f t h r e e t y p i c a l e p i t h e l i a l c y t o k i n e sʌK e y w o r d sɔA l l e r g i ca s t h m a E p i t h e l i a lc y t o k i n e s I n d i v i d u a l i z e dt h e r a p y I n t e r l e u k i n-33I n t e r l e u k i n-25F u n d p r o g r a m N a t i o n a l K e y R e s e a r c h a n d D e v e l o p m e n t P r o g r a m o f C h i n a2016Y F C0901103N a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF u n d a t i o n81870021D O I103760c m a j c n131368-20200802-00686目前对于支气管哮喘(哮喘)的表型和内型研究是哮喘个体化治疗的基础,2019年开始,全球哮喘防治创议(G l o b a l I n i t i a t i v e f o rA s t h m a,G I N A)指南[1]已经将重症哮喘的治疗作为单独的章节进行了阐述,其中针对这些重症哮喘的内型是区分不同重症哮喘的基础㊂哮喘根据其发病机制分为T2型和非T2型,而上皮细胞源性细胞因子胸腺基质淋巴生成素(t h y m i cs t r o m a l l y m p h o p o i e t i n,T S L P)㊁I L-33和I L-25为典型的T2型免疫的重要调控因子,是过敏性哮喘的重要发生㊁发展促进因子[2]㊂上皮细胞衍生的细胞因子(上皮因子)通常被认为是屏障上皮应对外界刺激所释放的 警报素 ,这些上皮因子警示免疫系统外界的损伤,并参与组织损伤后的调节修复㊂对于这些细胞因子作用的理解最初主要集中在2型炎症的早期,但近年来的研究发现,这3种细胞因子为固有免疫和适应性免疫细胞群提供了重要的组织特异性信号㊂例如,出生时I L-33在肺部的释放有助于建立肺免疫环境,可能通过在围产期肺中建立免疫环境而影响哮喘的易感性,从而影响哮喘的风险和日后的发展;T S L P可直接作用于树突状细胞,促进T h2细胞的发育;I L-25也可以直接促进T h2细胞的分化㊂T S L P㊁I L-33和I L-25作用于多种天然免疫细胞,在诱导和激活Ⅱ型先天淋巴细胞中尤为重要;在哮喘的神经源性炎症中,T S L P和I L-33可作用于感觉神㊃6181㊃国际呼吸杂志2020年12月第40卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2020,V o l.40,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.经元,刺激瘙痒反应[3]㊂上皮因子都有特异性受体,分布在先天免疫细胞㊁获得性免疫细胞㊁结构细胞表面㊂通过与这些细胞的结合,活化上述细胞,参与哮喘气道的慢性㊁急性炎症和重塑过程㊂与此同时,这些细胞部分也能够正反馈,刺激上皮细胞产生更多的上述上皮因子,促进哮喘气道炎症的加剧㊂在最常见的嗜酸粒细胞性哮喘的发生㊁发展中,无论是过敏性的还是非过敏性的嗜酸粒细胞性哮喘(即可能以Ⅱ型先天淋巴细胞活化为起始)都有上皮因子作为始动因素的参与㊂在获得性免疫细胞中,I L-33㊁I L-25和T S L P均可作用于树突状细胞㊁嗜酸粒细胞㊁嗜碱粒细胞㊁T h0细胞㊁T h2细胞㊁T h9细胞,自然杀伤细胞,促进这些细胞在过敏性炎症中分泌更多的趋化因子和细胞因子,加剧过敏性炎症的反应㊂总体上,T S L P㊁I L-33和I L-25可通过记忆性T h2细胞亚群促进适应性2型反应,这些亚群具有T S L P㊁I L-33和I L-25高受体表达的特征㊂在过敏性哮喘患者的气道抗原激发研究中发现,吸入过敏原后气道上皮和黏膜下这3种上皮因子的表达均增加[4]㊂现对这3种上皮因子及其在治疗过敏性哮喘方面的进展分述如下㊂1I L-3311概述I L-33是I L-1家族的核细胞因子,表达于上皮屏障组织和淋巴器官[5]㊂它是参与2型免疫和过敏性气道疾病的关键细胞因子㊂I L-33在肺上皮细胞中大量表达,在黏膜器官的先天性和适应性免疫反应中发挥着重要作用[6]㊂在先天免疫中,I L-33与Ⅱ型先天淋巴细胞的相互作用为快速免疫反应和组织稳态提供了一个重要的轴心㊂在适应性免疫中,I L-33与树突状细胞㊁T h2细胞㊁滤泡T细胞和调节性T细胞相互作用,影响慢性气道炎症和组织重塑的发展㊂I L-33在黏膜免疫反应中的作用机制为:当暴露于过敏原㊁微生物或环境压力时,上皮细胞会释放I L-33, I L-33激活固有免疫细胞,包括Ⅱ型先天淋巴细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和肥大细胞,从而驱动2型炎症㊂同时, I L-33还激活树突状细胞和C D4+T细胞,促进T h2㊁滤泡辅助性T细胞和调节性T细胞增殖和分化以及B细胞产生抗体[7]㊂12I