一类EZH2抑制剂tazemetostat治疗上皮样肉瘤(ES)患者的安全性和有效性(NCT02601950)

3.雷莫芦单抗亚洲数据公布，为后续拿下国内胃癌⼆线适应症奠定坚实基础雷莫芦单抗是第⼀个、同时也是⽬前唯⼀以中国患者为主的晚期胃癌⼆线⼈群中经I I I期临床研究证实延长⽣存期获益的靶向药物，被纳⼊全球及亚洲胃癌治疗指南作为1类推荐。

R a m u c i r u m a b最新亚洲I I I期临床R A I N B O W-A s i a达到预设的研究终点，结果显⽰，R a m u c i r u m a b联合紫杉醇组患者中位⽆进展⽣存期(P F S)较安慰剂组显著延长（m P F S 4.14个⽉v s 3.15个⽉；p=0.0184)，并显⽰出与全球关键注册临床试验R A I N B O W⼀致的中位总⽣存期(O S)获益(H R=0.963)。

患者整体耐受性良好。

除了单药，雷莫芦单抗联合伊⽴替康作为⼆线治疗的I I期临床试验结果，显⽰中位P F S和O S为4.2和9.6个⽉，D C R为85%，虽然没有达到主要终点，但该研究纳⼊了更多⽼年患者，所以结果依旧是令⼈⿎舞。

4.v a r l i t i n i b联合每周紫杉醇⼆线治疗E G F R/H E R2共表达晚期胃癌患者初显疗效V a r l i t i n i b（A S L A N001）是⼀种⾼效、⼝服、可逆的泛H E R⼩分⼦抑制剂，其作⽤对象是⼈表⽪⽣长因⼦受体H E R 1、H E R2和H E R4。

在美国，V a r l i t i n i b被授予治疗胃癌和肝外胆管癌（⼀种亚型胆管癌）的孤⼉药物称号。

之前报道过v a r l i t i n i b联合化疗⼀线治疗晚期胃癌的临床研究失败，此次v a r l i t i n i b联合每周紫杉醇治疗9例患者，其中4例患者为S D，结论:V a r l i t i n i b300m g b i d+紫杉醇每周80m g具有可管理的安全性，⽬前，⼆期试验正在进⾏中。

5.D S-8201冲击胃癌⼀线，正在开展临床试验，期待中D S-8201a由阿斯利康和第⼀三共合作开发的靶向HE R2的抗体偶联（A D C）药物。

Tazemetostat是一种口服、强效、首创的EZH2抑制剂，其主要作用机制是抑制EZH2酶的活性，从而发挥抗肿瘤作用。

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，其异常激活可能导致控制细胞增殖的基因失调，进而引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。

通过抑制EZH2酶活性，Tazemetostat能够减少组蛋白H3K27的甲基化，这是一种重要的表观遗传修饰，参与调控基因的表达。

在临床研究中，Tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

此外，Tazemetostat还可以通过其他机制发挥抗肿瘤作用。

例如，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。

此外，Tazemetostat还能抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤细胞的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。

同时，Tazemetostat还能调节肿瘤微环境中的免疫细胞活性，增强机体的免疫功能，促进抗肿瘤免疫反应的发生。

需要注意的是，虽然Tazemetostat在临床研究中表现出了一定的疗效，但抗肿瘤治疗是一个复杂的过程，患者的病情和个体差异也会影响治疗的效果。

因此，在使用Tazemetostat等抗肿瘤药物时，需要由专业的医生根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，并进行严格的监测和评估，以确保治疗的安全和有效性。

