附件一吸入制剂质量掌握研讨技巧指点原则吸入制剂质量掌握研讨技巧指点原则一.概述吸入制剂系指经由过程特定的装配将药物以雾状情势传输至呼吸道和/或肺部以施展局部或全身感化的制剂.与通俗口服制剂比拟,吸入制剂的药物可直接达到接收或感化部位,接收或感化快,可防止肝脏首过效应.削减用药剂量;而与打针制剂比拟,可进步患者依从性,同时可减轻或防止部分药物不良反响.因而近年来越来越为药物研发者所存眷.吸入制剂在制剂处方.给药装配.制剂工艺.质量研讨.稳固性研讨等方面均有其特别存眷点,可对吸入制剂的质量可控性.安然性与有用性产生至关重要的影响,是以质量掌握研讨部分是吸入制剂的临床前甚至临床研讨重点之一.本指点原则是在参考国表里相干指点原则和文献的基本上,结合我国吸入制剂研发的近况,经由过程剖析质量掌握研讨与安然有用性和质量可控性之间的内涵关系而制订的.旨在为药物研发者在吸入制剂质量掌握研讨进程供给根本的技巧指点,也力图使药物研发者和评价者对药物评价进程中须要存眷的问题达成共鸣.本指点原则所评论辩论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量掌握研讨工作方面的特别研讨内容,经鼻吸入制剂暂不纳入本指点原则.其他一般性请求拜见国度食物药品监视治理局颁布的相干指点原则.因为新制剂技巧的不竭消失以及临床上的特别需求,在吸入制剂研发进程中会碰到许多灾以预感的问题,是以本指点原则只是一个一般性原则,药物研发者应从药物研发的客不雅纪律动身,具体问题具体剖析,须要时根据现实情形采取其他有用的办法和手腕进行研讨.本指点原则实用于吸入制剂研发的全部进程.二.吸入制剂的分类根据处方.制剂工艺的不合,吸入制剂表示出多种制剂情势,今朝国表里有多种剂型名称并存,互相之间既有交叉也有笼罩,晦气于药物研发和评价.为此,本指点原则从分类的科学性动身,同时参考国表里指点原则和相干文献,将吸入制剂分为气雾剂.喷雾剂和粉雾剂,以便有针对性地提出各自的质量掌握请求.须要解释的是,多半疾病均需定量给药,是以本指点原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象.气雾剂系指将含药溶液.乳状液或混悬液与合适的抛射剂合营分装于具有特制阀门体系的耐压容器中,运用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出,吸入后施展局部或全身治疗感化.气雾剂一般由药物.辅料.耐压容器.定量阀门体系和喷射装配构成.喷雾剂系指含药溶液.乳状液或混悬液置于特制的装配,运用时借助恰当的雾化体系将内容物呈雾状释出,用于患者吸入的制剂.喷雾剂一般由药物.辅料.容器.雾化妆置等构成.粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库情势,采取特制的干粉吸入装配,由患者自动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂.三.质量掌握研讨（一）吸入制剂质量掌握的重要指标和参数根据吸入制剂的制剂特色以及临床运用特色,气雾剂.喷雾剂和粉雾剂的质量掌握指标/参数重要有药物/雾滴的粒度和粒度散布.喷射模式.每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量.每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次,在吸入制剂的处方工艺研讨.质量研讨和稳固性研讨的全进程中都需结合上述四个方面进行具体研讨.此外,各具体剂型还有一些个别化请求,如单剂量或多剂量的粉雾剂需考核含量平均度和排空率.（二）气雾剂1.处方根本构成气雾剂按照处方构成可分为：溶液型.乳剂型和混悬型气雾剂.根据处方中辅料的不合,大致可分为四种：1）药物.抛射剂体系;2）药物.助溶剂.抛射剂体系;3）药物.概况活性剂.抛射剂体系;4）药物.概况活性剂.