L-33的结构及其细胞外释放机制人类I L-33蛋白由两个进化保守结构域(核结构域和细胞因子结构域)组成,两者由高度分化的中心结构域分开,包含染色质结合基序和炎性蛋白酶以及凋亡蛋白酶的裂解位点㊂I L-33的释放存在特殊的机制:当上皮损伤和应激时,细胞质膜和核膜失去完整性,I L-33在坏死过程中被被动释放㊂当细胞凋亡时,I L-33保留在细胞内,并被凋亡蛋白酶如c a s p a s e-3和c a s p a s e-7灭活㊂当暴露于抗原或受外界环境因素刺激时,全长的I L-33会在组织损伤和细胞死亡(或细胞应激)时在胞外释放,招募并活化上述先天性和获得性免疫细胞,启动气道过敏性炎症反应㊂炎症反应产生的蛋白酶又可以反向作用于全长的I L-33,降解其中心结构域,释放I L-1样细胞因子域,从而使其失活[5]㊂由于I L-33始终处于一个自动调节的稳态,因此以抗体阻断I L-33可导致稳态失衡从而诱发其他疾病,而阻断S T2又可能导致游离S T2被阻断,从而影响其他细胞的功能㊂这也是目前在开发I L-33靶向治疗中的难点㊂13I L-33与过敏性哮喘那么,I L-33与过敏性哮喘之间的临床研究进行的如何?从患者哮喘表型来看,在G a s i u n i e n e等[8]2019年发表的研究中,观察了I L-33与哮喘表型之间的关系㊂研究纳入了哮喘患者(n=115)和健康受试者(n=85),将哮喘患者按表型分为过敏性/非过敏性㊁嗜酸性/非嗜酸性㊁肥胖/非肥胖㊁使用/未使用吸入性糖皮质激素(i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d s,I C S)㊁严重程度(根据G I N A分为轻㊁中㊁重度),用酶联免疫吸附试验法测定血清中I L-33的浓度㊂结果显示,过敏性哮喘患者的血清I L-33水平高于非过敏性哮喘患者和健康受试者,嗜酸粒细胞性哮喘患者高于非嗜酸粒细胞性哮喘患者,未用I C S的哮喘人群高于已经使用了I C S的患者,在肥胖与否和严重程度方面没有获得有统计学差异的结果[8]㊂在人群年龄方面的差异也有一篇2019年发表的临床研究,该研究发现非老年性哮喘患者的血清I L-33水平低于老年性哮喘患者[9]㊂在哮喘急性加重的相关研究中发现,在急性加重期,患者上呼吸道(鼻咽拭子采样后测定)的I L-33水平与上呼吸道I L-5和I L-13水平相关(R=084㊁076,P值均<001),也与下呼吸道(通过诱导痰样本测定)的I L-13水平相关(R=049,P=003),都较非急性加重显著增高[10]㊂m R N A表达也有同样的相关性㊂下呼吸道I L-13水平与下呼吸道I L-33水平也呈正相关(R=084, P<001),I L-13㊁I L-33水平与呼出气一氧化氮呈正相关,I L-5水平与嗜酸粒细胞呈正相关㊂而且,这种I L-33和T2型细胞因子之间的相关性即使在急性加重4周后仍然存在[10]㊂另一篇研究证明了支气管纤毛细胞是I L-33在病毒驱动下的哮喘恶化过程中的一个主要的局部来源[11]㊂在病毒感染时,I L-33通过抑制固有免疫反应和获得性免疫反应削弱了抗病毒能力,是导致病情恶化的必要因素㊂通过尘螨致敏小鼠模型发现,I L-33减弱了哮喘小鼠上皮细胞和树突状细胞产生可以抗病毒的干扰素-β的水平,也降低了树突状细胞产生T h1型抗感染免疫的活性,但对T h2型免疫反应没有影响,故导致气道高反应性和过敏性气道炎症的长时间存在,从而促进病毒诱发过敏性哮喘炎症的发生㊁发展[11]㊂2I L-2521概述I L-25是一种多源化的上皮因子㊂它可以由多种细胞产生,包括结构细胞 上皮细胞㊁内皮细胞;先天免疫细胞 如嗜酸粒细胞㊁嗜碱粒细胞㊁肥大细胞和巨噬细胞;获得性免疫细胞 T h2细胞,是典型的T2炎症因子㊂它的受体也分布在以上这些细胞上,此外还包括一些近年来发现或证实的细胞亚类,如T h9细胞,先天淋巴细胞Ⅱ型,Ⅱ型髓样细胞㊂另外,自然杀伤性T细胞㊁树突状细胞㊁成纤维细胞上也发现其受体的存在㊂这些细胞和I L-25之间形成互动,导致过敏性炎症和组织过㊃7181㊃国际呼吸杂志2020年12月第40卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2020,V o l.40,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.度修复,从而促进T h2型气道炎症和气道重塑,促进了哮喘的发生㊁发展[12]㊂22I L-25与过敏性哮喘 B e a l e等[13]研究发现,哮喘恶化时鼻病毒诱导的I L-25促进T h2型炎症和过敏性肺部炎症的发生㊂鼻病毒感染后,健康个体和哮喘患者的鼻黏液中I L-25蛋白表达均显著增加,在哮喘患者中,I L-25表达水平增加更高㊂我们之前的研究也证实,I L-25及其受体的两个部分 I L-17R A和高亲和力受体I L-17R B在过敏性哮喘患者嗜酸粒细胞中较过敏性非哮喘患者和正常人群的表达增高[14],抗原激发试验可导致哮喘患者嗜酸粒细胞表面的I L-25受体在抗原刺激后7h和24h动态增高[15]㊂团队的其他成员所进行的研究也证实在嗜碱粒细胞和树突状细胞中也存在同样的情况㊂而且,随着抗原激发的过程,过敏性哮喘患者的血浆I