e n v e l o p m e n t a n a l y s i s [J ].H e a l t h C a r e M a n a g Sc i ,2021,24(4):768-785.[4]F U S ,WU X G ,Z HA N G L ,e t a l .S e r v i c e q u a l i t y im -p r o v e m e n t o f o u t p a t i e n t b l o o d c o l l e c t i o n b y l e a n m a n a ge -m e n t [J ].P a t i e n t P r ef e r A d h e r e n c e ,2021,15:1537-1543.[5]耿延花,张倩倩.无缝隙急救护理模式对急诊创伤患者抢救效果的影响[J ].护理实践与研究,2019,16(24):150-152.[6]戴阳丽,罗小平,巩纯秀,等.中国儿童B a r d e t -B i e d l 综合征诊治专家共识[J ].中国实用儿科杂志,2022,37(4):241-247.[7]吴淑龄,傅小莉,李敏香,等.中文版疼痛行为量表对神经外科患者疼痛评估的适用性评价[J ].中国卫生统计,2021,38(2):283-285.[8]孙兵,车晓明.视觉模拟评分法(V A S )[J ].中华神经外科杂志,2012,28(6):645.[9]姜伟,李铁军,李朝阳,等.精益化管理模式在骨科外来器械管理的研究[J ].中国医学装备,2022,19(6):157-159.[10]薛菊琴,王玉吟.基于P D A 扫码技术的医院手术室管理系统的研究[J ].中国医疗器械杂志,2022,46(5):496-502.[11]张青,罗忠峰,黄俊利,等.F M E A 模式下精细化管理对手术室器械回收质量的影响[J ].现代仪器与医疗,2022,28(4):4-8.[12]高雪梅,孟宪惠,王玉玲,等.手术室细节护理在提高手术室护理安全中的作用研究[J ].中华保健医学杂志,2016,18(3):249-250.[13]吕莎莎,王莉.无缝隙护理在小儿消化性溃疡合并上消化道出血中的应用及对凝血功能的影响[J 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1高表达,于2023年4月开始予以腰椎姑息放疗㊁替雷利珠单抗200m g 联合白蛋白结合型紫杉醇300m g +卡铂400m g 全身抗肿瘤治疗3个周期,后因经济原因未再入院治疗㊂文献检索结果:共检索到文献140篇,排除67篇,最终保留文献73篇㊂结合病例分析及文献复习,对S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的患病因素㊁临床诊断㊁鉴别诊断及治疗方法的研究进展进行分析总结,并重点对S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤的免疫治疗进行探讨㊂结论 S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤是一类罕见的恶性肿瘤,大部分患者为中年男性,并与吸烟密切相关㊂早期患者手术仍是治疗首选,基于其特殊的基因表达,对于中晚期患者,P D -1/P D -L 1抑制剂联合铂类化疗药可能有较好的治疗前景㊂关键词:S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤; 胸部肿瘤; 程序性死亡-配体1; P D -1抑制剂; S MA R C A 4基因中图法分类号:R 734.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)06-0853-05S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤(S MA R C A 4-U T )是一类罕见的恶性肿瘤,L E L O A R E R 等[1]发现这类肿瘤不仅与B A F 表达缺陷型肉瘤临床和形态学特征方面密切相关,而且在转录上也高度相似,第一次将其命名为S MA R C A 4缺陷胸部肉瘤(S MA R C A 4-D T S )㊂2021年世界卫生组织肺部肿瘤分类第5版将其重新命名为S MA R C A 4缺失型未分化肿瘤(S MA R C A 4-U T ),并将其归为 其他肺上皮肿瘤 [2]㊂㊃358㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n ,M a r c h 2024,V o l .21,N o .6因其特殊的病理类型,侵袭性较高㊁进展较快,初诊时中晚期及转移患者占较大比例㊂本文报道山东第一医科大学第二附属医院收治的1例S MA R C A 4-U T 并程序性死亡受体-配体1(P D -L 1)高表达患者,结合国内外文献对其病理类型㊁诊断㊁治疗及预后进行分析,以期为临床诊疗提供参考依据㊂1 临床资料患者,男,56岁,因 咳嗽㊁咳痰3月余,腰疼2月 于2023年4月就诊于山东第一医科大学第二附属医院肿瘤科㊂患者既往体健,吸烟30余年,10支/天,无饮酒史㊂入院后,胸部+全腹部C T 强化检查显示:(1)右肺上叶占位并右肺门㊁纵隔内淋巴结肿大,考虑恶性肿瘤㊂(2)双肺多发结节,考虑转移;右肺充盈缺损,癌栓?(3)肝内低密度灶,囊肿?转移?