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水肿病（小儿原发性肾病综合征）中医诊疗方案（2018年版）一、诊断（一）疾病诊断1．中医诊断标准参照中华中医药学会发布的《中医儿科常见病诊疗指南》（ZYYXH/T247～286-2012）[1]水肿病的诊断标准。
（1）主症表现：浮肿，身体困重，小便短少，尿浊或血尿。
（2）次症表现：面色㿠白，恶心，呕吐，纳差，腹胀，腹痛。
（3）重症表现：面色紫暗或黧黑，无尿，口有秽味，或伴胸水、腹水；频繁呕吐，四肢厥冷，面色白或口唇青紫；头痛，抽搐，谵语，嗜睡，昏迷。
2．西医诊断标准参照中华医学会儿科学分会肾脏学组2017年发布的《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》[2]原发性肾病综合征的诊断标准。
（1）大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量≥ 50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥ 2.0；1周内3次晨尿蛋白定性（+++）～（++++）。
（2）低蛋白血症：血清白蛋白低于25g/L。
（3）高脂血症：血清胆固醇高于5.7mmol/L。
（4）不同程度的水肿。
以上4项中以（1）和（2）为诊断的必要条件。
（二）证候诊断参照中华中医药学会《中医儿科常见病诊疗指南》（ZYYXH/T247～286-2012）[1]。
1. 本证（1）肺脾气虚证：全身浮肿，颜面为著，面色㿠白或萎黄，神疲气短，声低懒言，自汗，纳呆，便溏，小便短少，平素易感冒，舌淡或淡胖，苔白或白滑，脉浮细。
（2）脾虚湿困证：全身浮肿，肢体为著，按之凹陷，面色萎黄，身体困重，倦怠乏力，或兼胸闷，腹胀，纳少，便溏，小便短少，舌淡胖，舌边有齿痕，苔厚腻，脉沉缓。
（3）脾肾阳虚证：全身明显浮肿，按之深陷难起，腰腹下肢尤甚，或伴胸水、腹水，畏寒肢冷，身体重着，神疲倦卧，脘腹胀满，或腰膝酸软，恶心，呕吐，纳少，便溏，小便短少不利，面色㿠白，舌淡胖，舌边有齿痕，苔白滑，脉沉细无力。
（4）肝肾阴虚证：浮肿较轻或无浮肿，头痛，头晕耳鸣，面色潮红，五心烦热，盗汗，失眠多梦，口干咽燥，或腰膝酸软，或伴痤疮，舌红，苔少，脉细数。
重复利妥昔单抗在儿童肾病综合征中的疗效评估朱颖 吴琳 王云 柯瑞娟 江家云 汪海涛 丁亚婷 邓芳［摘 要］ 目的 分析利妥昔单抗（RTX ）重复使用治疗儿童频复发（FRNS ）或激素依赖型肾病综合征（SDNS ）维持缓解的有效性和安全性。
方法 选取2020年3月至2022年1月在安徽省儿童医院诊断FRNS 或SDNS 并接受重复RTX 治疗且随访≥12月的30例儿童。
给予RTX 每次375 mg/m 2，监测CD19恢复后予RTX 重复治疗2～3疗程。
回顾性分析RTX 治疗后半年、1年内尿蛋白持续缓解率，RTX 治疗前后的复发次数、糖皮质激素累积剂量、身体质量指数、身高变化及RTX 治疗不良反应。
结果 RTX 治疗后半年及1年尿蛋白持续缓解率分别为90%、83.33%。
与治疗前相比，RTX 治疗后半年、1年内复发次数、激素使用剂量明显下降；RTX 治疗1年后患儿的身体质量指数下降，身高回升，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。
使用RTX 时及后期随访中未见严重不良反应。
结论 重复RTX 治疗能够延长儿童FRNS 和SDNS 持续缓解时间，且安全性良好。
［关键词］利妥昔单抗；儿童；频繁复发型肾病综合征；激素依赖型肾病综合征doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2023.09.005Efficiency of repeated rituximab in treating children with nephrotic syndromeZHU Ying, WU Lin, WANG Yun, KE Ruijuan, JIANG Jiayun, WANG Haitao, DING Yating, DENG Fang Department of Pediatric Nephrology, Anhui Children’s Hospital, Hefei 230051, ChinaFunding project: Anhui Medical University Research Fund Project (No. 2021xkj231), Anhui Provincial Natural Science Foundation in 2021 (No. 2108085MH262)Correspondingauthor:DengFang,********************[Abstract ] Objective To analyze the efficacy and safety of rituximab (RTX) readministration to maintain remission in children withfrequently relapsing nephrotic syndrome (FRNS) or steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS). Methods Thirty children who diagnosed with FRNS or SDNS in Anhui Provincial Children's Hospital from March 2020 to January 2022 and received repeated RTX treatment with follow-up ≥ 12 months were enrolled. RTX(375 mg/m 2) was given, and RTX was repeated for 2~3 courses after monitoring CD19 recovery. Therate of sustained remission of proteinuria within six months or 1 year after RTX treatment, the number of relapses, the cumulative dose of gluco‐corticoids, the body mass index, the height changes before and after RTX treatment, and adverse effects were retrospectively analyzed. Re⁃sults The sustained remission rate of proteinuria within six months and 1 year after RTX treatment was 90% and 83.33%，respectively. Com‐pared to before treatment, the number of relapses and glucocorticoid doses within six months and 1 year after RTX treatment were significantly reduced. The body mass index of the children decreased and their height increased after 1 year of RTX treatment (all P <0.05). There were noserious adverse effects while using RTX or during later follow-up. Conclusion Repeated RTX treatment can prolong the duration of remis‐sion of FRNS and SDNS in children, and is safe.