L-25水平也呈动态的增高[16-17]㊂我们近期的研究还发现,对尘螨过敏的过敏性鼻炎合并过敏性哮喘患者进行尘螨特异性免疫治疗,血浆I L-25水平在治疗后第12个月较治疗基线显著下降,同时伴随着尘螨特异性I g G4水平(即特异性免疫治疗阻断抗体)的明显增高㊂I L-25作为T2炎症的成员之一,也可以作为一种哮喘内型进行患者临床特征的探索㊂来自武汉同济甄国华教授的团队在2014年的B l u e J o u r n a l中发表了有关I L-25内型哮喘的研究结果[18]:他们发现,哮喘患者支气管黏膜的上皮因子转录水平I L-25显著高于健康对照组,黏膜下I L-25阳性的细胞数目在哮喘患者显著增多,支气管刷检标本中I L-25特异性高亲和力受体I L-17R B的转录体水平也在哮喘患者中较对照组显著增高,两者具有相关性㊂以支气管黏膜I L-25表达中位水平进行划分,将哮喘患者分为I L-25高表达内型组和I L-25低表达内型组㊂分析的结果显示,相较于低表达内型,高I L-25表达内型组的诱导痰㊁支气管内膜上皮中嗜酸粒细胞的比例更高㊁基底膜增厚更为明显㊁皮肤点刺试验阳性的过敏原种类更多,血清I g E水平和外周血嗜酸粒细胞计数也更高㊂但也看到了I L-25高表达内型的优点,即患者对吸入激素的治疗敏感性更好:高I L-25内型组治疗4周后第1秒用力呼气容积(f o r c e d e x p i r a t o r y v o l u m e i no n es e c o n d,F E V1)和气道高反应性(P D20水平)的改善值较低内型组显著增高,且疗效持续至第8周,提示I L-25高表达内型是一种更为良性的哮喘内型[18]㊂3T S L P31概述 T S L P是一种多效性细胞因子,最初被认为是淋巴细胞生长因子㊂它是一种上游细胞因子,通过与由T S L P R和I L-7受体(I L-7R)组成的高亲和力异构体受体复合物结合而发挥其生物学活性㊂T S L P主要由活化的肺和肠上皮细胞㊁角化细胞和成纤维细胞表达㊂然而,树突状细胞㊁肥大细胞和其他免疫细胞也可能产生T S L P[19]㊂32 T S L P在过敏性哮喘中的作用机制在肺内,不同表型/内型哮喘的发病机制中涉及的广泛的刺激,如过敏原㊁细胞因子㊁呼吸道病毒㊁细菌和真菌产物㊁机械应激和香烟烟雾提取物等,都可诱导肺上皮细胞释放T S L P㊂释放的T S L P与效应细胞表面的T S L P高亲和力受体T S L P R结合,同时与其受体的另一部分I L-7Rα形成异二聚体,启动效应细胞的活化㊂T S L P的效应细胞和后续的效应反应包括:肥大细胞㊁活化后释放细胞因子和趋化因子;树突状细胞和Ⅱ型先天淋巴细胞,活化后促进T h2型炎症反应的极化;嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞,活化后促进细胞活化脱颗粒[20]㊂而且,不同的细胞信号转导途径有所不同, T S L P/T S L P R/I L-7Rα形成三聚体后,激活J A K1和J A K2激酶,通过丝裂原活化蛋白激酶途径促进嗜酸粒细胞的趋化和存活;通过核因子κB的活化促进树突状细胞的T h2细胞极化;通过信号转导和转录激活因子5以及信号转导和转录激活因子3的磷酸化途径导致细胞增殖㊁抗凋亡和迁移功能[21]㊂33 T S L P抗体的临床应用研究对于上皮因子抗体的研究最为成熟的是抗T S L P抗体,2014年的新英格兰医学杂志就发表了加拿大M c M a s t e r哮喘研究中心的T S L P抗体临床研究数据:治疗前,过敏性哮喘患者在特异性过敏原激发后均产生典型的气道速发相和迟发相反应(即吸入过敏原后7h和24h内的双向F E V1的降低),抗T S L P抗体治疗后的第1个月和第2个月,再次进行过敏原激发后治疗组的F E V1降低明显减弱,与安慰剂组比较差异有统计学意义㊂同时还伴随着外周血嗜酸粒细胞计数㊁诱导痰嗜酸粒细胞计数和呼出气一氧化氮减少[22]㊂目前,全球有5种抗T S L P抗体进入临床研究阶段[21],绝大多数都是重组的I g G1单克隆抗体,其中美国食品药品监督管理局已经批准A m g e n公司的T e z e p e l u m a b已经进入Ⅲ期临床研究,属于I g G2γ单克隆抗体㊂4展望目前,针对于上皮因子表型的治疗方面还仅仅处于起步阶段,很多针对T2类型的抗体理论上可以通过负反馈的机制改善上皮因子的过度表达㊂新近对于奥马珠单抗的研究就证实了这一点,来自气道上皮因子高表达的患者奥马珠单抗治疗的有效性比低表达患者更好㊂气道上皮既是哮喘炎症的受累靶点,也是参与哮喘启动和发生㊁发展的重要源头[23]㊂上皮因子是各类亚型哮喘的重要始动和促进因子,尤其是过敏性哮喘㊂上皮因子与过敏性哮喘之间的相关靶细胞(先天免疫细胞和获得性免疫细胞)之间都存在密切的作用,从不同的机制(抗原依赖性和非抗原依赖性)促进过敏性哮喘的发病,分析上皮因子的内型可能对今后的个体化治疗产生影响㊂目前针对上皮因子内型哮喘的研究主要还集中在动物㊁细胞体外研究和体内前研究阶段,对于不同上皮因子内型在不同哮喘表型中的分布尚不清楚㊂针对上皮因子的靶向治疗研究也正在不断深入㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 