中国已上市中药注射剂品种

中药制剂的有效性、安全性及风险控制以下文章来源于中国食品药品监管杂志，作者刘素彦梁爱华等摘要近年来，学术界和社会上对中药注射剂的有效性和安全性存在一定争议。

自1985 年我国实施《新药审批办法》以来，相继出台了《中药注射剂研究的技术要求》《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药注射剂临床使用基本原则》等一系列旨在规范和指导中药注射剂安全性评价以及临床用药的指导原则和技术规范，为提高中药注射剂质量、降低用药风险提供了保障。

2020 年，喜炎平注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂被纳入国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，为我国抗击新冠肺炎疫情做出了贡献。

本文对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。

关键词中药注射剂；有效性；安全性；不良反应；风险防控措施基金项目国家重大科技专项（2015ZX09501004）；中国中医科学院自选课题 ( ZZ-13-035-10，ZZ10025，ZZ13-YQ-055）；中国中医科学院中药研究所项目（ZXKT19014，ZXKT17060，ZXKT17022）自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。

中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。

但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。

2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。

封面密级：■公开□秘密□机密□绝密中药注射剂法规监管以及我国中药注册剂注册申报和审评情况调研报告项目品类：中药注射剂项目调研人：XXXXXX调研日期：20XX年XX月XXXXXXXX公司二〇XX年XX月目录中药注射剂法规监管以及我国中药注册剂注册申报和审评情况调研报告内容目录封面 (1)目录 (2)调研报告 (3)1.当前我国中药注射剂的研发与监管现状 (3)1.1 中药和中药注射剂的监管机构 (3)1.2 法规和监管沿革 (5)2．中药注射剂注册概况 (9)3. 国内药企中药注射剂新药的研发现状 (12)3.1 YYYY药业中药注射剂研发情况概述 (12)3.2 DDDD药业中药注射剂研发情况概述 (13)3.3 JTXY中药注射剂研发情况概述 (13)3.4 BJSTSS中药注射剂研发情况概述 (13)4. 国内已上市中药注射剂品种总体分析 (14)4.1 国内已上市的主要中药注射剂品种 (14)4.2 国家XXX用药目录制度和合理用药重点监控目录对中药注射剂的潜在影响 (17)5. 已上市中药注射剂再评价 (17)6. 小结 (18)调研报告1.当前我国中药注射剂的研发与监管现状中药是以中国传统医药理论指导采集、炮制、制剂，说明作用机理，指导临床应用的药物，在我国，中药接受国家药品监督管理局和国家中医药管理局的监督管理。

其中，中药注射液作为特定时代的产物，诞生在我国建国初期卫生条件落后，缺医少药，疾病肆虐的特殊历史条件下。

中国药典对中药注射液的定义是将中药材提取、纯化后制成可注入人体体内的溶液、乳状液，又或者溶液粉末等。

在上世纪六七十年代，中药注射剂得到一段快速发展的“黄金时期”，至上世纪八十年代，已经研发出1400多种中药注射剂。

但随着医学的不断研究，以及临床不良报告逐渐增加，目前9成以上的中药注射剂已被淘汰。

2015年版和2020年版《中国药典》中只收录了5种中药注射剂（XXX注射液、注射用XX（冻干）、XX注射液、XX注射液和注射用XXX）。

全方位质量控制下的热毒宁注射液热毒宁注射液于2005年获国家食品药品监督管理局批准上市，由康缘药业在名老中医临床经验方的基础上，历经10年时间研发的、拥有自主知识产权的创新中药注射剂。

该品种热毒宁注射液由青蒿、金银花、栀子三味药组成，具有清热、疏风、解毒之功效，临床上用于外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄；上呼吸道感染、急性支气管炎见上述证候者。

在“中药注射剂安全性的前提应在于质量控制”的理念的指引下，康缘药业开展了大量研究工作，建立了热毒宁注射液的现代质量控制体系：一是建立药材规范化种植基地，为中药注射剂提供质量稳定的原料药材来源，建立供应商资格审查、现场审计及原辅料质量检验SOP，杜绝不合格原辅材料进入生产环节；二是开展了系统的化学成分研究，做到成分基本清晰，率先达到SFDA 《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，为质量控制提供了基础和依据；三是建立了以多成分含量测定、指纹图谱、近红外旁线/在线等多种现代分析技术集成的全过程质量控制系统；四是建立了完善的生产过程工艺控制体系、质量保证体系和风险控制体系；五是结合国家实施的电子监管码，通过开展大规模的不良反应集中监测以及循证医学评价，验证了所建立质量控制体系的科学性和可靠性，能对中药注射剂安全性问题的解决发挥重要作用。

热毒宁注射液申请发明专利18件，已有12件发明专利获得授权，专利的保护范围涵盖该药品的组方、制备工艺、质量控制方法、制药用途等，形成了全方位的专利保护网络。

在质量控制上，其多成分的鉴别、含量测定，指纹图谱等技术不仅获得了国家发明专利，而且这些专利技术已经载入了该品种的国家药品标准之中，达到了专利技术与法定标准的完美结合。