［Key words ］ Rituximab ；Children ；Frequently relapsing nephrotic syndrome ；Steroid-dependent nephrotic syndrome肾病综合征（nephrotic syndrome ， NS ）是儿童时期常见的肾脏疾病，大部分对激素治疗敏感，然而激素敏感型中，仍有超过50%为频繁复发或激素依赖，被称之为频繁复发型NS （frequently relapsing nephrotic syn‐drome ， FRNS ）或激素依赖型NS （steroid-dependent ne‐phrotic syndrome ， SDNS ）［1-2］。
小儿水肿病（小儿原发性肾病综合征）中医诊疗方案一、诊断（一）疾病诊断1．中医诊断标准参照中华中医药学会发布的《中医儿科常见病诊疗指南》水肿病的诊断标准。
（1）主症表现：浮肿，身体困重，小便短少，尿浊或血尿。
（2）次症表现：面色㿠白，恶心，呕吐，纳差，腹胀，腹痛。
（3）重症表现：面色紫暗或黧黑，无尿，口有秽味，或伴胸水、腹水；频繁呕吐，四肢厥冷，面色白或口唇青紫；头痛，抽搐，谵语，嗜睡，昏迷。
2．西医诊断标准参照中华医学会儿科学分会肾脏学组2017年发布的《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》原发性肾病综合征的诊断标准。
（1）大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量≥50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0；1周内3次晨尿蛋白定性（+++）～（++++）。
（2）低蛋白血症：血清白蛋白低于25g/L。
（3）高脂血症：血清胆固醇高于5.7mmol/L。
（4）不同程度的水肿。
以上4项中以（1）和（2）为诊断的必要条件。
（二）证候诊断参照中华中医药学会《中医儿科常见病诊疗指南》。
1.本证（1）肺脾气虚证：全身浮肿，颜面为著，面色㿠白或萎黄，神疲气短，声低懒言，自汗，纳呆，便溏，小便短少，平素易感冒，舌淡或淡胖，苔白或白滑，脉浮细。
（2）脾虚湿困证：全身浮肿，肢体为著，按之凹陷，面色萎黄，身体困重，倦怠乏力，或兼胸闷，腹胀，纳少，便溏，小便短少，舌淡胖，舌边有齿痕，苔厚腻，脉沉缓。
（3）脾肾阳虚证：全身明显浮肿，按之深陷难起，腰腹下肢尤甚，或伴胸水、腹水，畏寒肢冷，身体重着，神疲倦卧，脘腹胀满，或腰膝酸软，恶心，呕吐，纳少，便溏，小便短少不利，面色㿠白，舌淡胖，舌边有齿痕，苔白滑，脉沉细无力。
（4）肝肾阴虚证：浮肿较轻或无浮肿，头痛，头晕耳鸣，面色潮红，五心烦热，盗汗，失眠多梦，口干咽燥，或腰膝酸软，或伴痤疮，舌红，苔少，脉细数。
（5）气阴两虚证：浮肿较轻或无浮肿，面色无华，神疲乏力，自汗、盗汗或午后低热，手足心热，头晕，耳鸣，口干咽燥或长期咽痛，咽部暗红，易感冒，舌红少津，苔少，脉细弱。
指南解读紫癜性肾炎的诊治：《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）》解读（二）黄松明李秋郭艳芳2008年中华医学会儿科学分会肾脏病学组在紫癜性肾炎原有诊疗常规的基础上,参考国内外最新研究证据,按照循证医学的原则,制定了《紫癜性肾炎的诊治循证指南（试行)》就该指南中的主要内容,结合2008年11月在西安召开的“全国儿科常见肾脏病诊治指南专题研讨会”专家们提出的意见和建议,解读如下。
一．诊断方面1.过敏性紫瘢是以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病，可累及全身多器官,当出现肾脏损害时,既往多称其为过敏性紫癜性肾炎或紫癜性肾炎。
该病的病因及机制至今仍未完全明确,研究发现临床上22%-30%的患者发病前有过敏史[1-2]，且缺乏确切证据;而在感染后诱发的病例更常见,有证据显示,30%-50%的患者有前驱上呼吸道感染史,如微小病毒[3]、链球菌感染[4]，提示本病可能与感染关系密切。
为避免引起对该病病因的误解，本指南统一使用紫癜性肾炎（henoch-schonlen purpuranephritis,HSPN)作为疾病诊断名称。
2.Narchi[5]对20个中心1133例儿童紫癜性肾炎行系统性评价发现,97%患儿的肾损害发生在起病的6个月以内。
国内关于肾脏受累时间的报道亦与其基本一致[6-7]。
因此，尽管有过敏性紫癜发病后一年或更长时间发生肾脏损伤的相关报道[8],对这类肾损害发生时间相对较久的患儿诊断需慎重，避免对其他肾脏疾病的漏诊、误诊。
3.近年来,随着敁微量蛋白检测的应用,有学者发现紫癡性肾炎患儿可在域尿常规或尿蛋白定量尚未出现异常时,尿微量蛋内排泄已增加[9);对过敏性紫瘢患儿的回顾性分析亦发现,蜞微量白蛋白可早期提示肾脏损害[10]。
本指南制定时将尿微量白蛋白增高列为紫癱性肾炎的诊断指标,以便早期诊断、早期治疗。
此外,一些临床回顾性研究发现,尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、尿β2微球蛋内等作为肾小管早期损伤的指标对临床诊断亦有一定的价值,在实际工作中可同时予以参考。
儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：激索耐药型肾病综合征诊治指南一、前言自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glucocortiCOSter'oid,GC)一直是国内外治疗原发性肾病综合征(PINS)公认的首选药物，80%∙90%的PNS患儿对GC敏感，但仍有10%・20%的患儿出现GC耐药。
激素耐药型肾病综合征(Steroid-resistantnephroticsyndrome,SRNS)是临床较棘手的问题，相关的GC和免疫抑制剂应用方案复杂，目前尚无统一的治疗方案。
为规范我国儿童SRNS的临床诊治工作，中华医学会儿科学分会肾脏病学组根据循证医学的原则结合当前的临床实践制定本指南，供临床儿科医师诊断和治疗SRNS时参考上31。
二、证据来源1 •检索文献数据库:(1)外文：EMBASE>MEDLINE、CochraneLibrary、OVid循证医学数据库。
(2)中文：CHKD(中文全文数据库)、CBMDiSC(中国生物医学文献数据库)、CMCC(中文生物医学期刊数据库)、万方数据资源系统、中文科技期刊全文数据库(V*)、CEBM∕CD(中国循证医学/CoChrane中心数据库)。
(3)手工检索：已出版的国内、外原发性耐药型肾病综合征诊断与治疗指南，截止时间为2008年8月。