G l o b a lI n i t i a t i v ef o r A s t h m a G l o b a lS t r a t e d y f o r A s t h m aM a n a g e m e n t a n d P r e v e n t i o n 2019S h t t p w w w㊃8181㊃国际呼吸杂志2020年12月第40卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2020,V o l.40,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.g i n a s t h m a o r g2 M u r a r oA L e m a n s k e R F J r H e l l i n g sP W e ta l P r e c i s i o nm e d i c i n e i n p a t i e n t s w i t ha l l e r g i cd i s e a s e s A i r w a y d i s e a s e sa n da t o p i c d e r m a t i t i s-P R A C T A L Ld o c u m e n t o f t h eE u r o p e a nA c a d e m y o f A l l e r g y a n d C l i n i c a l I mm u n o l o g y a n d t h eA m e r i c a nA c a d e m y o fA l l e r g y A s t h m a&I mm u n o l o g y J JA l l e r g y C l i nI mm u n o l201613751347-1358D O I101016j j a c i2016030103 R o a nF O b a t a-N i n o m i y aK Z i e g l e r S F E p i t h e l i a l c e l l-d e r i v e dc y t o k i n e s m o r et h a n j u s ts i g n a l i n g t h e a l a r m J J C l i nI n v e s t201912941441-1451D O I101172J C I1246064 W a n g W L iY L vZ e ta l B r o n c h i a la l l e r g e nc h a l l e n g eo fp a t i e n t s w i t h a t o p i c a s t h m a t r i g g e r s a n a l a r m i n I L-33T S L P a n dI L-25r e s p o n s ei nt 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中医药治疗哮喘的作用机制研究进展任宇哲;李竹英【摘要】支气管哮喘是常见的呼吸系统疾病之一,中医药治疗哮喘具有明确的疗效.查阅了近10年来有关中医药防治支气管哮喘作用机理方面的文献,从中医药对气道炎症、气道高反应性、气道重塑及对免疫功能的影响四个方面,综述了中医药治疗支气管哮喘的作用机制,以期为进一步的研究提供基础.%Bronchial asthma is one of the common respiratory diseases, for which TCM treatment has definite curative effect. This study reviewed the action mechanism of TCM in the treatment of bronchial asthma, from the perspective of airway inflammation, airway hyperresponsiveness, airway remodeling, and immune function, by referring to the relative literature of the past 10 years, aiming to provide basis for its further research.【期刊名称】《中医药信息》【年(卷),期】2018(035)002【总页数】3页(P128-130)【关键词】支气管哮喘;中医药;作用机制;综述【作者】任宇哲;李竹英【作者单位】黑龙江中医药大学, 黑龙江哈尔滨 150040;黑龙江中医药大学附属第一医院, 黑龙江哈尔滨 150040【正文语种】中文【中图分类】R285.5支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘，是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。

