血液灌流抢救过量误服卡马西平中毒_附1例报告_

•1328 •Herald of Medicine Vol. 36 No. 11 November 2017•药物不良反应与不良事件•卡马西平致超敏反应综合征死亡1例魏天龙，刘金伟，李路路，张耕(武汉市第一医院药学部，武汉430022)关键词卡马西平；综合征，超敏反应；不良反应中图分类号R971.6;R969文献标识码BD O I10.3870/j.is s n.1004-0781.2017.1L0311病例介绍患者，男,79岁。

2015年6月3日因突发“左上肢 不自主扭动”就诊。

既往有脑梗死病史，无其他基础疾病病史，无食物药物过敏史，诊断为“腔隙性脑梗死、脑萎缩”。

2015年6月10日门诊复诊，患者开始 口服阿司匹林肠溶胶囊、阿托伐他汀钙片、卡马西平片(商品名:得理多,北京诺华制药有限公司生产，批号 不详），其中卡马西平片为首次服用，0.1g，b i d。

服药2d后头部瘙痒，患者自行将卡马西平片用量减半，头 部瘙痒好转。

2015年6月30日患者双前臂起红疹伴 瘙痒，自用炉甘石洗剂无效，遂于3 d后停服卡马西平 片。

2015年7月5日我院皮肤科门诊诊断为“湿疹”，给予复方甘草酸苷、维生素C静脉滴注，枸地氯雷他定片口服，复方醋酸曲安奈德乳膏、肤舒止痒膏外用，皮损进一步增多,且面部及双手背出现肿胀。

2015年 7月9日，以“全身起红疹伴痒10天”为主诉收人我院 皮肤科。

皮肤科体检:面、颈前、双手背中度肿胀。

面、躯干及四肢部见绿豆至1元硬币大小红色丘疹、斑疹，局部融合成片，表面见糠秕状脱屑。

患者人院时低热，2015年7月10日外周血细胞学检查示嗜酸粒细胞比 例增高，部分粒细胞胞质颗粒增多增粗,见空泡。

血常 规示白细胞19.62X 109•厂'，嗜酸粒细胞百分比24.2%，嗜酸粒细胞绝对值4.74X109• L-1，中性粒细胞 绝对值11. 86x109•厂1。