助溶剂.抛射剂体系.2.处方工艺研讨气雾剂处方工艺研讨包含对原料药和辅料的考核.处方的设计和优化.工艺进程中各重要环节对产品德量的影响等研讨工作.处方工艺研讨与气雾剂的质量研讨.稳固性甚至安然性和有用性亲密相干,是制剂质量研讨的基本.2.1 原料药主药的理化性质对制剂机能有重大影响,是以起首应对其有清楚的懂得和熟悉.影响气雾剂的理化性质重要有pH值.pKa值.密度.粒度散布.粉末概况特点.粉末外形.晶型.水分.消融度.溶剂化/或水合状况等.对于混悬型气雾剂,可能因药物在破碎摧毁或贮藏前提下产生转晶或粒径产生变更而影响疗效.此外,也应考核原料药的残留溶剂.杂质限度等.关于原料药的质量研讨.杂质检讨以及残留溶剂检讨详见有关指点原则.2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性.无毒性,辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化进程中肯定,但以尽量少加为宜.抛射剂系气雾剂中的驱动力.经常运用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）.在处方中罕有一种或几种抛射剂结合运用,以达到幻想的抛射动力和稳固性.本来另有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂,但因为其对臭氧层的损坏和对情形的影响,已被对情形损坏感化小的氢氟烷烃所代替.气雾剂根据处方的须要,平日还添加助溶剂.概况活性剂等其他辅料.在处方研讨时,应对这些辅料的种类和用量进行筛选肯定,以消除对药品德量的影响.如处方中参加过量的吐温80可能会使全部别系的粘度增长,在药物喷射进程中可能因为粘度的变更而使每喷主药含量不平均.喷出药物的粒度变大.药物在容器中的残留量增长等.这些将直接导致给药剂量的不精确,影响药物的安然性和疗效.2.3 原辅料的安然性评价对于未在国表里上市的原料药/辅料或转变给药门路的原料药/辅料,以及用量超出通例限度的辅料,在用于吸入制剂前应进行吸入门路的安然性体系研讨,不克不及简略以其他给药门路的安然性材料作为代替.例如可采取合适的细胞模子,经由过程不雅察细胞形态学变更.细胞完全性和细胞活气来断定待测物资的安然性.2.4 药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道心理构造,为使药物有用的散布或沉积在治疗部位,药物的粒度平日在7μm以下.粒渡过大（大于10μμm）可能会使药物不克不及有用沉积,疗效降低.对于混悬型气雾剂,起首要进行药物的微粉化处理.对于混悬型气雾剂,在处方筛选进程中,请求将药物破碎摧毁在7μm以下,掌握微粉化药物的粒度散布,求出d10,d50,d90的粒度散布数据.经常运用的微粉化工艺有研磨法（球磨机.能流磨）.喷雾湿润法以及结晶法.在微粉化工艺中,对微粉化进程（饲料的速度.空气压力.空气流速.颗粒破碎摧毁轮回时光.粉末的粒度.主药高温降解情形以及可能的微生物污染等）应当进行体系的研讨;特别对于多晶型的药物,如晶型对药物的疗效有明白影响,则在运用研磨法进行微粉化处理时,应对药物晶型的变更进行具体的考核和研讨.在运用喷雾湿润法进行微粉化处理,须要留意无定型物的产生,同时对于此进程可能产生的水分或其他有机溶剂也须要在处方筛选时严加掌握.此外,也应对微粉化后的粉末的粒度散布.流淌性.堆密度.概况电荷.粉末概况的形态等粉体学特点有须要的懂得.2.5 水分和情形湿度的掌握处方中的水分含量较高可能对气雾剂机能（例如化学稳固性.物理稳固性.可吸入性）有潜在影响.产品中水分的起源重要有：1）原料和辅估中带入;2）临盆情形引入;3）容器和临盆器具带入.所以在处方筛选进程中,应严厉掌握原料药和辅料的水分,也要防止临盆情形以及临盆器具.容器中水分的带进,以最大限度地防止水分带来的影响.2.6 药物的集合混悬型气雾剂的处方筛选进程中应存眷药物的集合和微晶的增长.