(4)左肾上腺区低密度灶,考虑转移可能㊂(5)L 2棘突及左侧椎弓根骨质破坏,考虑转移㊂穿刺活检病理检查结果显示:S MA R C A -U T (图1)㊂免疫组化:K i -67(约70%)㊁D e s m i n (-)㊁S T A T 6(灶浆+)㊁S MA (-)㊁S -100(-)㊁S MA R C A 4(-)㊁P 40(-)㊁N K X 3.1(-)㊁V i m e n t i n (+)㊁V i l l i n (-)㊁N a p s i n A (-)㊁T T F -1(-)㊁C K 20(-)㊁C K 7(-)㊁C K pa n (+)㊂G P C -3(-)㊁H e p-1(-)㊁G A T A 3(-)㊁D 2-40(+)㊁C R (-)㊁P A X -8(-)㊁S y n (-)㊁I N I -1(+)㊁MU C -5A C (-)㊂外周血基因检测结果显示:未检测到E G F R ㊁K R A S ㊁B R A F ㊁H E R 2㊁M E T 等基因热点突变,也未检测到A L K ㊁R E T ㊁R O S 1和N T R K 1基因融合㊂P D -L 1表达检测:约90%肿瘤细胞阳性㊂P D -L 1-N C :阴性对照良好㊂P D -L 1阳性对照:阳性对照良好㊂ 注:A 为ˑ100;B 为ˑ200㊂图1 胸部S MA R C A 4-U T 肿瘤组织(H E 染色)结合病理及影像学该患者诊断为右肺上叶S MA R C A 4-U T 并多发转移㊂基于患者P D -L 1高表达,于2023年4月开始予以腰椎姑息放疗㊁替雷利珠单抗200m g 联合白蛋白结合型紫杉醇300m g +卡铂400m g 全身抗肿瘤治疗3个周期,后因经济原因未再入院治疗㊂患者初诊时影像学上软组织肿块影最大横截面积为8.9c mˑ7.9c m (图2),治疗1周后肿块缩小为8.1c mˑ7.3c m ㊂免疫联合化疗2个周期后肿块缩小为7.6c mˑ6.9c m (图3),根据R E C I S T 1.1疗效评价为部分缓解㊂注:a ㊁b ㊁c 分别表示患者初诊时主动脉弓及上㊁下层面胸部C T 影像,显示右肺上叶巨大占位(最大横截面积约8.9c mˑ7.9c m )并右肺门㊁纵隔内淋巴结肿大㊂图2 胸部C T 纵隔窗位(2023年4月6日)注:a ㊁b ㊁c 分别表示患者免疫联合化疗2周期后主动脉弓及上㊁下层面胸部C T 影像,显示右肺上叶占位(最大横截面积约7.6c mˑ6.9c m )明显缩小㊂图3 胸部C T 纵隔窗位(2023年5月26日)2 文献复习2.1 S MA R C A 4-U T 的发现及命名 S MA R C A 4基因位于19p13染色体,属于S W I /S N F 的核心催化亚基之一,编码B R G 1蛋白[3],S W I /S N F 是调节基因表达的主要条件因子,同时参与D N A 损伤修复[4-5]㊂S MA R C A 4基因的缺失已被证实存在于多种恶性肿瘤中,如鼻窦恶性肿瘤㊁消化道恶性肿瘤和子宫㊁卵巢恶性肿瘤等[3,6-9]㊂㊃458㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n ,M a r c h 2024,V o l .21,N o .62015年L E L O A R E R等[1]报道,通过R N A测序筛选出19例S MA R C A4基因缺失的病例,发现所有病例的病灶都位于胸部,表现出相似的临床和病理特征,但转录组学数据表明,这类肿瘤中肺癌基因改变均为阴性㊂尽管也有一些关于S MA R C A4基因缺失的非小细胞肺癌(S MA R C A4-d N S C L C)病例报道[10-13],并且有研究表明两者在基因组图谱中有很大一部分重叠[14],但其临床表现及组织学分化存在差异,2021年‘世界卫生组织肺部肿瘤组织学分类(第5版)“对其重新命名,并将其归为 其他肺上皮肿瘤 [2]㊂2.2S MA R C A4-U T的临床影像及病理诊断关于临床诊断,首先S MA R C A4-U T好发于中年男性,患者初诊时常有胸闷㊁呼吸困难㊁咳嗽㊁咳痰㊁咯血等症状,并且与吸烟密切相关[15-16]㊂影像学上,肿瘤负荷主要集中在纵隔㊁胸膜和肺,表现出浸润和压迫性扩展[17],常伴有肿大和坏死的淋巴结㊂除了淋巴结转移外,S MA R C A4-U T还较早发生肺㊁肝脏㊁肾上腺㊁骨的远处转移,也有其发生大脑和小肠转移的相关报道[18-19],因此患者初诊时全面的影像学检查有助于S MA R C A4-U T的诊断㊂在病理方面,S MA R C A4-U T是一种未分化肿瘤,表现为局灶性去分化和横纹肌样形态[20],细胞坏死明显,呈圆形或卵圆形,胞质嗜酸,核偏位;部分呈上皮样细胞形态,体积大,胞质透明或淡粉色,泡状核,核仁明显[13,16,21-23]㊂免疫组织化学上, S MA R C A4-U T通常表现为S MA R C A4(-)㊁I N I-1 (+),B R G1㊁B R M表达缺失,但也有25%的病例呈B R G1表达弱阳性[16]㊂B R G1表达缺失可用于鉴别胸腺癌㊁恶性间皮瘤㊁恶性黑色素瘤等[2-3,12-16]㊂大多数S MA R C A4-U T K i-67指数较高,P53过量表达, S O X2㊁C D34㊁S A L L4通常表达,P40㊁T T F-1㊁N U T㊁C l a u d i n-4不表达㊂另外S MA R C A4-U T基因检测常表现为S MA R C A4基因缺失,并伴有T P53㊁K R A S㊁S T K11㊁K E A P1共突变[24],与本例患者相似,大多缺乏E G F R㊁A L K㊁R E T㊁R O S1基因突变㊂2.3 S MA R C A4-U T的鉴别诊断在鉴别诊断方面,其难点在于与S MA R C A4-d N S C L C的鉴别㊂S MA R C A4-U T较容易与一些分化较好的S MA R C A4缺失的腺癌和鳞状细胞癌鉴别㊂尽管L E L O A R E R等[1]提出S O X2染色可以作为替代标记物,将S MA R C A4D T