其余检查示肌酐125p m o l • L-1，尿素氣11. 7m m o l • L-1，尿酸537叫〇卜L-1，乳酸脱氢酶521U• L-1。

㊃临床研究㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.08.027血药浓度监测在卡马西平中毒老年癫痫患者诊断和治疗中的临床应用*项瑾,曹国君ә,陆美娟复旦大学附属华山医院检验科,上海201907摘要:目的探讨卡马西平血药浓度监测在识别老年癫痫患者潜在药物中毒风险中的价值,为卡马西平服用过量所致毒性反应的诊断和治疗提供参考依据㊂方法分析1例卡马西平中毒慢性老年癫痫患者的临床资料及其诊断和治疗过程㊂以 卡马西平中毒 卡马西平过量 为检索词分别对中国知网㊁P u b M e d数据库建库至2023年发表的文献进行检索㊂结果卡马西平在正常用法㊁用量下,仍然会发生药物过量毒性反应㊂症状可表现为血药浓度峰值极高㊁肝肾功能受损㊁神志不清㊁意识障碍㊁失语㊁癫痫反复发作㊁血压升高等㊂此时对老年癫痫患者进行补液利尿治疗有效㊂文献检索结果:共检索到可用的中文文献67篇,英文文献147篇㊂结合病例分析和文献复习,该文总结了卡马西平中毒的致病因素㊁临床诊断㊁治疗方法及血药浓度监测的重要性㊂结论老年癫痫患者应定期进行抗癫痫治疗药物监测以及时调整给药剂量,规避抗癫痫药物治疗时潜在的中毒风险㊂关键词:癫痫;老年人;卡马西平;药物过量;神经系统疾病;卒中;痴呆中图法分类号:R742.1文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)08-1153-04C l i n i c a l s t u d y o f b l o o d c o n c e n t r a t i o n m o n i t o r i n g i n t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n to f c a r b a m a z e p i n e p o i s o n i n g i n e l d e r l y p a t i e n t s w i t h e p i l e p s y*X I A N G J i n,C A O G u o j u nә,L U M e i j u a nD e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,H u a s h a n H o s p i t a l,F u d a n U n i v e r s i t y,S h a n g h a i201907,C h i n a A b s t r a c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e v a l u e o f c a r b a m a z e p i n e b l o o d c o n c e n t r a t i o n m o n i t o r i n g i n i d e n t i f-y i n g t h e p o t e n t i a l r i s k o f d r u g p o i s o n i n g i n e l d e r l y p a t i e n t s w i t h e p i l e p s y a n d t o p r o v i d e r e f e r e n c e f o r t h e d i a g-n o s i s a n d t r e a t m e n t o f t o x i c r e a c t i o n s c a u s e d b y c a r b a m a z e p i n e o v e r d o s e.M e t h o d s T o a n a l y z e t h e c l i n i c a l d a-t a,d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f a n e l d e r l y p a t i e n t w i t h e p i l e p s y c a u s e d b y c a r b a m a z e p i n e p o i s o n i n g.U s i n g c a r-b a m a z e p i n e p o i s o n i n g a n d c a r b a m a z e p i n e o v e r d o s e a s t h e s e a r c h t e r m s,t h e l i t e r a t u r e p u b l i s h e d f r o m t h e e s t a b l i s h m e n t o f t h e d a t a b a s e t o2023w a s s e a r c h e d i n C N K I a n d P u b M e d d a t a b a s e.R e s u l t s O v e r d o s e t o x i c i t y o f c a r