神经胶质瘤的治疗：详述手术、放疗、化疗的临床适用性
当前用于治疗神经胶质瘤的三种方式（化学疗法，外科手术，放射疗法）已用于治疗癌症数十年。
在过去的几十年中，很明显，这些方式的特定组合对于遏制疾病的发展是必要的。
从历史上看，临床试验一直专注于评估对存活率影响不大的单一药物或特定方式的影响。
通过更复杂的临床试验，很明显，多模式是减缓疾病进展的关键。
在这篇综述中，我们讨论了前哨临床试验和研究，这些指南和研究指导了我们目前对神经胶质瘤患者的多模式管理。
化疗
胶质瘤化学疗法的使用始于1970年代，卡莫斯汀（BCNU）首次试验。
脑肿瘤研究小组（BTSG）发表了一项针对222例仅接受BCNU，单独接受放射治疗（RT），BCNU + RT或支持治疗的患者的临床试验。
单独接受BCNU + RT和RT的患者存活时间最长，但联合治疗比单独接受RT的患者在18个月时的存活率更高。
[ 22 ] BTSG在随后的一项研究中证实了这一发现，其中包括司马斯汀（CCNU）和BCNU。
[ 23]自从这些亚硝基脲与神经胶质瘤的首次试验以来，已有许多试验将BCNU + RT与RT和其他多种药物（包括卡巴巴嗪，达卡巴嗪和二溴调节醇）进行了比较。
这些试验都显示出在生存期方面的代理之间没有差异。
在1990年代，在涉及133名患者的随机对照试验（RCT）中，将卡巴肼-CCNU-长春新碱（PCV）与BCNU进行了比较。
与BCNU臂相比，PCV臂显示出更好的存活率和更长的进展时间，尽管这种作用仅在间变性星形细胞瘤（AA）患者中表现出来，而在多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中则没有观察到。
后来的RCT显示RT恶性神经胶质瘤患者PCV较单纯放疗无生存优势。
大多数单独进行放疗与使用亚硝基脲进行放疗的试验表明，在18个月时无生存获益或仅有统计学意义的获益。
由于这些试验中的患者人数很少，Fine 等人在1993年对这些试验的数据进行了荟萃分析，结果显示，放化疗联合化疗1年生存率增加了10.1％。
在AA患者中
这种作用更大。
还通过不同途径分娩后评估了亚硝基漏的疗效，动脉内分娩的结果比静脉给药更差。
1999年，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶抑制剂替莫唑胺（TMZ）被FDA批准用于复发性GBM，然后于2005年获得原发性GBM的批准。
现在，它已成为新诊断的恶性神经胶质瘤的化疗标准。
Stupp 等人发表了一项RCT，将单独的RT与RT加佐剂TMZ进行了比较。
总共573例恶性神经胶质瘤患者被随机分配，TMZ组患者的相对死亡风险降低了37％。
RT + TMZ组的两年生存率为26.5％，而单纯RT组为10.4％。
与以前的化疗方案相比，TMZ的耐受性更好，主要副作用是骨髓抑制，少于10％的患者。
因此，迄今为止，它似乎是GBM最有效的烷基化剂。
血管生成抑制剂最近有许多研究表明对复发性GBM有疗效。
2009年，贝伐单抗被FDA批准用于复发性GBM患者。
Vredenburgh 等人进行的第一阶段II期研究表明，贝伐单抗和伊立替康治疗复发性恶性神经胶质瘤患者的6个月无进展生存期（PFS）为38％，GBM患者为30％。
放射线反应率是1例完全缓解和19例部分缓解（肿瘤横截面缩小> 50％）。
贝伐单抗还被研究作为复发性GBM的单一疗法，尽管PFS较低，但显示出最小的毒性。
通过在TMZ + RT的标准疗法中添加贝伐单抗，研究了贝伐单抗在新诊断的GBM中的使用。
这项研究调查了637例随机接受贝伐单抗联合标准疗法或安慰剂联合标准疗法的患者。
两组的总生存期（OS）相同（分别为15.7和16.1个月），而贝伐单抗组的PFS略长（尽管未达到统计学意义）。
其他人已经尝试在手术切除后在肿瘤床内局部递送化学治疗剂。
一个例子是在复发性神经胶质瘤中使用BCNU晶片（Gliadel），该研究在一项双盲，随机前瞻性试验中显示，BCNU晶片植入患者的6个月OS为64％，而安慰剂治疗患者为44％。
与BCNU晶片同时使用TMZ的研究也显示出功效。
这表明，阻碍化学治疗剂功效的因素之一可能是它们无法到达大脑内的靶标。
它还表明，通过不靶向正常脑细胞的安全机制局部递送化学治疗剂可能是治疗这种破坏性疾病的未来的一部分。
手术
新诊断的神经胶质瘤的一线治疗是活检或最大手术切除，以建立诊断性组织。
对于高级别和低级别神经胶质瘤，手术切除的益处已引起争议。
过去二十年的研究表明，如果可以避免恶化的神经功能缺损，则可以最大程度地切除恶性神经胶质瘤，从而为患者带来生存优势。