S与活检标本上S MA R C A4缺失的肺癌进行区分,但很难与局部分化表现为横纹肌或肉瘤样形态,并且S A L L4㊁S O X2局灶性和斑片状阳性的S MA R C A4-d N S C L C亚群[25-26]进行鉴别㊂因此N AM B I R A J A N等[27]提出可以从患者发病年龄㊁影像学表现及临床症状进行鉴别诊断㊂2.4S MA R C A4-U T的治疗目前并没有明确的关于S MA R C A4-U T的治疗指南,对于分期较早的患者,手术治疗是首选,但仍表现为较早的复发及预后不良[14];对于晚期患者,复习既往文献发现目前仍是以基于铂类的化疗为主,但其对化疗的敏感性存在差异[5,16-17]㊂另外,S W I/S N F具有拮抗P R C2调节的能力,基于S MA R C A4和S MA R C A2等的功能丧失可能导致异常E Z H2激活这一特征,S MA R C A4-U T靶向治疗成为一种可能㊂并且E Z H2抑制剂,如T a z e m e t o s t a t,已被批准用于治疗上皮样肉瘤[28-29]㊂另外,由于S MA R C A4的缺失,使肿瘤细胞对共济失调-毛细血管扩张突变和R a d3相关(A T R)抑制剂敏感,并且A T R抑制下调P D-L1[30],因此S MA R C A4缺失可能是本身就是选择P D-1/P D-L1抑制剂而获益的标志㊂3讨论3.1困难和挑战随着医疗技术的进步,对S MA R C A4-U T的诊断已不是难点㊂但由于S MA R C A4-U T在临床上并不常见,因此更需要多学科的诊疗思路㊂目前S MA R C A4-U T的困难在于治疗,随着免疫治疗时代的到来,S MA R C A4-U T的免疫治疗既是挑战也是机遇㊂免疫检查点抑制剂的应用可能使S MA R C A4-U T患者获益,K U N I MA S A等[31]报道了1例晚期的S MA R C A4-U T予以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗㊁紫杉醇和卡铂治疗后转手术治疗的患者,该患者术后9个月未复发㊂熊焰等[32]也报道了1例S MA R C A4-U T患者,经新辅助化疗联合免疫治疗获得了病理完全缓解㊂是否所有S MA R C A4-U T患者都能从免疫检查点抑制剂中获益,答案是否定的㊂S H I N N O等[33]在一项免疫检查点抑制剂对S MA R C A4缺陷型胸部肿瘤的疗效研究中,共纳入12例接受免疫检查点抑制剂的患者,仅有5例患者获得了持久反应㊂P D-L1表达水平能否作为选择免疫治疗的标志物,答案也是存疑的㊂S H I N N O等[33]研究中的5例获益患者P D-L1 T P S评分分别为100%㊁80%㊁5%(n=2)和小于1%㊂同样的N AM B I R A J A N等[34]研究发现,P D-L1的肿瘤比例评分为100%的患者,在应用帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗后存活时间超过22个月,正如S H I-N N O等[33]研究中提到的,尽管从现有的病例中很难得出P D-L1表达水平可以作为选择免疫检查点抑制剂的标志物,但P D-L1T P Sȡ50%的患者客观缓解率要高得多㊂3.2未来与展望现代肿瘤的治疗已经迈向精准时代,各种治疗手段也在不断开发㊂笔者期待有更多的免疫标志物被发现,能够准确地识别并给予更加精准的治疗,以改善患者生存质量㊁延长患者生存期㊂同时笔者也期待有更多大样本的研究来佐证本研究的㊃558㊃检验医学与临床2024年3月第21卷第6期 L a b M e d C l i n,M a r c h2024,V o l.21,N o.6结论㊂综上所述,S MA R C A4-U T是一类罕见的恶性肿瘤,大部分患者为中年男性,并与吸烟密切相关㊂相较于普通肺癌及其他肉瘤样癌,其侵袭性高㊁进展快㊁预后较差㊂早期患者手术治疗仍是首选,基于其特殊的基因表达,对于中晚期患者,P D-1/P D-L1抑制剂联合含铂化疗药可能有较好的治疗前景㊂参考文献[1]L E L O A R E R F,W A T S O N S,P I E R R O N G,e t a l.S M A R C A4i n a c t i v a t i o n d e f i n e s a g r o u p o f u n d i f f e r e n t i a t e d t h o r a c i c m a l i g-n a n c i e s t r a n s c r i p t i o n a l l y r e l a t e d t o B A F-d e f i c i e n t s a r c o m a s[J].N a t G e n e t,2015,47(10):1200-1205.[2]N I C HO L S O N A G,T S A O M S,B E A S L E Y M B,e t a l.T h e2021WHO c l a s s i f i c a t i o n o f l u n g t u m o r s:i m p a c t o f a d v a n c e s s i n c e2015[J].J T h o 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《EZH2抑制剂DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制研究》篇一一、引言慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种起源于造血干细胞克隆性恶性疾病的疾病。