作为混悬液,药物和疏散溶媒消失密度差,必定会在一准时光内造成集合并产生沉降.假如这种沉降现象不克不及在振摇前提下疏散平均,势必轻微影响药品的运用.2.7 抛射剂配比假如单一抛射剂不克不及知足临床运用请求,可能须要不合蒸汽压的抛射剂混杂运用.当两种抛射剂混杂运用时,则应当按照每种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数,盘算混杂后的蒸汽压.经由过程调节抛射剂的比例以达到合适的蒸汽压.2.8 灌装工艺灌装是气雾剂临盆工艺的重要步调,灌装工艺的不合直接影响产品的质量.经常运用的灌装工艺有一步冷冻灌装.两步压力灌装.一步压力灌装以及盖下灌装四种办法,每一种灌装工艺都应当结合具体的处方进行斟酌和筛选,同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒.须要解释的是,因为气雾剂在运用和贮藏前提下,可能消失以下现象：1）多次运用后,部分药液因为抛射剂的压力降低而残留在容器中;2）药物吸附在容器壁和阀门体系,造成部分药物无法随抛射剂喷出,特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生;3）喷射出的药液附着在喷嘴,没有完全被患者吸入;4）因为阀门体系的密封性不好,导致抛射剂在贮藏前提下的泄露,使部分药物残留在容器中而无法运用.是以气雾剂在运用进程中,可能导致现实喷出的药量低于从阀门体系给出的剂量.更进一步的,当药物喷进口腔时,也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有用部位的剂量进一步降低.基于此,在处方筛选和研讨时应当分解质量研讨以及临床研讨的成果,周全剖析不合身分导致的损掉,恰当增长装量.2.9 其他应对气雾剂的临盆进程中的装量差别.含量.水分.杂质.溶液型气雾剂的渗入渗出压.阀门体系的测定.密封性等进行在线掌握.经由过程症结工艺和参数对气雾剂质量的研讨,树立合理的工艺掌握指标,这为包管产品德量的一致性以及优越的重现性供给数据支撑.响应请求可拜见《化学药物制剂研讨根本技巧指点原则》.3.质量研讨和质量尺度3.1 研讨项目标肯定气雾剂的质量研讨既应当表现出处方研讨的成果,又能为制备工艺的进程掌握供给技巧参数,同时又应当反应出产品的内涵质量并为制订质量尺度供给根据.在开端进行临床研讨和治疗等效性实验前,对气雾剂的质量情形应当有周全和清楚的懂得.3.2 重要研讨内容气雾剂的质量研讨可以分为制剂内容物特点研讨和与特制的装配相干的研讨两部分.制剂内容物的特点研讨包含药液性状.辨别.检讨和含量测定,相干请求可参拍照干技巧指点原则进行.以下列出气雾剂的质量研讨症结项目.气雾剂在制备进程中应当对产品的最低装量进行在线检讨和验证,在检讨最低装量的同时,气雾剂的含量平均性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应当相符请求.泄露率是表现气雾剂密封性的重要指标.泄露率对每揿主药含量.含量平均性.喷出药物/雾滴的粒径亲密相干.泄露率是稳固性实验重要检讨项目.在雷同的实验前提以及容器和阀门系同必定的情形下,药品在有用期内的泄露率与装量直接相干.因而在稳固性实验中检讨药品的泄露率异常须要.泄露率的具体测定办法以及评判尺度可以参考现行版中国药典的有关内容.因为每揿主药含量是处方身分的分解表现,也是容器和阀门体系质量的表现,因而该项是气雾剂重要的进程掌握和终点掌握项目之一.经由过程对批间和批内每揿主药含量的测定,可以有用的掌握产品的质量,包管临床给药的一致性,确保临床疗效.每揿主药含量的测定办法可以参考现行版中国药典或其它文献办法.除进行每揿主药含量检讨外,建议在肯定的最佳检讨前提下进行含量均一性（Spray Content Uniformity,SCU）检讨,评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性,及容器之间和批次之间的均一性,该项研讨可以从整体上反应制剂处方.