哮喘发病机制的研究进展发表时间：2013-04-15T17:01:21.263Z 来源：《医药前沿》2013年第5期供稿作者：邸春红宋智生[导读] 在我国区域内将近有4亿多的哮喘病患者，将对人类的身体健康受到了严重的影响。

邸春红1 宋智生2 （1新疆伊犁州友谊医院二分院 835000；2新疆伊犁军分区门诊所 835000）【摘要】哮喘是一种常见的、慢性的疾病，其主要特征是气道高反应性、气道重塑、肺嗜酸性粒细胞炎症及气道神经调控的变化等。

有多种细胞因子和细胞、基因等共同参与哮喘的发生。

本文主要从炎性介质、基因、肺泡内树突状细胞（DC）、前列腺素D2(PGD2)和呼吸道合胞病毒(RSV)感染等五个方面介绍哮喘的发病机制，为更好地预防与治疗哮喘提供理论依据。

【关键词】哮喘基因前列腺素D2(PGD2) 【中图分类号】R363.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-01 引言在我国区域内将近有4亿多的哮喘病患者，将对人类的身体健康受到了严重的影响。

而在美国患有哮喘发病率的将近有6%—11%的女患者和12%—16%的男患者。

我国在2003年经过调查哮喘患者流行病率的结果表明，在3年以内患有哮喘病率约是0.2%—3.4%，跟十年之前相对比，要提升63.7%，其使患者的日常生活将受到了严重的影响[1]。

在目前，我国哮喘发病的原理相当的杂乱，嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）、T淋巴细胞（T lymphocyte）、肥大细胞（Mast cells）等多种细胞和细胞成分所融入在慢性气道炎症性疾病中就是目前很多学者所接受的理论哮喘，而也被称为一种外周免疫耐受机制所产生不完备的疾病。