在疾病进程中，许多信号传导通路的异常活跃或失控导致肿瘤细胞的大量增生，因此对于这类疾病的治疗尤为重要。

EZH2是PcG（多梳组蛋白）家族的成员之一，在肿瘤形成中具有关键作用。

DZNep作为一种EZH2的抑制剂，被广泛研究用于肿瘤治疗。

本文将重点探讨EZH2抑制剂DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制。

二、EZH2与慢性粒细胞白血病EZH2是增强子复合物的主要成分，在细胞发育、转录调控以及表观遗传调控等方面发挥着重要作用。

在慢性粒细胞白血病中，EZH2的异常表达和活性被认为与肿瘤细胞的增殖、分化以及耐药性有关。

因此，抑制EZH2的活性可能成为治疗CML的有效策略。

三、DZNep及其作用机制DZNep是一种EZH2的抑制剂，其作用机制主要是通过抑制EZH2的酶活性来影响其下游信号传导通路。

研究表明，DZNep 能够显著降低肿瘤细胞的增殖能力，并诱导肿瘤细胞凋亡。

此外，DZNep还能通过影响肿瘤细胞的表观遗传学特征，改变肿瘤细胞的基因表达模式。

四、DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中的作用及其机制研究表明，DZNep在慢性粒细胞白血病细胞中具有显著的抗肿瘤作用。

具体表现在以下几个方面：1. 抑制肿瘤细胞增殖：DZNep能够显著抑制CML细胞的增殖能力，降低肿瘤细胞的生长速度。

2. 诱导肿瘤细胞凋亡：DZNep能够诱导CML细胞发生凋亡，从而减少肿瘤细胞的存活数量。

3. 改变基因表达模式：DZNep能够影响CML细胞的表观遗传学特征，改变肿瘤细胞的基因表达模式，从而影响其生物学行为。

关于其作用机制，我们认为DZNep可能通过以下几个方面发挥作用：1. 抑制EZH2的酶活性：DZNep能够直接与EZH2结合，抑制其酶活性，从而影响其下游信号传导通路。

上皮样血管内皮细胞瘤病情说明指导书一、上皮样血管内皮细胞瘤概述上皮样血管内皮细胞瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种由血管内皮细胞或前内皮细胞形成的罕见血管肿瘤，它是一种具有潜在转移能力的局部侵袭性肿瘤，是一种介于血管瘤（良性肿瘤）和血管肉瘤（恶性肿瘤）之间的低度恶性肿瘤。

其发病部位无特异性，可发生于任何部位，好发于四肢浅表和深部的软组织，还可见于其他器官如肺、骨、脾、脑、胃、乳腺、心脏、淋巴结、肝脏和肾上腺等，以发生于肝脏、肺、骨为多见。

病因尚不清楚，临床无特异症状，发生在不同组织器官可有不同的特征表现。

预后良好，治疗后可改善，一般广泛切除，少数转移者可用化疗。

英文名称：epithelioid hemangioendothelioma，EHE。

其它名称：组织细胞样血管瘤。

相关中医疾病：暂无资料。

ICD疾病编码：暂无编码。

疾病分类：暂无资料。

是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性：本病病因不明，尚无明确证据表明本病有遗传性。

发病部位：其他。

常见症状：干咳、胸痛、右上腹痛、皮内或皮下肿块。

主要病因：尚不清楚。

检查项目：体格检查、血常规检查、肿瘤标记物、肝肾功、CT检查、B超、组织病理学检查、免疫组织化学检查。

重要提醒：上皮样血管内皮细胞瘤可发生于全身多个组织器官，临床上发现时大多到了中晚期，不易早期发现，生物学行为倾向恶性，可转移至其他脏器，若不接受正规治疗，可发生转移，会危及患者生命，患者要积极进行治疗。