热毒宁的专利技术被评为第六届中国国际专利与名牌博览会特别金奖；2011年，围绕热毒宁注射液的全过程质量控制技术荣获江苏省科技进步一等奖。

(研究院陈凤龙)。

十大自主创新药随着国家新药审批制度法规和理念的不断完善，中国新药审批更加重视产品的创新性，新药获批上市的难度不断加大，每年上市的药品数量明显减少。

并且在实施国家临床路径和付费方式改革等政策可能完全颠覆医院处方习惯的大背景下，专业代理商更渴望有临床优越性的品种。

因此，尽管本次发布的新品尚未有更多的市场表现，参会代理商反应热烈。

获奖企业代表领奖后，立即受到代理商的围堵，双方交换名片，咨询产品信息。

“2011中国十大重磅处方药”。

银杏内酯注射液生产商：成都百裕科技制药产品透视：该品是国际上第一个银杏叶有效部位制剂，是2008年《中药天然药物注射剂基本技术要求》执行后审批上市的第一个银杏类注射剂。

它突破了传统中药注射剂成分不清楚、机制不明确、有害物质不可控的缺点，是分子式结构清晰、指纹图谱控制的现代化数字中药。

银杏内酯注射液的主要功效是神经保护和改善循环障碍性疾病，其中白果内酯具有强大的神经保护功能，银杏内酯发挥了高效的再通血流能力。

两者相互协同，为神经系统和循环系统疾病患者提供了新的治疗方法。

卖点：新审批办法批准的第二个中药注射剂，拥有自主如识产权，独家生产。

注射用重组人尿激酶原生产商：上海天士力药业产品透视：pro-UK是目前世界上唯一用CHO系统表达并产业化制备的一种新型溶血栓药物，用于由血栓引起的急性心肌梗死的治疗，并有治疗外周血管血栓及由血栓引起的缺血性组织坏死类疾病的应用前景，还可开发成预防治疗血栓病的药物。

卖点：一类新药，拥有自主知识产权，独家生产。

注射用比伐芦定生产商：深圳信立泰药业产品透视：比伐芦定为抗凝血酶药物，适用于择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗凝。

2010年，原研比伐芦定取得了4.4亿美元的收入，其中4.1亿美元来自美国，比2009年增长10%。

卖点：国内首家上市，独家生产。

硝酸布康唑阴道乳膏生产商：昆明滇虹药业入选理由：该品由美国Syntex公司开发，1986年在美国上市，在美国疾病控制和预防中心(CDC)制定的推荐治疗方案中，2010硝酸布康唑阴道乳膏被推荐为治疗外阴阴道念珠菌病方案的首选药物。

中国已上市中药注射剂品种分析一、中药注射剂概述中药注射剂，《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。

著名学者周超凡研究员提出以下定义：中药注射剂一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。

上世纪50年代中期到60年代初期,上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。

70年代以来,全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多,除了《中华人民共和国药典》收载以外,各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”,收集大量的中药注射剂。

80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮,取得了可喜的成果。

1995年版《中国药典》收载中药注射剂2个,部颁标准收载中药注射剂70个品种。

二、中药注射剂产业概况随着临床对中药注射剂的认知，中药注射剂逐渐成为一个产业，2007年年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂。

但是，随着2008年刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液相继出现使用致死事件，加上几年前的鱼腥草注射液、舒血宁注射液等中药注射剂事件，中药注射液备受质疑。

在北京，有些大型综合性医院甚至已将中药注射剂清除出药房。

从北京市药品不良反应发生情况的统情况看，2007年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占86.7％，中成药占11.9％，生物制药占1．4％。

2008年，在药品不良反应统计中，化学药品占86.1％，中成药占13.2％，生物制药占0．74％。

中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。

尽管相对化学药品，中成药的不良反应不高，但在中成药的不良反应中，中药注射剂占据了最大的比例。

已上市中药注射剂变更研究指导原则（讨论稿）已上市中药注射剂变更研究指导原则目录一、概述 (3)二、基本原则及要求 (4)三、变更药品规格和/或包装规格 (5)四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (7)五、变更生产工艺 (10)六、变更药品生产场地 (11)参考文献………………………………………………………………著者…………………………………………………………………已上市中药注射剂变更研究指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药注射剂的变更研究。

变更是指对已获准上市中药注射剂在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化是否影响中药注射剂的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。

申请人应当评估其变更对中药注射剂安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，以确保中药注射剂的安全性、有效性及质量可控性。

在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。

已上市中药注射剂的变更应建立在充分研究、全面评估的基础上。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品生产场地等。

对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照《已上市中药变更研究技术指导原则》及本指导原则的基本要求，以及《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求》等药品注册管理文件的有关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。

根据中药注射剂的特点，本指导原则对所述及的变更划分为二类：I类变更是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响，不会引起药品安全性、有效性变化的变更，一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析和对药品安全性、有效性变化的评估，来判断变更前后的一致性。