1 炎性介质与哮喘哮喘患者一般都是因正常抗原中有个别敏感的抗原产生异常的免疫反应，CD4+T辅助细胞里面的Th2细胞引起免疫反应的主要原因。

Th2细胞是由变应原激活T淋巴细胞增殖分化而生成的，从而引发了微血管渗漏、腺体分泌增加、粘膜水肿、上皮损伤以及气道高反应性这些都是发生哮喘的反应[2]。

IL-4、IL-5和IL-13与哮喘发生发展的关系摘要】哮喘是一种慢性气道炎症和阻塞为特征的变应性疾病。

哮喘常见于过敏性体质中，与白介素(IL)、IgE、嗜酸性粒细胞等表达水平相关。

Th2型细胞因子，包括白细胞介素IL-4、IL-5和IL-13等都是炎症反应及过敏反应启动和传递的必要的因子，越来越多研究表明了IL-4、IL-5和IL-13在哮喘的重要性[1]，认识哮喘相关性白介素的作用机制有助于我们从细胞因子水平上认识和治疗哮喘。

本文就IL-4、IL-5和IL-13在哮喘的作用机制及意义进行综述。

【关键词】哮喘；白介素；炎症【中图分类号】R56 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）03-0119-02哮喘是一种可逆性气道高反应性、气道炎症和气道重塑（即杯状细胞化生，平滑肌厚度增加、上皮下纤维化）的慢性炎症性疾病[2]。

近几十年来一直呈上升趋势，目前哮喘的影响超过3亿人。

哮喘的炎症反应非常复杂，Th2细胞因子参与了哮喘的发病机制，在人类和动物模型的大量证据Th2细胞在过敏性疾病的突出作用。

Th1/Th2失衡是导致该病的一个重要发病机制，Th2型细胞因子中，IL-4、IL-13可诱导B细胞产生特异性IgE及气道杯状细胞化生，IL-5可促使嗜酸性粒细胞在炎症部位募集[3]。

三者共同促进哮喘的变应原特异性IgE增高、白细胞募集的气道炎症、对气道上皮细胞损伤，粘液腺增生，气道壁结构的重塑[4]。

吸入性糖皮质激素（ICS）是目前治疗哮喘的一线药物，然而，ICS治疗可伴有显著副作用，而且许多哮喘患者采用ICS治疗的依从性差而导致病情反复。

抗细胞因子疗法可以从源头抑制炎症反应，抑制IL-4、IL-5和IL-13细胞因子的严重效应而有望成为哮喘的治疗新靶点。

1.IL-4刚开始认为IL-4是一种可溶性因子而能够诱导B细胞增殖。

IL-4及IL-13均为多功能细胞因子，尽管从发现至现在已经进行了长达30年的深入研究，但这些细胞因子的功能尚未研究透彻。

支气管哮喘发病机制的研究进展一、本文概述支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特点为气道高反应性和可逆性气流受限。

近年来，随着医学研究的深入，对支气管哮喘发病机制的理解也在不断更新和深化。

本文将对支气管哮喘发病机制的研究进展进行综述，以期能为该疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。

本文将首先概述支气管哮喘的基本概念和特点，然后分别从遗传因素、环境因素、免疫机制、气道炎症、神经调节等多个方面，对支气管哮喘的发病机制进行详细的阐述和讨论。

本文还将关注近年来新兴的研究领域和成果，如表观遗传学、微生物组学、气道重塑等，以期能全面反映支气管哮喘发病机制研究的最新进展。

二、支气管哮喘的基本病理生理机制支气管哮喘（Bronchial Asthma，简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为特征。

其病理生理机制复杂，涉及多种炎症细胞、炎症介质和气道结构改变。

近年来，随着分子生物学和免疫学的深入研究，对哮喘的发病机制有了更为深入的理解。

气道炎症：哮喘的核心特征是气道炎症，主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞参与。

这些细胞在吸入变应原或其他刺激物后，释放大量炎症介质，如白三烯、组胺、前列腺素等，导致气道平滑肌收缩、血管通透性增加、黏液分泌增多，进而引发哮喘症状。

气道高反应性：哮喘患者气道对多种刺激物呈现高度敏感，称为气道高反应性。

这种反应性的增强与气道炎症、神经调节异常、气道重塑等多种因素有关。

气道高反应性使得哮喘患者在轻微刺激下即可发生气道痉挛，导致哮喘发作。

气道重塑：哮喘患者气道长期受到炎症刺激，可发生气道重塑，表现为气道壁增厚、平滑肌增生、黏液分泌增多等。

气道重塑是哮喘慢性化、持续恶化的重要原因，也是哮喘难以根治的主要原因之一。

免疫机制：哮喘的免疫机制涉及多个方面，包括IgE介导的变态反应、Th1/Th2细胞失衡、Treg/Th17细胞失衡等。

哮喘患者体内IgE 水平升高，与变应原结合后激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放大量炎症介质。