临床分类：暂无资料。

二、上皮样血管内皮细胞瘤的发病特点三、上皮样血管内皮细胞瘤的病因病因总述：目前EHE病因及发病机制尚不清楚。

原发于肝脏EHE的发病因素可能与口服避孕药、创伤、饮酒、肝硬化、病毒感染和慢性疾病，以及肝移植后长期用药免疫受抑制等有关。

肺上皮样血管内皮细胞（PHE）瘤发病可能与石棉或放射暴露相关。

结构生物学在药物研究中的应用随着人类对生物学研究的深入了解和技术的飞速发展，药物研究也呈现出一个高速发展的趋势。

而在药物研究中，结构生物学被广泛应用于药物设计和发现之中，成为一种不可或缺的工具。

本文将侧重介绍结构生物学在药物研究中的应用。

一、什么是结构生物学结构生物学是一门研究生物大分子（如蛋白质、核酸）的三维结构和功能关系的学科。

它主要涉及晶体学、核磁共振、电子显微镜等技术，以及蛋白质和核酸的结晶、高通量表达、纯化和晶体生长等方面。

通过分析生物大分子的三维结构和功能关系，结构生物学能够为药物发现和设计提供非常细致、准确的基础数据，成为一种重要的工具。

二、结构生物学在药物发现中的应用在药物发现中，首先需要确认药物作用的靶点。

基于生物分子的三维结构，结构生物学能够为药物研究人员提供非常精准的靶点信息。

通过解析蛋白质或核酸的三维结构，人们可以了解它们在细胞内的详细结构和运作方式，进而找到药物干扰其生理功能的准确位置。

例如，肿瘤药物Tazemetostat在研制之初，就应用了结构生物学的方法。

Tazemetostat是一种特异性的酶抑制剂，它的研发初衷是针对恶性组织中存在的一种突变蛋白质EZH2。

研究人员利用结晶学技术，成功得到了EZH2结构的图谱，并且在其中观察到了一种非常重要的反应物位点。

这种位点成为了肿瘤组织中EZH2蛋白质的特异性靶点，Tazemetostat就能够通过作用于这个位点来达到治疗肿瘤的目的。

三、结构生物学在药物设计中的应用在药物研发过程中，药物分子的合理设计显得尤为重要。

通过结构生物学的方法，可以不断优化药物分子的设计，进而提高药物分子的亲和力和特异性。

例如，药物研究人员通过结构生物学的方法，确定出了苯二氮卓（Benzodiazepine）类药物的靶点存在于GABA-A受体上。

在此基础上，人们开发出了一类新的、与传统苯二氮卓类药物相比更加安全、有效的药物Ganaxolone。

结构生物学的技术创新，解出了Ganaxolone与GABA-A受体的结合模式，并明确了它对受体的调节方式。

EZH2与乳腺癌及其抑制剂研究
EZH2是一种与正常细胞生长、分化和肿瘤发生相关的细胞因子。

它是一个催化亚基，属于组蛋白甲基转移酶复合物。

在正常情况下，它可以协调DNA的去甲基化和甲基化作用，调节多种细胞的生长与分化。

而在癌细胞中，EZH2的过度表达和催化功能的失控会导致肿瘤的生长与转移。

乳腺癌是一种常见的肿瘤，EZH2的高表达与乳腺癌的发生密切相关。

在乳腺癌组织中，EZH2表达水平较高，与肿瘤的大小、分级和恶性程度相关。

研究发现，EZH2也能够促进TGF-β等多种信号通路对乳腺癌的影响，从而影响肿瘤细胞的增殖、转移和绕过API抗肿瘤作用的能力。

因此，EZH2已成为乳腺癌的一个新靶点，并在研发中。

目前，已有多种EZH2抑制剂
用于临床实验，包括DZNeP、EPZ005687、GSK126、UNC1999和Tazemetostat等，其中
EPZ005687最为成熟。

相关研究表明，这些抑制剂可显著抑制EZH2的催化活性，降低乳腺癌细胞的增殖和转移，同时通过促进肿瘤细胞凋亡和促进免疫应答等机制抑制癌细胞生长。

这些抑制剂提供了一个希望，能够为临床研究中的乳腺癌治疗或免疫治疗提供新的思路和
途径。

总之，EZH2与乳腺癌的发生和发展密不可分，而EZH2抑制剂已经成为一种新型的抗
肿瘤治疗手段。

但这些抑制剂在治疗乳腺癌的效果仍需进一步研究和验证，同时需要更多
的精准医疗分析，结合病人的基因信息等因素，制定更为有效的治疗方案。

2022年10—11月FDA批准新药概况作者：来源：《上海医药》2023年第21期2022年10月，FDA批出2個新生物制剂，分别为治疗肝细胞癌药物Imjudo（曲美木单抗）和治疗多发性骨髓瘤药物Tecvayli（特立妥单抗）。

11月，FDA批出2个新生物制剂，分别为治疗卵巢癌药物Elahere（mirvetuximabsoravtansine-gynx）和延缓1型糖尿病发作药物Tzield（teplizumab-mzwv）。

1 Imjudo（曲美木单抗）Imjudo为注射液，被批准与度伐利尤单抗（durvalumab）联合用药，用于治疗患有不可切除的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的成年患者，为患者提供一种由双重免疫检查点抑制剂构成的全新免疫组合疗法。

HCC约占成人原发性肝癌的75%，晚期HCC患者5年存活率仅为7%。

Imjudo是一款人源化的抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4， CTLA-4）抗体，可以阻断CTLA-4、促进T细胞活化，从而启动免疫系统对抗癌细胞，诱导其死亡。

度伐利尤单抗是一款抗程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）单克隆抗体，通过阻断PD-L1与程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1， PD-1）和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制。