b a m a z e p i n e c o u l d s t i l l o c c u r u n d e r n o r m a l u s a g e a n d d o s a g e.S y m p t o m s c o u l d b e m a n i f e s t e d a s e x t r e m e-l y h i g h b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n,i m p a i r e d l i v e r a n d k i d n e y f u n c t i o n,c o n f u s i o n,d i s t u r b a n c e o f c o n s c i o u s n e s s, a p h a s i a,r e c u r r e n t s e i z u r e s a n d i n c r e a s e d b l o o d p r e s s u r e.A t t h i s t i m e,r e h y d r a t i o n a n d d i u r e s i s t h e r a p y w a s e f-f e c t i v e f o r e l d e r l y p a t i e n t s w i t h e p i l e p s y.L i t e r a t u r e s e a r c h r e s u l t s:a t o t a l o f67C h i n e s e a r t i c l e s a n d147E n g-l i s h a r t i c l e s w e r e r e t r i e v e d.C o m b i n e d w i t h c a s e a n a l y s i s a n d l i t e r a t u r e r e v i e w,t h e a r t i c l e s u mm a r i z e d t h e p a t h o g e n i c f a c t o r s,c l i n i c a l d i a g n o s i s,t r e a t m e n t a n d t h e i m p o r t a n c e o f b l o o d c o n c e n t r a t i o n m o n i t o r i n g o f c a r-b a m a z e p i n e p o i s o n i n g.C o n c l u s i o n E l d e r l y p a t i e n t s w i t h e p i l e p s y s h o u l d b e r e g u l a r l y m o n i t o r e d f o r a n t i e p i-l e p t i c d r u g s a n d a d j u s t t h e d o s a g e i n t i m e t o a v o i d t h e p o t e n t i a l r i s k o f t o x i c i t y d u r i n g a n t i e p i l e p t i c d r u g t r e a t-m e n t.K e y w o r d s:e p i l e p s y; t h e e l d e r l y; c a r b a m a z e p i n e; d r u g o v e r d o s e; n e r v o u s s y s t e m d i s e a s e s; s t r o k e;d e m e n t i a癫痫是老年人群最常见的神经系统疾病之一,老年人患病率为2%~5%,仅次于卒中和痴呆㊂老年癫痫中一部分为老年患者新发癫痫,一部分为慢性癫痫患者老龄化,由于其病因复杂,共患病发生率高,诊断和治疗面临诸多挑战[1]㊂目前公认的控制癫痫的主要措施仍以患者长期服用抗癫痫药物(A E D s)为主㊂㊃3511㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.8*基金项目:上海市科学技术委员会 科技创新行动计划 (21Y11900600);上海市 医苑新星 青年医学人才培养资助计划青年医学人才类临床检验项目[沪卫人事(2021)99号]㊂作者简介:项瑾,女,主管技师,主要从事临床免疫㊁生化检验方面的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:g j c a o@f o x m a i l.c o m㊂卡马西平作为临床常用的第1代A E D s,引发的药物不良反应一般与剂量㊁特异体质㊁长期治疗有关,可表现为头晕困倦㊁视物模糊㊁恶心㊁剥脱性皮炎㊁低钠血症㊁肝损伤等[2];药物过量致毒性反应多起因于该药物的滥用或误服,严重时可致死㊂本例慢性癫痫老龄化患者在卡马西平正常用量下出现了神志不清㊁意识障碍㊁失语㊁癫痫反复发作等药物过量毒性反应,且卡马西平血药浓度峰值极高,较为少见㊂现总结其诊断和治疗过程,以期提高对A