2 .检索关键词：肾病综合征(nephroticSyndrOme)和激素耐药(Steroid-resistant)或分类(ClaSSifiCatiOn)或病理(PathOIOgy)或治疗(treatment)或Meta分析(meta-analysis)或随机临床试验［randomizedclinicaltrials(RCT)］或儿童(ChiIdorchildhood)o3 .检索结果：共检索到相关文献37篇，系统评价5篇、Meta分析2篇，未检索到原发性SRNS国外/国内诊断分型及治疗指南。
三、证据评价本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组的建议，参照欧洲心血管病学会提出的证据水平和推荐等级分级，其中证据水平分为A、B、C3个级别,推荐等级分为I、Ha、Hb级和In共4个等级(表1)⑷。
作者单位㊀北京大学第一医院儿科㊀北京，１０００３４通讯作者㊀张宏文，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０１．００４激素㊁钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性苏白鸽㊀张宏文㊀刘晓宇㊀肖慧捷㊀姚㊀勇㊀㊀摘要㊀背景㊀少数病初即表现为激素耐药型的儿童原发性肾病综合征，临床治疗较困难，对于无明确遗传因素证据患儿，临床多采用激素联合一种或多种免疫抑制剂进行治疗，但目前尚无统一的药物添加原则或规范的治疗方案㊂目的㊀观察激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯对初治激素耐药型肾病综合征患儿的治疗效果和安全性㊂设计㊀回顾性非随机对照研究㊂方法㊀纳入２０１４年１月至２０２０年１２月北京大学第一医院儿科收治的初治激素耐药型肾病综合征患儿，除外遗传因素后，分为Ａ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，三种药按先后顺序依次添加）㊁Ｂ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）㊁Ｃ组（钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗，因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素）和Ｄ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华），比较各组的治疗效果㊂主要观察指标㊀尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数㊂结果㊀３９例患儿纳入分析，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组分别为１６㊁８㊁３㊁１２例㊂Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组平均尿蛋白转阴时间低于Ｂ㊁Ｃ组，尿蛋白阴性时间百分比高于Ｂ㊁Ｃ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ和Ｄ组间平均尿蛋白转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂各组患儿用药期间未报告药物相关不良反应㊂结论㊀对于少数原发性激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯三联治疗有较好的效果㊂关键词㊀肾病综合征；㊀激素耐药型；㊀钙调磷酸酶抑制剂；㊀吗替麦考酚酯Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅＳＵＢａｉｇｅ，ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ＬＩＵＸｉａｏｙｕ，ＸＩＡＯＨｕｉｊｉｅ，ＹＡＯＹｏｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４，Ｃｈｉｎａ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＡｆｅｗｃａｓｅｓｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｐｒｉｍａｒｙｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓｈｏｗｅｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＲＮＳ）ｗｈｉｃｈｗａｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｔｒｅａｔ．ＦｏｒｔｈｅｓｅｃａｓｅｓｏｆＳＲＮＳ，ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｔｈｅｒａｇｅｎｔｓｗｅｒｅａｄｄｅｄｓｕｃｈａｓｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｒｅｇｕｌａｒｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｒｕｎｉｆｉｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｃｈｅｄｕｌｅｓ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＤｅｓｉｇｎＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＤａｔａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｔｒｅａｔｅｄｉｎｔｈｅｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｓｏｆＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１４ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０２０．Ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓａｓＡ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ａｄｄｅｄｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ），Ｂ（ｉｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓｉｓｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｉｔｗｉｌｌｂｅｒｅｐｌａｃｅｄｂｙｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｆｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｎｏｅｆｆｅｃｔ，ｔｈｅｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄ，ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｌｌｂｅｕｓｅｄ．），Ｃ（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｓｔｅｒｏｉｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｄｉａｂｅｔｅｓｏｒｇｌａｕｃｏｍａ）ａｎｄＤ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）．ＭａｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓＴｈｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｈａｎｇｅｄｎｅｇａｔｉｖｅ，ｔｈｅｔｉｍｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｒｅｍａｉｎｅｄｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄａｖｅｒａｇｅｎｕｍｂｅｒｓｏｆｒｅｌａｐｓｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒｅｗｅｒｅ３９ｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１６，８，３ａｎｄ１２ｃａｓｅｓｉｎｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｓｏｆｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤｗｅｒｅ７５．０％（１２／１６），７５．０％（６／８），１００％（３／３）ａｎｄ７５．０％（９／１２），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｎｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｌｅｓｓｗｈｉｌｅｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｉｎｇｒｏｕｐｓＡａｎｄＤａｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｇｒｏｕｐＢａｎｄＣ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐＡａｎｄｇｒｏｕｐＤ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＳｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｓｈｏｗｅｄｂｅｔｔｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｎｓｏｍｅｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ；㊀Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；㊀Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；㊀Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ㊀㊀肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一，临床主要表现为 三高一低 ，即水肿㊁大量蛋白尿㊁低白蛋白血症和高胆固醇血症［１，２］，根据病因分为原发性㊁继发性和遗传性，其中原发性８０％以上，多为激素敏感型，而遗传性多为激素耐药型［２ ４］㊂对于少数的原发性肾病综合征，由于某些原因，如自身病理改变㊁合并感染㊁高凝状态等，病初即表现为激素耐药型，临床治疗较困难，但又无明确遗传因素证据，此时临床多采用激素联合１种或多种免疫抑制剂进行治疗［５］㊂本研究回顾性分析激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯对初治激素耐药型原发性肾病综合征患儿的治疗效果，旨在为临床某些特殊类型肾病综合征患儿的治疗提供经验㊂１㊀方法１．１㊀伦理㊀本研究经北京大学第一医院（我院）伦理委员会审批㊂１．２㊀诊断标准㊀肾病综合征及激素治疗效应的诊断标准依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组２０１６年指南［６］㊂１．３㊀纳入标准㊀同时满足：①２０１４年１月至２０２０年１２月我院儿科肾脏专业住院的初诊原发性肾病综合征患儿；②初始激素耐药型；③激素耐药后加用钙调磷酸酶抑制剂二联治疗（血药浓度在理想范围）尿蛋白仍不能转阴但下降＞５０％；④病程中应用激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯，或激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁利妥昔单抗（美罗华）３种药物治疗㊂１．４㊀排除标准㊀满足以下任意１项者排除：①采用二代基因测序技术（ＮＧＳ）进行遗传性肾病综合征Ｐａｎｅｌ相关基因突变分析结果有阳性发现，提示遗传性肾病综合征；②肾脏病理非微小病变（ＭＣＤ）或局灶节段性肾小球硬化（ＦＳＧＳ）；③随访过程中出现不可逆性或进展性肾功能不全；④失访㊂１．５㊀分组㊀根据用药方案，将患儿分为４组㊂Ａ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（３种药按先后顺序依次添加）；Ｂ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）；Ｃ组：因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素，仅钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗；Ｄ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华㊂１．６㊀治疗方案及减药原则㊀联合用药时各药物剂量及减药原则见表１㊂ＭＭＦ２０ ３０ｍｇ㊃ｋｇ２５０ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＣＮＩｓ交替优先减停Ｔａｃ０．１ ０．１５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１０．５ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停ＣｓＡ３ ５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１１０ｍｇ／１ ２个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停注㊀Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；ＣＮＩｓ：钙调磷酸酶抑制剂；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；Ｔａｃ：他克莫司；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗１．