临盆工艺.给药装配等身分变更对给药剂量的影响.每揿含量均一性测定应当在标示喷次的初始和终末检讨.为包管每瓶气雾剂的给药次数不低于划定的次数,须要进行每瓶总揿数的测定.每瓶总揿数与每揿主药含量一样,也是气雾剂重要的检讨和掌握项目.影响每瓶总揿数的重要身分有：临盆进程中的装量差别以及泄露率.响应检讨办法可参考现行版中国药典的有关内容.因为药物随抛射剂喷出后,药物的粒度除与处方身分（原料药的粒度散布.水分.粘度.概况活性剂的运用.抛射剂等）有关外,阀门体系.情形温度等也对药物粒度具有较大影响.是以,从质量掌握的角度动身,气雾剂喷出后的雾滴粒度以及粒度散布的测定异常重要.今朝其测定办法有显微镜测定法.撞击器法.光学测定法等.显微镜测定办法简略,可不雅察颗粒的外形以及断定疏散情形,有些显微镜体系还可用图像剖析来获得数目散布.但这种办法只检讨相对较少的颗粒,有可能采样不具有代表性,同时测得的也是静态粒径.撞击器法系将气雾剂经由一系列的不合粒径过滤器收集后采取专一性的理化办法测定药物含量,根据每一级的响应粒径可以获得空气动力学粒度直径散布.本法获得的药物散布数值不受颗粒中辅料等的影响,重现性和稳固性强,是今朝用于评价吸入制剂的较好办法,但工作量大.消耗时光,个中空气流速是影响测定的重要身分.测定装配可拜见附录（一）.光学颗粒测定办法重要有激光衍射测定法和激光飞翔时光测定法,可以作为气雾剂空气动力学粒度以及粒度散布研讨的办法.因为不合气雾剂在给药设计和操纵模式上可能消失很大不同,没有一种单一的办法能知足吸入制剂研讨和成品德量掌握的所有请求.基于这一原因,在吸入剂研讨进程中,可以根据本身具有的前提和须要,选择合适的粒度和粒度散布测定办法.粒度测定可采取现行版中国药典收载办法进行测定,以掌握最终质量.因为药物随抛射剂喷射出容器时,可能在阀门体系的“逝世腔”沉积或滞留,致使一部分药物无法喷出,此外喷出的药物可能因为喷嘴的大小.外形以及剂型身分（如药物颗粒在喷嘴处集合,较大的颗粒镶嵌在喷嘴处.颗粒之间的静电感化等）,也使部分药物残留在喷嘴处,而无法被患者吸入,对于这些部位的药物残留,应当在处方筛选以及制备工艺中检讨测定.经由过程实验可以确实懂得药物每喷揿出量,并为临床给药的精确性供给根据.运用前须要振摇的混悬型气雾剂可能因为药物颗粒沉降而集合成块,故需进行疏散性实验.同时对处方中可能消失的概况活性剂在过度振摇可能发泡而带来的每揿主药含量的不精确,也应当在质量研讨进程中予以研讨.可以每揿主药含量以及药物/雾滴的粒度及粒度散布.喷射模式等为考核指标.经由过程考核,既应可以或许确认经由过程合适的振摇,药物是否可以从新疏散,又应可以或许肯定合适的振摇方法.3.2.9喷射模式（Spray Pattern）为验证气雾剂批间和批内动态喷射状况的一致性或平均性,还可在前提许可的前提下对气雾剂的喷射模式进行研讨.气雾剂的喷射模式除与阀门体系.喷口的大小.外形有关外.与抛射剂的蒸汽压.药物颗粒的大小以及处方构成等也有关系.喷射模式实验可以经由过程以下几个技巧参数评估,1）喷嘴到靶板的喷射距离;2）同一喷射模式下的喷射次数;3）靶板与喷嘴的相对地位和偏向;4）喷雾的视觉表现.测定装配可拜见附录（二）.低温前提下的质量研讨因为抛射剂的蒸汽压随温度降低而降低,而溶液的粘度则跟着温度的降低而增长,故在低温前提下,对气雾剂各检讨项目均有必定的影响.为包管气雾剂在不合温度前提下的运用,须要考核在低温前提下影响气雾剂质量的含量平均性.每揿主药含量.雾滴的粒度及粒度散布各项指标,懂得低温前提对运用的影响.质量尺度项目标选择和设定需结合制剂特点.给药装配的性质.制剂工艺.原辅料特点等身分分解进行,统筹特别和一般性研讨项目,以包管束剂质量稳固,给药剂量精确和重现.4.稳固性研讨作为气雾剂,其稳固性研讨设计要点.实验办法以及数据剖析,均应参照《化学药物稳固性研讨技巧指点原则》的请求履行.