E D s治疗药物监测重要性的认知,特别是对于识别老年癫痫患者潜在药物中毒风险具有一定的借鉴意义[3],为癫痫类药物过量的诊断和治疗提供参考依据㊂1临床资料1.1一般资料患者,男,68岁,于2023年4月15日凌晨至本院宝山院区急救㊂入院时患者神志不清,精神萎靡㊂其家属代诉2d前患者出现头晕不适㊁乏力且不能行走,伴有言语含糊,未予以处理;3h前出现意识障碍㊁烦躁;期间有癫痫反复发作,意识丧失,口吐白沫㊂患者有癫痫病史50余年,此前长期口服卡马西平(每次0.3g,3次/天)㊁丙戊酸(每次0.5g,2次/天)㊂否认糖尿病㊁高血压病史㊂入院查体:患者体温36.4ħ,呼吸18次/分钟,脉搏66次/分钟,血氧饱和度99%,血压159/91mmH g,格拉斯哥昏迷评分(G C S)10分,双侧瞳孔等大,对光反射敏感,两肺呼吸音清,心律齐,未闻及杂音,腹软,无肌抵抗,四肢肌力Ⅳ级,肌张力正常㊂1.2实验室及影像学检查急查血常规显示红细胞计数㊁血红蛋白㊁血小板计数㊁白细胞计数均正常,淋巴细胞计数2.32ˑ109/L(50.33%),高于正常参考范围;血清学检查显示血氨㊁心肌标志物㊁电解质均正常,肝㊁肾功能指标中除γ-谷氨酰转移酶211U/L㊁尿素8.75mm o l/L高于参考范围15~73U/L㊁3.20~ 7.10mm o l/L外,其余均正常;血葡萄糖7.01 mm o l/L,高于参考范围4.10~5.90mm o l/L,血酮体阴性㊂急查患者A E D s血药浓度显示卡马西平51.6μg/m L㊁丙戊酸118.9μg/m L,超过有效治疗浓度范围4.0~12.0μg/m L㊁50.0~100.0μg/m L,可产生毒性反应㊂患者C T检查结果显示双侧侧脑室旁㊁基底节区腔隙灶;脑萎缩;两肺散在条索灶;两肺上叶钙化灶;两肺下叶少许间质性改变;冠状动脉壁钙化;左侧第4前肋㊁第10后肋㊁右侧第10㊁11后肋骨折;肝多发囊肿,左肾囊肿;肝㊁脾内钙化灶;左侧肾上腺小钙化;腹主动脉及其分支动脉壁少许钙化;回盲部及乙状结肠内㊁直肠腔内高密度,造影剂可能;前列腺钙化㊂1.3诊断和治疗情况依据影像学检查结果排除卒中可能,随即给予吸氧㊁心电监护,开放静脉通道,予以甲钴胺㊁维生素B6㊁维生素C静脉滴注㊂患者病情严重,且多处骨折,情况危急,其家属放弃一切有创抢救㊂患者卡马西平血药浓度远远超出有效治疗浓度范围,且患者神志不清㊁意识障碍,有癫痫反复发作,考虑为卡马西平药物过量㊂立即停用卡马西平,丙戊酸剂量减半㊂继续给予吸氧㊁补液利尿㊁对症支持治疗㊂持续支持治疗后第3天患者卡马西平血药浓度降至34.8μg/m L,神志逐渐清楚,G C S12分㊂24h 后复查卡马西平血药浓度为21.6μg/m L,体温36.2ħ,呼吸16次/分,脉搏76次/分,血氧饱和度100%,血压129/75mmH g㊂患者卡马西平血药浓度持续下降(图1),且意识恢复,生命体征平稳,补液利尿及对症治疗有效㊂7d后复查卡马西平血药浓度为0.8μg/m L㊂随即调整A E D s为卡马西平(每次0.2 g,3次/天)㊁丙戊酸(每次0.5g,2次/天)㊂嘱咐患者定期进行治疗药物监测并关注其神志变化㊂7d后再次复查患者卡马西平血药浓度为7.9μg/m L,未见患者再出现意识障碍及癫痫反复发作㊂整个病程中患者γ-谷氨酰转移酶始终处于较高水平,清蛋白水平下降,尿素水平升高,提示患者肝㊁肾功能可能受药物持续作用影响而出现损伤㊂见表1㊂图1患者卡马西平㊁丙戊酸血药浓度变化情况表1患者肝功能㊁肾功能检测结果入院时间总胆红素(μm o L/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)γ-谷氨酰转移酶(U/L)碱性磷酸酶(U/L)总蛋白(g/L)清蛋白(g/L)肌酐(μm o l/L)尿素(mm o l/L)尿酸(μm o l/L)第1天7.921292116664.337.5688.75310.2第3天7.820272037466.240.98210.57269.7㊃4511㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.8续表1患者肝功能、肾功能检测结果入院时间总胆红素(μm o L/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)γ-谷氨酰转移酶(U/L)碱性磷酸酶(U/L)总蛋白(g/L)清蛋白(g/L)肌酐(μm o l/L)尿素(mm o l/L)尿酸(μm o l/L)第4天11.319281836256.730.7594.20150.8第12天9.326332969872.739.1747.65278.7第16天6.333533339156.027.4589.03161.62文献复习2.1文献检索以 卡马西平中毒 卡马西平过量 为检索词分别对中国知网㊁P u b M e d数据库建库至2023年发表的文献进行检索㊂文献检索结果:共检索到可用的中文文献67篇,英文文献147篇㊂2.2致病因素卡马西平过量所致的毒性反应在1967年被报道[4]㊂作为第1代A E D s,卡马西平能通过阻滞各种兴奋细胞膜的N a+通道,增强N