７㊀观察指标㊀①尿蛋白转阴时间：以患儿加用第２种免疫抑制剂开始算起，至尿蛋白转阴所需时间㊂②平均尿蛋白阴性时间百分比：随访期间每例患儿尿蛋白维持阴性的时间与随访总时间比值㊂③平均复发次数：随访期间转阴患儿复发总次数与转阴人数比例㊂④平均感染次数：即每组所有观察对象感染次数与总观察人数的比例㊂感染包括皮肤软组织㊁呼吸道㊁消化道和泌尿道感染，诊断主要根据临床表现㊁体格检查和血㊁尿㊁便等常规检测㊂⑤药物相关不良反应：主要包括恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂１．８㊀随访㊀以患儿加用第２种免疫抑制剂（不包括激素）的时间点作为随访起始时间，随访期间定期监测肾病综合征不同时期（未缓解和缓解后）患儿２４ｈ尿蛋白定量㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数等，以及他克莫司或环孢素Ａ血药浓度，血常规㊁肝肾功能㊁血糖㊁尿α１微球蛋白和Ｎ⁃乙酰⁃β⁃Ｄ⁃葡萄糖苷酶（ＮＡＧ酶）等㊂１．９㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ１２．０软件进行统计分析㊂正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示，不同组间比较采用独立样本ｔ检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，不同组间比较采用Ｋｒｕｓｋａｌ⁃Ｗａｌｌｉｓ检验㊂阴转率以百分比表示，采用列联表卡方检验㊂尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数仅统计每组尿蛋白能转阴的患儿㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般资料㊀符合本文纳入标准的患儿共５６例，其中基因突变分析结果阳性提示遗传性肾病综合征１２例㊁肾脏病理为ＩｇＡ肾病３例㊁随访期内出现不可逆性或进展性肾功能异常１例㊁失访１例，３９例激素耐药型肾病综合征患儿进入本文分析㊂Ａ组１６例，Ｂ组８例，Ｃ组３例（１例糖尿病㊁２例青光眼），Ｄ组１２例㊂４组患儿性别㊁发病年龄㊁病程㊁肾脏病理，以及病初血清白蛋白㊁血清胆固醇和２４ｈ尿蛋白定量差异均无统计学意义（表２）㊂２．２㊀疗效比较㊀表２显示，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．１５９）；Ａ㊁Ｄ组尿蛋白平均转阴时间明显低于Ｂ㊁Ｃ组，且Ａ㊁Ｄ组尿蛋白阴性时间百分比明显高于Ｂ㊁Ｃ组（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组间尿蛋白平均转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂４组间未复发人数㊁停药人数和平均复发次数因样本量小未行统计学分析㊂２．３㊀随访㊀与病初比较，随访末次患儿平均ＷＢＣ㊁Ｈｂ㊁ＰＬＴ㊁发病年龄（岁）２．３ʃ０．７２．５ʃ０．９２．０ʃ０．８２．４ʃ０．９ｔ１．６５８０．１１０病程（月）９．２ʃ３．１９．７ʃ３．７８．９ʃ３．６９．６ʃ３．５ｔ＝０．０８７０．１８１肾脏病理（ＭＣＤ／ＦＳＧＳ）１０／６５／３２／１８／４χ２＝３．５２５０．０６血清白蛋白（ｇ㊃Ｌ－１）１６．２ʃ６．１１７．８ʃ７．６１６．３ʃ６．９１８．１ʃ６．８ｔ＝０．４６３０．１５８血清胆固醇（ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１）９．２ʃ３．１１０．３ʃ４．８１０．０ʃ３．６１０．６ʃ４．３ｔ＝－０．１８２０．０６７尿蛋白定量（ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１）６９．２ʃ１３．１６３．６ʃ１０．３６８．４ʃ１２．６６３．２ʃ１０．５ｔ＝１．４７００．１５５用药方案Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ９例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ７例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ５例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ３例Ｔａｃ＋ＭＭＦ１例ＣｓＡ＋ＭＭＦ２例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＲＴＸ７例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＲＴＸ５例χ２＝１．９１３３）０．１６７３）中位随访时间（月）３２（５ ６５）３５（１５ ６１）２６（１３ ４９）２８（１０ ５７）Η＝１．９０１０．１６８中位维持阴性时间（月）３０（５ ６０）１８（６ ５２）１５（８ ３６）３２（６ ４９）Η＝２．０６５０．０４８尿蛋白转阴／未转阴１２／４６／２３／０９／３χ２＝１．６２８０．１５９平均转阴时间（月）５．３ʃ０．８１，２）１０．６ʃ２．２９．８ʃ２．３６．０ʃ１．０１）ｔ＝２．１０９０．０２６尿蛋白阴性时间百分比（％）９１．５ʃ８．０１，２）５９．４ʃ５．６４８．７ʃ６．４８８．６ʃ７．２１）ｔ＝２．１１８０．０２９未复发人数（人）３１０２／／停药人数（人）２００２／／注㊀ＭＣＤ：微小病变；ＦＳＧＳ：局灶节段性肾小球硬化；Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；Ｔａｃ：他克莫司；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗；１）：与Ｂ㊁Ｃ组比较，Ｐ＜０．０５；２）：与Ｄ组比较，Ｐ＞０．０５；３）：对应用Ｔａｃ和ＣｓＡ的人数进行组间比较肝肾功能㊁空腹血糖㊁尿微量白蛋白和α１微球蛋白差异无统计学意义（表３）㊂平均感染次数４组因样本量小未行统计学分析（表２）㊂Ｈｂ／ｇ㊃Ｌ１３５ʃ１６１３８ʃ１５－０．１５６０．８９７ＰＬＴ／ˑ１０１２㊃Ｌ－１２８６ʃ４７２４９ʃ３８０．１０８０．９２３Ｃｒ／μｍｏｌ㊃Ｌ－１３６．８ʃ８．６３８．１ʃ７．５－０．０９８０．７４５ＢＵＮ／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．６ʃ１．５４．２ʃ１．３－０．９０６０．２７１ＡＬＴ／ＩＵ㊃Ｌ－１３２ʃ９２９ʃ８０．８７９０．４１６空腹血糖／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．８ʃ１．２４．３ʃ１．６０．７２６０．５０１尿α１微球蛋白－１８．５ʃ６．２１１．２ʃ３．８－０．９４６０．３９０２．４㊀安全性及药物相关不良反应㊀４各组患儿用药期间未记录到与药物相关不良反应，如恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂亦无患儿停用免疫抑制剂㊂３㊀讨论㊀㊀儿童原发性肾病综合征大多对激素治疗敏感，仅１０％２０％为激素耐药型㊂对于激素耐药型的原发性肾病综合征，治疗措施较有限，多在激素基础上联合应用其他免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华［７ １１］㊂但对于免疫抑制剂的选择先后顺序或者如何联合应用，目前尚缺少统一标准㊂对于初始激素耐药型的儿童肾病综合征，在添加其他免疫抑制剂之前，必须要除外遗传因素㊂本研究中初始纳入的５６例患儿，单次二代测序技术基因检测阳性１２例（２１．