但也应当从气雾剂的剂型特色,对稳固性研讨的实验办法进行恰当的调剂.比方,气雾剂除了进行加快实验和长期实验,为考核在不合情形和温度情形下阀门体系的密封性以及对产品症结检讨项目（每揿主药含量.雾滴的粒度和粒度散布.喷射模式.每瓶总揿数.微生物限度等）的影响,须要进行样品的低温实验和温度轮回实验.经由过程上述实验可认为气雾剂的临床运用供给信息.此外对于混悬型气雾剂,因为药物的沉积,可能在不合放置状况对气雾剂的质量产生影响,所以应当在稳固性研讨实验考核不合放置状况,如倒立.侧放.竖立等情形下对气雾剂症结检讨项目标影响.（三）喷雾剂1.处方构成喷雾剂按照处方构成可分为：溶液型.乳剂型和混悬型.喷雾剂的处方构成与气雾剂比较,除没有抛射剂外,其它构成根本一致.喷雾剂一般由药物.溶剂.助溶剂.概况活性剂构成,有时根据药物理化性质的不合参加稳固剂.如运用防腐剂,应存眷其对安然性的影响.2.处方工艺研讨因为喷雾剂的处方构成与气雾剂比拟除没有抛射剂外,其它构成根本一致,故有关原料药.辅料.雾滴的粒度和粒度散布以及微粉化工艺.药物的集合.灌装工艺以及其他方面均拜见气雾剂有关内容.3.质量研讨和质量尺度3.1 研讨项目标肯定喷雾剂重要研讨项目与气雾剂类似,可以参照气雾剂相干章节进行研讨.但因为喷雾剂与气雾剂在制剂特点.辅料构成.包装容器等方面消失差别,研讨项目标选择还需斟酌结合制剂特色进行.在开端进行临床研讨和治疗等效性实验前,对喷雾剂的质量情形应当有周全和清楚的懂得.喷雾剂部分项目请求与气雾剂雷同,但也有其症结研讨项目.因为每喷喷量是处方身分的分解表现,也是容器和阀门体系质量的表现,因而该项是喷雾剂重要的进程掌握和终点掌握项目之一.经由过程对批间和批内每喷喷量的测定,为处方筛选等供给根据,同时包管临床给药的一致性,确保临床疗效.每喷喷量的测定办法可以参考现行版中国药典或其它文献办法.除另有划定外,凡测定每喷主药含量的喷雾剂,可不再进行每喷喷量的测定.为包管每瓶喷雾剂的给药次数不低于划定的次数,须要进行每瓶总喷次的测定.每瓶总喷次与每喷喷量一样,也是喷雾剂重要的检讨和掌握项目.响应检讨办法可参考现行版中国药典的有关内容.每瓶总喷次均应许多于每瓶标示总喷次.吸入喷雾剂放置进程中的密闭性,包含采取不合放置方法（如倒置.斜置等方法）下的密闭性是须要进行研讨的内容,可经由过程掉重检讨进行评估.与气雾剂和粉雾剂不合,一些吸入喷雾剂可以选择半透性容器,对于此类制剂,可以经由过程掉重检讨评估容器对水蒸汽的透过感化和外层容器的呵护感化.还可进一步断定蒸发掉重引起含量增长和降解感化引起含量降低等对测定的影响.需留意对研讨数据的积聚和汇总剖析.关于最低装量.雾滴的粒度及粒度散布.药物在装配中的残留.疏散性实验.喷射模式.低温前提下的质量研讨等拜见气雾剂相干内容.pH值的测定拜见相干指点原则.3.3 质量尺度项目标选择和设定质量尺度项目标选择和设定需结合制剂特点.给药装配的性质,制剂工艺.原辅料特点等身分分解进行,统筹特别和一般性研讨项目,以包管束剂质量稳固,给药剂量精确和重现.4.稳固性实验喷雾剂稳固性研讨基起源基本则和办法总体上可参照气雾剂相干内容.须要留意的是,对于采取半透性容器的制剂,需留意掉重检讨,加快实验可在40℃±2℃/RH25％以下进行,以评估容器对水蒸汽的传递性质及外层容器的呵护感化,对于处方中运用防腐剂等的,需在实验中留意对其含量的检讨,以反应其对制剂稳固感化的变更.（四）粉雾剂1.处方根本构成粉雾剂按照处方构成可分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种.根据药物与辅料的构成,粉雾剂的处方一般可分为：1）仅含微粉化药物的粉雾剂;2）药物加适量的辅料,如润滑剂和助流剂,以改良粉末之间的流淌性;3）必定比例的药物和载体平均混杂体;4）药物.恰当的润滑剂.助流剂以及抗静电剂和载体的平均混杂体.2.处方工艺研讨粉雾剂的处方应重要针对影响粉雾剂质量以及稳固性的身分加。