a+通道的灭活能力,阻断神经介质过度释放,降低异常高频放电频率,具有较好的抗癫痫和抗惊厥作用[5]㊂卡马西平与丙戊酸联合使用可以有效改善患者癫痫症状㊁认知功能和精神状态,并降低癫痫发作次数㊂卡马西平初始剂量的半衰期为25~65h,多次或持续给药后降至12~17h㊂治疗的有效血药浓度为4.0~12.0μg/m L,一般认为血药浓度超过40.0μg/m L时患者可出现明显的中毒反应,超过50.0μg/m L时可致患者死亡[6-8]㊂卡马西平极易透过血脑屏障,对中枢神经系统产生兴奋作用[9]㊂在较低血药浓度时,潜在的毒性反应已发生,且往往与癫痫发作㊁昏迷㊁呼吸抑制和心脏毒性的风险增加有关[10-11]㊂卡马西平是一种肝酶诱导药物,通过诱导肝脏内的细胞色素P450.3A4酶增加药物的代谢,在体内以一级动力学消除,作用功效和不良反应可部分归因于药理活性代谢物卡马西平-环氧化物,其药物间相互作用风险高,可导致个体间用药剂量-血浆浓度关系的巨大差异,并且影响心脏传导㊁代谢㊁骨骼系统,以及患者认知㊁情绪等[3,12]㊂2.3临床诊断卡马西平服用过量致中毒的症状多样,除血药浓度升高外,临床表现不具备典型特征,可累及神经系统㊁呼吸系统㊁消化系统等,患者可能首先出现幻觉和昏迷,病程后期可能出现心动过缓㊁血压过低㊁瞳孔扩张㊁肠蠕动减缓和频次异常增加的癫痫样发作,甚至死亡[13]㊂S E YMO U R[14]报道的33例卡马西平过量患者均存在不同程度的意识障碍,并且可能出现瞳孔放大㊁异常反射㊁共济失调㊁眼球震颤㊁癫痫样发作㊁脑电图异常等神经系统异常表现,同时肝脏酶学指标水平可能升高㊂F I S H E R等[15]报道了1例卡马西平过量致死的案例,患者为34岁男性,血药浓度峰值为54.0μg/m L,患者昏迷㊁瞳孔散大浑浊㊁血压过低㊁心力衰竭㊁窒息,于入院第4天死亡㊂2.4治疗方法目前卡马西平药物过量所致毒性反应尚无特殊解毒药物㊂临床常用的治疗方法为洗胃㊁使用活性炭㊁补液㊁利尿等促进毒物排出及对症支持治疗㊂另有进行持续血液透析㊁血液灌流有效清除过量药物并救治成功的案例[16-17]㊂3讨论3.1困难和挑战本例为老年患者,卡马西平血药浓度峰值为51.6μg/m L,已超过药物有效治疗浓度范围㊂患者出现神志不清㊁意识障碍㊁言语含糊,且伴有癫痫反复发作,肋骨骨折,淋巴细胞计数增高,γ-谷氨酰转移酶升高㊂及时补液利尿治疗后监测卡马西平血药浓度下降,第3天患者逐渐清醒,未进一步出现昏迷㊁瞳孔扩张等㊂老年患者在用药时由于器官自身退化或某些疾病等原因,药物在体内变化受到一定影响,正常用法㊁用量下易发生毒性反应[7]㊂老年人多重用药时增加 处方瀑布 的风险,即有多重用药的老年人出现新发症状时,没有先排除药物因素,而加用另一种新药对症治疗;并且用药的依从性降低,特别是对于视力差或认知功能下降的老年人影响大[18]㊂在治疗方面,对于老年患者,药物中毒后进行血液透析可能引起不同程度的营养不良㊁糖脂代谢紊乱等,从而加快患者动脉粥样硬化速度,增加心脑血管事件的发生风险,需更谨慎[19]㊂3.2展望近年来,第1代A E D s已逐渐被第2代(左乙拉西坦等)和第3代A E D s(拉考沙胺等)所取代㊂第3代A E D s无明显的蛋白酶诱导或抑制特性,具有更好的药物代谢动力学特征,如加量速度更快㊁血浆蛋白结合率低㊁支持每天2次甚至1次给药,从而可提高患者的依从性;轻㊁中度肝肾功能不全的患者无需调整剂量;药物间相互作用风险较低,不良反应也更少;具有新的抗癫痫机制及静脉注射剂型不仅有利于需要紧急治疗和吞咽困难的患者,而且还为合理的联合用药创造了新的选择,将成为未来老年癫痫患者用药的倾向选择[12]㊂治疗药物浓度监测利用现代化方法定量分析血液中药物浓度,并利用药物动力学原理和公式使给药方案个体化,提高临床用药的有效性与安全性,在卡马西平的治疗中具有重要意义[20-21]㊂老年癫痫患者应定期进行治疗药物监测以及时调整给药剂量,识别潜在的中毒风险㊂本案例提示,卡马西平在正常用法㊁用量下仍有发生药物过量毒性反应的风险,临床表现不一,可能出现卡马西平血药浓度过高㊁肝肾功能受损㊁神志不清㊁意识障碍㊁言语含糊㊁癫痫反复发作㊁血压升高等㊂㊃5511㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.8老年癫痫患者可考虑使用较优的第2㊁3代A E D s,从而规避第1代A E D s带来的治疗风险㊂对于同时使用多种A E D s的老年患者,将增加 处方瀑布 风险,此时应首先排除药物因素的影响,谨慎诊断㊂重症老年患者存在血液透析禁忌证时,补液利尿治疗可促使毒物排出,且患者依从性较好,可明显改善其临床症状㊂参考文献[1]中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组.中国老年癫痫患者管理专家共识[J].中华老年医学杂志,2022,41(8):885-892.[2]中国抗癫痫协会精准医学与药物不良反应监测专业委员会.抗癫痫药物所致不良反应的研究进展[J].癫痫杂志, 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儿童药物中毒的血液灌流治疗专家共识解读（完整版）血液灌流是通过吸附的原理来清除体内中毒药物的一种血液净化方式，将药物中毒患儿的血液引入活性炭或树脂吸附柱，清除中毒药物后，再回输至患儿体内，以减轻患儿药物中毒严重程度和(或)缩短病程。