４％），与文献结果相似［１２，１３］㊂需要警惕的是，由于检测技术本身的局限性，单次基因检测阴性并不能完全除外遗传因素的可能性，需结合临床药物治疗效果及肾功能进展综合判断，如果多种药物联用尿蛋白水平仍不能阴转或较早出现肾功能衰竭者仍提示遗传性肾病综合征可能㊂本研究纳入分析的３９例患儿，经多药联合治疗，仍有９例尿蛋白始终未转阴，对于这９例患儿，遗传因素仍不能完全除外㊂除非是特殊病理类型如弥漫性系膜硬化等，肾脏病理对遗传性肾病综合征鉴别价值有限，但可以除外其他原发性肾脏疾病特别是ＩｇＡ肾病㊂对于除外遗传因素可能的初始激素耐药型肾病综合征患儿，建议激素联合免疫抑制剂治疗㊂有学者认为，既然已经激素耐药，说明激素无效，单用免疫抑制剂即可，不必联合激素㊂国内外相关指南虽然均没有明确提出这一观点，但还是建议激素联合免疫抑制剂的治疗原则［５，１４，１５］㊂其理由如下㊂从理论上来看，综合两类药物不同作用靶点联合治疗可能提高疗效㊂在临床实践中，①部分患儿在足量激素４周时虽尿蛋白未完全阴转被判定为激素耐药型肾病综合征，但尿蛋白定量已有不同程度的降低，尿蛋白定性降至＋ ＋＋，呈现出部分激素治疗反应；②还可见到有些病初激素耐药的肾病综合征患儿，经激素㊁免疫抑制剂治疗完全缓解并停药者，再次复发后单用激素治疗有效，也说明激素的有效性㊂本研究中因类固醇糖尿病或青光眼停用激素㊁仅用钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯的３例患儿（Ｃ组），尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，说明激素在激素耐药型肾病综合征治疗中的必要性㊂此外，根据目前国内外指南定义［５，１４，１５］，激素耐药型肾病综合征只根据用药时间判定，未考虑相关可能影响激素疗效的多种因素，如机体免疫功能紊乱㊁隐性感染㊁高凝状态等㊂因此，肾病综合征患儿病初临床表现为激素耐药者，不能除外假性耐药可能，不代表激素完全无效，所以仍应坚持激素联合免疫抑制剂的原则，但建议此时激素的剂量应递减至０．５ １ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｑｄ或ｑｏｄ顿服以减少相关不良反应㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，激素联合免疫抑制剂的添加原则，目前临床仍无统一意见㊂目前可供选择的常见免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ㊁他克莫司）㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华，其中环孢素Ａ㊁他克莫司为二线药物（激素为一线药物），吗替麦考酚酯和环磷酰胺为三线药物，美罗华为四线药物［５，１５］㊂需要注意的是，环孢素Ａ和他克莫司为同一类药，二者不能联用，对于年龄小的患儿，优先建议环孢素Ａ，无效或应用时间长替代治疗时可改为他克莫司，也符合免疫作用由弱到强的原则㊂吗替麦考酚酯和环磷酰胺二者作用相仿，不建议联用㊂本研究中Ｂ组８例患儿，在激素耐药后，添加二线药物无效后再换用１种三线药物，仍无效后才考虑联用３种药物，虽然最终疗效与Ａ组无明显差别，但尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，增加了治疗时间和相关药物不良反应可能㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，如果一㊁二线药物均无效，建议在前治疗方案的基础上加用三线药物，而不是换用其他二线或三线药物［１６］㊂目前，激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯被认为是 黄金组合 ，在多种儿童和成人原发性和继发性肾病综合征中均显示了较好的效果［１７ ２７］㊂对于四线药物美罗华，因其价格昂贵㊁远期不良反应尚未完全明确，目前主要用于激素敏感频复发或激素依赖型肾病综合征［２８］㊂本研究结果显示，Ａ㊁Ｄ两组治疗效果差异无统计学意义，提示在除外遗传因素的初始激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂及美罗化也有和 黄金组合 相似的治疗效果㊂本研究结果显示，激素联合钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ或他克莫司）和吗替麦考酚酯，对于一些除外遗传因素的初治即激素耐药的原发性肾病综合征（病理为ＭＣＤ或ＦＳＧＳ）患儿，可能获得较好的治疗效果且未见明显不良反应，可能机制在于钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯在作用机制方面有互补作用㊂由于本研究样本量小，需大样本研究评估该组合的治疗效果及安全性㊂当然，对于原发性肾病综合征的治疗，临床仍然应该遵循激素首选㊁激素耐药者除外遗传因素后联合１种再至２种免疫抑制剂的原则，避免免疫抑制剂的滥用［２９］㊂参考文献１ ＬａｒｋｉｎｓＮ ＫｉｍＳ ＣｒａｉｇＪ ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｅｖｉｄｅｎｃｅ⁃ｂａｓｅｄｕｐｄａｔｅｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ ２０１６ １０１ ４ ４０４⁃４０８．２ ＩｎａｂａＡ ＨａｍａｓａｋｉＹ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｏｍｍｅｎｔｓ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ３ ５１１⁃５１２．３ ＨｉｎｋｅｓＢＧ ＭｕｃｈａＢ ＶｌａｎｇｏｓＣＮ ｅｔａｌ．Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｙｅａｒｏｆｌｉｆｅ ｔｗｏｔｈｉｒｄｓｏｆｃａｓｅｓａｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ４ｇｅｎｅｓＮＰＨＳ１ ＮＰＨＳ２ ＷＴ１ ａｎｄＬＡＭＢ２ ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７ １１９ ４ ｅ９０７⁃９１９．４ ＤｉｎｃｅｌＮ ＹｉｌｍａｚＥ ＫａｐｌａｎＢｕｌｕｔＩ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｌｏｏｋｔｏｆｉｎａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｓｔｅｒｏｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＲｅｎＦａｉｌ ２０１５ １⁃６．５ ＫａｋｕＹ ＯｈｔｓｕｋａＹ ＫｏｍａｔｓｕＹ ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ２０１３ｇｅｎｅｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ ２０１５ １９ １ ３４⁃５３．６ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．