2 Tecvayli（特立妥单抗）Tecvayli为注射液，被加速批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）成年患者，这些患者已经接受至少4种前期疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗。

MM是血液系统的第二常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。

Tecvayli是一款首创的B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen， BCMA）/CD3双特异性T 细胞结合抗体，也是首款获批治疗MM和靶向BCMA的双特异性抗体疗法。

FDA赞同tazemetostat用于治疗滤泡性淋巴瘤美国食品和药物管理局（FDA）已经加速批准了EZH2抑制剂tazemetostat（Tazverik，Epizyme公司）用于治疗成人复发性或难治性伴EZH2突变滤泡性淋巴瘤。

参与该药物试验的患者必须已经接受过至少两次系统治疗，并且通过FDA认证的测试方法检测出肿瘤的EZH2突变呈阳性。

FDA还批准了cobas EZH2突变检测（罗氏分子系统公司）作为tazemetostat的伴随诊断测试。

新的适应症也适用于没有其他可行替代治疗方案的复发性/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。

Epizyme公司的首席医疗官Shefali Agarwal博士在一份公司新闻稿中说：“在我们看来，患复发性和/或难治性滤泡性淋巴瘤的人群仍没有明确的治疗标准，因为并非所有患者都能受益于当今可用的治疗方法。

基于这一情况，医生应当有权按照他们的临床经验，为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者开tazemetostat，而不用考虑EZH2突变情况，也不用考虑排除其他不可行方案后的特定治疗方案。

”此次加速批准是基于其总缓解率和缓解持续时间。

FDA指出，这些适应症的进一步批准可能取决于验证性试验中临床受益的验证和描述。

Tazemetostat是EZH2甲基转移酶的抑制剂。

今年早些时候，这种药物被批准用于治疗不能完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤。

它是第一个具有这种作用机制的药物，也是第一个被用来治疗上皮样肉瘤的药物。

二期试验中疗效显著基于一项非盲、单臂、多中心的二期临床试验的结果，该药物才被最新批准用于治疗滤泡性淋巴瘤，参与该试验的患者均接受过至少两种系统治疗方案，之后出现疾病恶化。

这些患者被分成两个治疗组：一组包含45例EZH2激活突变患者，另一组包含54例野生型EZH2患者。

所有患者每日两次口服tazemetostat 800mg。

根据国际工作组非霍奇金淋巴瘤标准，主要疗效观察指标为总缓解率和缓解持续时间。

EZH2抑制剂与吉非替尼联合应用在EGFR-TKIs耐药肺癌细胞中的作用研究宫颢;崔力元;刘红雨;陈军;袁茵;李永文;张洪兵;李颖;李伟婷;王攀;施睿峰;刘超【摘要】背景与目的肺癌是危害身体健康的常见恶性肿瘤之一.随着表观遗传学的发展,研究者发现Zeste基因增强子同源物基因2(enhancer of Zeste homolog 2,EZH2)在肺癌中高表达且其表达量与预后息息相关,与此同时EZH2抑制剂也被发现能够提升肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物的敏感性.本研究的目的在于探讨EZH2抑制剂与吉非替尼(gefitinib)联合应用,对耐吉非替尼细胞的增殖、凋亡及迁移的影响.方法以PC9吉非替尼敏感细胞和PC9/AB2吉非替尼耐药细胞为研究对象,应用CCK-8及EdU实验检测联合用药对于细胞活性及增殖的影响;通过划痕及Transwell小室检测联合用药对于细胞迁移能力的影响;并应用流式细胞学检测联合用药对于细胞凋亡的影响;并通过Western blot观察联合用药对EZH2及表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路相关蛋白的作用.结果在吉非替尼耐药细胞PC9/AB2细胞中,联合EZH2抑制剂GSK343与吉非替尼能够显著抑制耐药细胞的活性,降低细胞的迁移能力并诱导耐药细胞的凋亡.同时,联合用药也能够显著抑制EZH2表达及EGFR蛋白的磷酸化.结论 EZH2抑制剂GSK343与吉非替尼联合应用能够克服PC9/AB2对吉非替尼的耐药作用,此研究也提示协同治疗在肺癌EGFR-TKIs耐药逆转中具有一定的作用.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2019(022)005【总页数】9页(P255-263)【关键词】肺肿瘤;EZH2;EZH2抑制剂;吉非替尼;获得性耐药【作者】宫颢;崔力元;刘红雨;陈军;袁茵;李永文;张洪兵;李颖;李伟婷;王攀;施睿峰;刘超【作者单位】300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科;300052天津,天津医科大学总医院肺部肿瘤外科【正文语种】中文肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率及病死率，并且发病率逐年增高，居我国一些大中城市各种恶性肿瘤的首位。

新表观遗传药他折司他治疗非霍奇金淋巴瘤
佚名
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2016(43)4
【摘要】Epizyme公司发布其全球进行的Ⅱ期临床试验的初步结果显示,口服一类新药EZH2抑制剂他折司他（tazemetostat）治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性良好,临床有客观治疗反应。