辛普森等进行的早期回顾性研究。
]在放射治疗肿瘤学组（RTOG）数据库中查看了645例患者，并比较了仅进行完全切除或部分切除且仅进行活检的患者的OS。
完全切除的中位生存期为11.3个月，部分切除为10.4个月，仅活检为6.6个月。
使生存受益的其他因素是年龄<40岁，卡诺夫斯基性能评分（KPS）> 70和额叶位置。
前瞻性RCT使用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）数据研究了BCNU晶片植入情况，以确定大于90％肿瘤体积的完全切除的切除范围。
完全切除后，安慰剂组和BCNU晶片组均具有生存优势。
最近，已研究了5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）作为神经胶质瘤肿瘤切除术的辅助手段。
一项针对243例患者的研究被随机分为5-ALA或无。
完全切除的患者平均存活16.7个月，而部分切除的患者平均存活11.8个月。
Stummer 等在一项队列研究中评估了143个胶质母细胞瘤患者。
术后72 h行MRI检查。
在没有残留疾病的患者中，其中位生存期比随访期（24个月）更长；在具有残留疾病的患者中，通过MRI 扫描，其中位生存期为13.9个月，其中残留疾病> 1.5 cm。
术后神经系统状态已被证明可预测生存，因此任何手术切除均应谨慎进行，以保持神经系统状态。
McGirt 等研究了306例接受手术切除的胶质母细胞瘤患者。
术后共有19例患者出现了新的运动障碍，而15例患者出现了新的语言障碍。
与术后无新缺陷的患者相比，2年生存率下降。
总共23％的无障碍患者在2岁时还活着，而只有8％的手术运动障碍患者和术后语言障碍的患者都没有。
复发性神经胶质瘤切除术也曾引起争议，目前尚无真正共识。
有许多Ⅲ级研究显示改进与再切除的生存前景。
在2010年公布的一项研究评估109例复发性GBM。
建立了针对复发性肿瘤患者的评分系统。
为以下各项分配一个分数：术前KPS得分<80，肿瘤体积> 50 cm3，
运动语音-大脑中脑动脉得分（MSM）得分> 2，用于观察所涉及的雄辩区域。
评分范围从0到3，有趣的是，该评分与术后中位生存期相关。
放疗
RT治疗神经胶质瘤仍然存在争议，特别是对于低度肿瘤。
在这里，欧洲大型前瞻性随机对照试验评估RT对低级别胶质瘤患者的疗效从1986年到1997年术后放疗改善PFS，但并不影响OS。
其他人也显示了低，早期RT手术与延迟放疗相比，重度肿瘤可改善PFS，但不影响OS。
Shaw 等进行的一项针对上腱膜下低度神经胶质瘤的成人低剂量和高剂量放疗的前瞻性随机试验显示，高放疗组的存活率较低，放射坏死的发生率更高。
在这里，影响这些患者预后的最重要因素是组织学亚型，肿瘤大小和年龄。
对于间变性少突胶质细胞瘤（AO）和间变性少突星形胶质细胞瘤（AOA），与单纯放疗相比，化学疗法和放射疗法的结合并不能显着提高生存率。
实际上，在这种情况下使用化学疗法会带来更大的毒性。
但是，该研究确实表明，缺少1p / 19q缺失的肿瘤侵袭性较小，对两种疗法的反应都更强。
对于高级别的肿瘤，放射作用更为明显。
证明这一点的最重要研究之一是评估单独放射治疗与伴随TMZ放射治疗胶质母细胞瘤的影响的研究。
结果表明，与化学治疗剂TMZ并用时，放疗安全，有效。
在此，他们发现后者的2年生存率为26.5％，而仅放疗组为10.4％。
总体而言，这些结果表明，RT在低级神经胶质瘤中的作用在定义时较少，需要做更多的研究来确定改善OS所需的适当时限和化学治疗组合。
然而，在高级别神经胶质瘤中，同时进行放疗和化疗可显着改善患者的OS。
因此，RT是改善这种手术后毁灭性疾病患者总体生存的关键。
结论
从单模态疗法到神经胶质瘤的治疗，我们已经走了很长一段路。
今天，我们在肿瘤委员会的多学科团队中讨论患者的治疗方法，因为
高水平的证据表明，不同治疗方法的组合可通过限制肿瘤负担，抵抗力和复发来抑制疾病进展。
过去几十年进行的临床试验得出的经验表明，对于具有相同组织学诊断肿瘤的患者，对各种临床药物的反应各不相同。
凭借对患者组织学相似肿瘤的遗传变异性的了解，我们现在正在设计临床试验并针对患者进行手术，这些手术不是基于组织诊断，而是基于分子信息，例如1p19q缺失或MGMT超甲基化。
在进行了更多基于亚型和分子生物学的临床试验之后，我们推测某些老药物在大型和异类患者中将无疗效，因此将使用这些药物。
最终，将来，将根据肿瘤的等级以及组织学和分子亚型，为个别患者量身定制多模式神经胶质瘤治疗。