以往的动物实验、体外研究及临床实践，均提示血液灌流是抢救药物中毒的有效方法。

详细的病史询问、体格检查、药物理化性质分析、药代动力学、中毒严重程度及预后的判断，是儿童药物中毒治疗的基础。

药物中毒治疗包括支持治疗、防止毒物再吸收、解毒剂的使用及增加毒物的清除。

增加毒物清除的方式包括多次服用活性炭、碱化尿液和血液净化。

血液净化是增加毒物清除的一个重要手段，中毒常见的血液净化措施包括血液透析、血液灌流、连续性血液净化和血浆置换[1,2]。

在上述血液净化方式中，血液灌流对设备要求相对简单、操作简便，便于临床开展，是较为常用的药物中毒抢救方法。

近年来，随着血液透析器膜材料技术的进步、血液透析清除效率的提高，高通量、高效透析器在血液透析中逐渐推广，血液透析的地位日益上升并有取代血液灌流的趋势，美国等西方发达国家在抢救药物中毒时，血液透析的使用远远超过了血液灌流[3,4]；但在发展中国家，血液灌流仍然是抢救药物中毒时不可或缺的一个治疗手段。

血液灌流治疗药物中毒有60多年的历史，到目前为止仍然在临床中广泛使用[5]。

早期的动物实验、体外研究、临床实践显示血液灌流在抢救巴比妥类、茶碱、卡马西平等药物中毒时，其清除效率要优于血液透析和腹膜透析[6,7]；药物的分子质量、蛋白结合率、水溶性程度等理化性质严重制约了体外清除方式的选择，与血液透析相比，血液灌流受药物分子质量、蛋白结合率、水溶性程度影响相对较小，在临床中得到广泛使用，对于脂溶性高、蛋白结合率高的药物，血液灌流是不可或缺的救治手段，血液灌流可以有效清除蛋白结合率﹤90%的脂溶性药物，其筛选系数可达80%以上[8]。

影响药物中毒血液灌流治疗的另一个重要因素是药物的表观分布容积，当药物的表观分布容积>1 L/kg时，即使血液灌流对该药物的筛选系数>80%，单次血液灌流的实际清除量仍然是非常有限的，需要增加血液灌流治疗时间及治疗次数来保证药物的有效清除[9]。