儿童激素敏感㊁复发／依赖肾病综综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７５５ １０ ７２９⁃７３４．７ 葛雯雯丁桂霞．他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展．解放军预防医学杂志２０１９ ３７ ５ １９３⁃１９５．８ ＧａｒｇａｈＴＴ ＬａｋｈｏｕａＭＲ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＮｅｐｈｒｏｌ２０１１ ２４ ２ ２０３⁃２０７．９ ＷａｎｇＷ ＸｉａＹ ＭａｏＪ ｅｔａｌ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｏｒｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１２ ２７ １１ ２０７３⁃２０７９．１０ Ｋｅｉｊｚｅｒ⁃ＶｅｅｎＭＧ ＨｅｂｅｒｔＤ ＰａｒｅｋｈＲＳ ｅｔａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１５ ３８５ ９９６４２２５．１１ 廖欣高岩杨华彬等．他克莫司在婴幼儿激素耐药型肾病综合征的临床应用．中华实用儿科临床杂志２０１７ ３２２ １２４⁃１２９．１２ ＯｇｉｎｏＤ ＨａｓｈｉｍｏｔｏＴ ＨａｔｔｏｒｉＭ ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｇｅｎｅｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄ／ｏｒｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｂｙｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＨｕｍＧｅｎｅｔ ２０１６ ６１ ２ １３７⁃１４１．１３ ＦｅｎｇＤＮ ＹａｎｇＹＨ ＷａｎｇＤＪ ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｇｅｎｅｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｐｏｒａｄｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ ２０１４ １３ ４ ９５１４⁃９５２２．１４ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．激素耐药型肾病综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７ ５５ １１ ８０５⁃８０９．１５ ＬｏｍｂｅｌＲＭ ＨｏｄｓｏｎＥＭ ＧｉｐｓｏｎＤＳ ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ ｎｅｗｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｒｏｍＫＤＩＧＯ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１３ ２８ ３ ４０９⁃４１４．１６ ＡｈｍｅｄＨＭ．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃａｎｉｎｄｕｃｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｅｄｉａｔｒｉｃｏｎｓｅｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＩｒａｎＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ ２０１９ １３ ５ ３２２⁃３２７．１７ ＳｅｎｆｔＪＤ ＧｏｔｔｈａｒｄｔＤＮ ＦｒｉｓｃｈｂｉｅｒＬ ｅｔａｌ．Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｔｈｌｏｗ⁃ｅｘｐｏｓｕｒｅｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｅｎｏｖｏｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＡｎｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１５ ２０ ５３９⁃５４３．１８ Ｖａｃｈｅｒ⁃ＣｏｐｏｎａｔＨ ＭｏａｌＶ ＩｎｄｒｅｉｅｓＭ ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｓｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ／ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＣＡＴＭ２ ｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１２ ９３ ４ ４３７⁃４４３．１９ ＭｉｙａｍｏｔｏＴ ＴａｋａｓｈｉｍａＳ ＫａｔｏＫ ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒｇｒａｆｔ⁃ｖｅｒｓｕｓ⁃ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｒｅｄｕｃｅｄ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ ２０１７ １０５ １ ９２⁃９９．２０ ＺｅｎｇＱ ＹｕａｎＸＹ ＬｉＷ ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓＦＫ５０６ ａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＭＭＦ ｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｃｏ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｈｕｍａｎｌｉｖｅｒａｌｌｏｇｒａｆｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌＩｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ ２０１９ ４１ ３ ３８０⁃３８５．２１ 谢冰孙会静熊礼佳．吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗难治性肾病综合征临床研究．中国药业２０１９ ２８ ７ ５０⁃５３．２２ 邓薇王利民黄远莲等．霉酚酸酯联合他克莫司治疗激素抵抗型难治性肾病综合征分析．世界临床医学２０１９ １３１ ６４⁃６５．２３ ＭａｏＹ ＹｉｎＬ ＨｕａｎｇＨ ｅｔａｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｒｅｌａｐｓｅｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓｄｕｒｉｎｇｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙ．ＪＩｎｔＭｅｄＲｅｓ ２０１９ ４７ １ １０５⁃１１３．２４ ＪｅｓｕｓＤ ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＭ ｄａＳｉｌｖａＪＡＰ ｅｔａｌ．ＭｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｆｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１８ ２７ ８ １３５８⁃１３６２．２５ ＰａｒｋＤＪ ＫａｎｇＪＨ ＬｅｅＫＥ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１９ ３７ １ ８９⁃９６．２６ ＮｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕＡ ＣｏｎｄｏｎＭ Ｔｕｒｎｅｒ⁃ＳｔｏｋｅｓＴ ｅｔａｌ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｌｏｎｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢＭＣｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ２０１９ ２０ １ ３５２．２７ ＡｌｍｕｔａｉｒｉＡ ＡｌｋａｔｈｉｒｉＺ Ａｌ⁃ＭａｙｏｕｆＳＭ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａｄｕｅｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＡｄｏｌｅｓｃＭｅｄ ２０１８ ５ ３ ９９⁃１０２．２８ ＫａｍｅｉＫ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ２ ３３７⁃３３８．２９ 张宏文．关于儿童肾病综合征的见解．中华临床医师杂志电子版２０２０ １４ ３ １６３⁃１６５．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：张萍）。
激素治疗肾病综合征意义、激素敏感型肾病综合征和激素耐药型肾病综合征（SRNS）治疗指南、治疗方案、注意事项和疾病总结激素治疗肾病综合征意义75%-80% 的肾病综合征（NS）患者激素治疗通常有效，缓解病情；激素还能区分微小病变肾病（MCD）与其他原因导致的NS；大多数肾病综合征（NS）都有微小病变肾病（MCD），一般可用激素治疗。
临床经验表明，相比肾活检所见组织学特征，初始类固醇治疗效果可更准确地预测长期预后。
因此，根据类固醇疗效，特发性肾病综合征可分为：（1）激素敏感型肾病综合征（SSNS）；（2）激素耐药型肾病综合征（SRNS）。
激素敏感型肾病综合征（SSNS）激素敏感型肾病综合征（SSNS）：在类固醇治疗有效者中，90% 以上为 MCD，其余则主要为局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。
治疗结局：几乎所有 SSNS 患者的结局都极佳，鲜有发生迟发性激素耐药、终末期肾病（ESRD）或慢性肾脏病（CKD）。
初始治疗方案：尽管类固醇用量和疗程存在差异，不同指南推荐方案存在差别。
国际小儿肾脏病学会 (IPNA) 指南：初始治疗为持续 4 周的泼尼松治疗，剂量为 60 mg/(m2·d)，最大剂量 60 mg/d，可一日 1 次给药或分 2 次给药。
经过初始治疗后仍有蛋白尿的患者，采用静脉甲泼尼龙 1000 mg/1.73m2 冲击治疗，隔日一次，共 3 次。
美国东南和中西部地区的小儿肾病医生组共识指南：推荐初始类固醇治疗为口服泼尼松 2 mg/(kg·d)6 周，之后再以 1.5 mg/kg 的剂量进行 6 周隔日泼尼松治疗。
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐: 初始泼尼松治疗剂量为 60 mg/(m2·d) 或 2 mg/(kg·d)，持续 4-6 周（最大剂量 60 mg/d），随后 2-5 个月期间隔日使用泼尼松 40 mg/m2 或 1.5 mg/kg（最大剂量 40 mg/d）并逐步减量至停药。
儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：激素敏感、复发•依赖肾病综合征诊治循证指南一、前言肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量蛋白尿、低臼蛋白血症、高脂血症和水肿为其主要临床特点，可分为原发性、继发性和先天性Ns3种类型，而原发性肾病综合征(Primarynephroticsyndrome,PNS)约占小儿时期NS总数的90%⑴，是儿童常见的肾小球疾病。
国外报道儿童NS年发病率约2-4/1。
万，患病率为16/1。
万［2冏，我国部分省、市医院住院患儿统计资料显示，PNS约占儿科住院泌尿系疾病患儿的21%-31%［4］。
自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glueocorticosteroid,GC)一直是PNS公认的一线治疗方法。
由于85%甚至更多儿童PNS的肾脏病理改变为微小病变，因此对GC治疗敏感，80%∙90%的PNS患儿初始激素治疗可获完全缓解，但有76%∙93%的患儿复发，其中45%・50%为频复发"口)或激素依赖6口)56］。
由于长期或反复使用GC会导致肥胖、生长抑制、富血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等副作用，临床常加用或改用免疫抑制剂。
然而免疫抑制剂又会带来更多、更严重的副作用。
故探索合理和有效的治疗方法甚为重要。
近十余年来国内外就GC和免疫抑制剂进行了大量的临床应用观察，并进行了循证医学分析。
中华医学会儿科学分会肾脏病学组为此对有关PNS诊治的文献进行了收集和分析整理，在200。
年11月珠海会议制定的《小儿肾小球疾病临床分类诊断发治疗》⑺的基础上，制定了本循证指南试行稿，以期为我国儿科临床医生提供符合我国国情的、可操作性的中国儿童PNS规范化诊断和治疗的参考。
指南并不排除经验治疗，且认为治疗应注意个体化。
二、证据来源本指南以检索关键词nephrodcsyndrome,diagnosis,therapyortreatment,guideline,systemicreview,melaanalysis,rando mizedclinicaltrials(RCT),childorchildhood,截至2008年6月收录在EnlbaSe、Medline›PUbMed、循证医学数据库(包括CDSR、DARE、CCTR及ACPJournalClub)>OVID平台数据库、Springer-Link›ElsevierScieneeDireet电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊网全文数据库（CNK］）、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库（VIP）的相关文献，通过阅读题目、摘要以及全文，共检索到儿童PNS（激素敏感、复发/依赖）相关的指南5篇，系统评价3篇，Meta分析2篇，2006年10月以后发表的RCTS或quasi-RCTs共5篇，回顾性研究6篇。