这些表观遗传药物资料将在美国血液病淋巴瘤生物学会上报告。

在5个同期研究组中,有4组已越过无效线,
【总页数】1页(P710-710)
【正文语种】中文
【相关文献】
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5.盐酸帕洛司琼联合GDP方案治疗老年复发性非霍奇金淋巴瘤的临床研究 [J], 杭海芳;朱琦;唐勇;邹丽芳;姚一芸;汪蕾;程毅敏;叶为德
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Product Data SheetProduct Name:Tazemetostat hydrobromideCat. No.:GC38163Chemical PropertiesCas No.1467052-75-0ChemicalNameN/ACanonical SMILES O=C(C1=CC(C2=CC=C(CN3CCOCC3)C=C2)=CC(N(CC)C4CCOCC4)=C1C)NCC5=C(C)C=C(C)NC5=O.[ H]BrFormula C34H45BrN4O4M.Wt653.65 Solubility Soluble in DMSO Storage Store at -20°CGeneral tips For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37 ℃ and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20℃ for several months.Shipping Condition Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request.StructureBackgroundTazemetostat hydrobromide (EPZ-6438 hydrobromide) is a potent, selective and orally available EZH2 inhibitor. Tazemetostat hydrobromide inhibits the activity of human polycomb repressive complex 2 (PRC2)-containing wild-Product Data Sheettype EZH2 with a Ki value of 2.5 nM. Tazemetostat hydrobromide inhibits EZH2 with IC50s of 11 and 16 nM in peptide assay and nucleosome assay, respectively. Tazemetostat hydrobromide inhibits Rat EZH2 with an IC50 of 4 nM. Tazemetostat hydrobromide also inhibits EZH1 with an IC50 of 392 nM.Tazemetostat (EPZ-6438) inhibits multi wild-type and mutant lymphoma cell lines proliferation with IC50s of 0.49 nM-7.6 μM[1]. Cell Proliferation Assay[1] Cell Line: Wild-type and mutant lymphoma cell lines: DOHH-2 cell (EZH2 wild-type), Farage cell (EZH2 wild-type), OCI-LY19 cell (EZH2 wild-type), Toledo cell (EZH2 wild-type), KARPAS-422 (EZH2 Y646N), Pfeiffer (EZH2 A682G), RL cell line (EZH2 Y646N), SU-DHL-10 (EZH2 Y646F), SU-DHL-6 (EZH2 Y646N), WSU-DLCL2 (EZH2 Y646F)Tazemetostat (EPZ-6438; 250 or 500 mg/kg twice daily for 21-28 days) practically eliminates the fast-growing G401 tumors[1]. Animal Model: SCID mice bearing s.c. G401 xenografts [1][1]. Knutson SK, et al. Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferaseEZH2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 7;110(19):7922-7.。

Tazemetostat获批用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤6月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快了对EZE2抑制剂tazemetostat（Tazverik）的批准，用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者，其肿瘤经FDA批准检测为EZH2突变阳性至少接受过两次全身性治疗，以及没有令人满意的替代治疗选择的成年复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。

▏滤泡性淋巴瘤FDA还批准了cobas EZH2突变试验作为tazemetostat的辅助诊断剂。

滤泡性淋巴瘤是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型。

初始化学免疫治疗后2年内复发的患者（5年总生存率[OS]为50％）、多种治疗失败的患者（5年无进展生存率[PFS]为23％）或组织学转化为大细胞NHL的患者（中位PFS 为1年）的生存均有限。

▏研究E7438-G000-101批准是基于一项多中心试验（研究E7438-G000-101）中的两个开放性标签，单臂队列研究（队列4：EZH2突变的滤泡性淋巴瘤和队列5：EZH2野生型滤泡性淋巴瘤）的研究数据。

患者确诊滤泡性淋巴瘤以来至少经历过两次全身治疗。

患者每天两次口服800mg tazemetostat，直到确认疾病进展或出现不可接受的毒性。

疗效基于独立检查委员会评估的国际工作组非霍奇金淋巴瘤标准，基于总体缓解率和缓解持续时间。

结果显示，42例EZH2突变的滤泡性淋巴瘤患者的总缓解率为69％，其中12％的患者完全缓解，57％的患者为部分缓解。

中位缓解持续时间为10.9个月;而在53例EZH2野生型滤泡性淋巴瘤患者中，总缓解率达到了34％，其中4％的患者完全缓解，30％的部分缓解。

中位缓解持续时间为13个月。

总体来说，非野生型的滤泡性淋巴瘤在缓解率上要明显好于野生型，但在持续缓解时间上野生型更好。

最常见的不良反应（≥20％）包括疲劳，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，恶心和腹痛。

30％的患者发生了严重的不良反应，大多数是由于感染引起的。