II类变更是指对药品的安全性、有效性可能产生影响，仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明其变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。

中药注射剂处方点评指南一、概述中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用,在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。

自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。

然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液"、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液"等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。

2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年,中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。

由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视.为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不良反应监测中心不断以发布《药品不良反应信息通报》的形式,将中药注射剂的不良反应情况告知社会，以促进中药注射剂的合理使用（《药品不良反应信息通报》相关中药注射剂信息见附件）。

纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为:1。

药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3。

个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4。

疏血通注射液的质量工艺与用药安全的相关性疏血通注射液是第1个动物类中药注射剂，主要成分为水蛭、地龙，拥有5项国家发明专利，是公认最强效的中药破血逐瘀剂，也是SFDA批准的药品说明书适应症中唯一明确为脑梗死急性期，临床应用最广泛的急重症抢救中药。

其采用了现代生物提取技术制备，整个生产过程中仅采用生理盐水作为溶剂。

采用专利工艺，最大限度地保留药效成分和活性，同时去除无效物质和易引起过敏反应的异体蛋白、大相对分子质量物质。

物质基础研究已分离、鉴定出疏血通注射液中7类共56种单体化合物，相对分子质量100～1700，主要包括多肽、糖肽、内源性小分子等。

标签：疏血通注射液；质量标准；工艺；物质基础；安全性随着中药注射剂研发手段、生产设备/工艺、质量标准和质控手段的改进，其应用前景越来越广，但不断出现的严重不良反应或不良事件被停止或暂停使用，引起人们对其安全性的关注。

除生使用方法不得当、缺乏上市后再评价机制等原因外，生产工艺落后、质量标准不严格也是倒置中药注射剂存在安全性问题最重要的要因之一。

本文将以疏血通注射液为例，对中药注射剂的提取工艺和质量控制与用药安全进行初步探讨[1]。

1提取工艺直接关系中药注射剂安全性[2]提取工艺关系到中药注射剂的有效性，更直接关系到中药注射剂的安全。

疏血通注射液彻底摒弃了传统中药的提取分离方法，采用了现代生物提取技术制备。

其工艺主要包括“反复冻融”、“分子筛过滤”、“热压处理”等专利技术，最大限度地保留了药效成分和活性，除掉了无效物质和易引起过敏反应的异体蛋白、大相对分子质量物质。

而且整个生产过程中仅采用生理盐水作为溶剂，未引入任何有机溶媒，产品中也未添加任何辅料，最大程度上保证了产品安全。

疏血通注射液部分工艺步骤的方法及原理如下。

匀浆液制备：为保证提取完全采用了生物提取常用的方法——匀浆。

水蛭、地龙用生理盐水浸泡使其表面充分展开后，采用高速组织捣碎机利用高速转动的锋利刀片将组织切割破碎后，再使用匀浆器利用磨沙面相互摩擦将组织磨碎成直径小于0.5μm的匀浆液。

清开灵注射液不良反应的分析来源：中华实用医药杂志作者：李培新李倩郭瑾清开灵注射液是在安宫牛黄丸古方的基础上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板蓝根等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍、镇静安神的作用，药理实验证明该药有抗菌、抗病毒的作用，临床上广泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高热、脑血栓、急慢性肝炎等的治疗。

该药在取得良好疗效的同时，不良反应逐渐增多，我们收集了1994～2005年国内公开报道的清开灵注射液的不良反应146例，分析其不良反应<以下简称ADR）的根源、症状、发生规律，为临床预防ADR作为参考。

1 病例资料1.1 一般资料146例中，男50例，女36例，性别不详者60例；年龄18个月～82岁。

145例单独用清开灵静滴，1例合用氨苄青霉素<排除了氨苄青霉素的过敏反应），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖盐注射液或0.9%氯化钠注射液中静滴。

有过敏史者3例，其余病例未提及是否有过敏史<但并不代表没过敏史）。

1.2 ADR的发生时间及结果146例中有122例在首次用药过程中发生ADR，占84%。

其中74例在用药30min内发生ADR，占51%，最迟发生在用药第7天。

多数患者在停药后对症治疗，逐渐痊愈，其中2例因休克而死亡。

1.3 ADR的临床症状1.3.1 过敏反应146例中50例为皮肤过敏反应，占34%，其中43例表现为过敏性药疹，全身或局部出现红色丘疹，瘙痒难忍，有时有烧灼感［1～6］。

1例表现为单纯性瘙痒［1］，1例表现为紫癜［4］，5例手臂剧痛难忍［5］。

1.3.1.2 过敏性休克146例中11例发生过敏性休克，占8%，表现为呼吸困难，面色苍白，口唇发紫，血压下降，心率减慢等休克症状［2，3，6］。

1.3.1.3 过敏性喉头水肿146例中9例发生喉头水肿，占6%，表现为突然感到咽喉堵塞，气促胸闷，呼吸困难，有窒息感，失声，面色苍白，有的伴有皮疹［2，3，6］。