有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应（Hajos–Parrish[1][2]–Eder–Sauer–Wiechert[3] reaction）由脯氨酸催化的不对称羟醛反应。

此反应以其在罗氏（Hajos、Parrish）和先灵公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。

这是有机催化的早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。

最早是在20世纪70年代由Hajos 和Parrish 发现，如下图所示：他们以非手性的三酮作为原料，用天然存在的手性脯氨酸作为催化剂，用3mol％的(S)-(-)-脯氨酸，就可以100％产率和93％ee实现底物的分子内羟醛反应。

反应是在二甲基甲酰胺中进行，温度适中。

他们也因此分离出了羟醛加成产物——双环酮醇。

该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来。

[4]先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行，以47mol％的(S)-脯氨酸催化，80°C下，在1N 高氯酸的乙腈溶液中进行反应。

他们因此无法分离出酮醇产物，只得到了失水后产生的羟醛缩合产物（(7a S)-7a-甲基-2,3,6,7-四氢吲哚-1,5-二酮）。

[5]Hajos 和Parrish 接下来又用圆二色谱和单晶X射线衍射对上述酮醇产物的结构进行了分析，结果显示酮醇中的六元环为椅型构象，其中角甲基占据直键、羟基占平键，与洋地黄糖苷元（digitoxigenin）中CD环的构象类似（左下图）。

[6]但是，酮醇产物的7a-乙基类似物则不然，该分子中乙基处于平键、羟基处于直键，以避免另一构象中乙基与C-4 和C-6 之间更为强烈的1,3-二轴交互作用（右下图）。

2000年[7][8]，List 和Barbas 等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催化羟醛反应的天然Ⅰ型醛缩酶[9]，选用(S)-脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分子间直接羟醛反应，实现了68％产率、76％ee。

Aldol反应反应在有机化学中的应用摘要：Aldol反应是一个重要的有机化学反应，它在有机合成中有着广泛的应用。

Aldol反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛酮或酸，或进一步脱水得到α，β-不饱和醛酮或酸酯的反应。

①分子间的羟醛缩合经常被用来合成一些β-羟基化合物，如1，3-丙二醇、l，3-丁二醇和新戊二醇等。

其可作为进一步生产香料、药物等多聚物或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)和聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)等高聚物的单体；缩合脱水产物α，β-不饱和醛氧化得到相应的可广泛用作精细化工生产原料的羧酸，如2，2-二羟甲基丙酸可用作水性氨脂扩链剂以及制备聚酯、光敏树脂和液晶，2-甲基-2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可广泛用于食品加工业和其它日化香精产业；此外，α，β-不饱和醛完全氢化时得到饱和伯醛，可用作溶剂或制造洗涤剂、增塑剂。

②关键词：羟醛缩合有机反应应用Aldol反应的机理：Aldol反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛或酸。

有α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯分子中，由于羰基的吸电子诱导作用以及碳氧双键和α碳上碳氢σ键之间的σ-π超共轭效应，使得α碳上氢上的电子云密度较低，具有较强的酸性和活性。

Aldol反应既可以在酸催化下反应，也可以在碱催化下反应。

在酸催化下，羰基转变成烯醇式，然后烯醇对质子化的羰基进行亲核加成，得到质子化的β-羟基化合物。

由于α氢同时受两个官能团的影响，其化学性质活泼，在经质子转移、消除可得α，β-不饱和醛酮或酸酯。

在碱性催化剂下，首先生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对羰基发生亲核加成，加成产物再从溶剂中夺取一个质子生成β-羟基化合物。

得到的β-羟基化合物在碱作用下可失水生成α，β-不饱和醛酮或酸酯。

脯氨酸催化剂的研究进展摘要：本文简单阐述了脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应的基本原理，并总结了基于以脯氨酸为母体的一系列有机小分子催化剂的研究进展及其相关性，对脯氨酸催化剂的进一步开发进行展望。

关键词：脯氨酸、不对称催化、羟醛缩合设计新型高效手性有机催化剂来传递手性进行对映选择性合成已经成为不对称催化研究中的一个热点和难点[1,2]。

羟醛缩合因其不对称是构造碳碳键的最基本的反应以及在合成药物上的广泛应用在不对称催化研究中一直很受关注[3]。

自2000年List等人发现脯氨酸可以催化不对称羟醛缩合反应以来，脯氨酸催化剂因其转化率高、对映选择性强、廉价易得、无污染等特点突破了有机金属催化剂低温无氧的限制，成为有机合成中一个新的明星小分子，对它及它的衍生物催化性质的研究得到了极大的关注[4]。

1 脯氨酸催化功能的发现早在20世纪70年代, Hajos[5]和Eder[6]就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反应, 并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。

该反应还被人们用来合成许多有用的化合物[7], 特别是用于类固醇和许多天然产物的合成中[8]。

后来有关这方面的研究鲜有报道直到2000年, List和Barbas等[9]报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应（如图1）, 并进行了深入的研究, 大大拓宽了这一反应的应用前景。

图1 脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应HNO 2O NH COOH 30mol%DMSONO 2OHO OList 课题组用丙酮和对硝基苯甲醛进行羟醛缩合反应时发现脯氨酸具有很好的不对称催化活性，并对一系列类似结构的氨基酸进行了测试如下表1。

表1 氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反应研究结果表明: 五元环效果最好, 四元环次之, 六元环活性很低, 而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。

把羧基变成酰胺也不发生反应, 这说明羧基的质子在催化反应中也起了关键作用。

不对称Henry 反应综述化学化工学院2013级1班：吕凤文摘要：Henry 反应，又称为nitroaldol 反应，是一个经典的人名反应；是有机合成中一类重要的碳碳键构建反应；是亲核试剂硝基烷烃对亲电试剂羰基化合物加成的反应。

不对称Henry 反应是合成光学活性硝摹化合物的有效手段，目前报道的催化不对称Henry 反应的有机催化剂主要有手性胍、手(硫)脲衍生物、金鸡纳碱衍生物等，取得了良好的催化活性和对映选择性．Henry 反应的产物β-硝基醇可以经过进一步转化而生成合成上具有重要意义的很多中间体。

本文主要研究有机催化不对称Henry 反应中的有机催化剂。

关键词：不对称 Henry 反应 有机催化 综述 1.不对称合成 1.1手性手性是自然界中的一种基本现象。

手性分子是缺少对称内部平面的一类分子，因而具有不能重合的镜像。

手性最常见的是分子中含有不对称碳原子。

1 光学活性一词源于偏振光与手性材料间的相互作用。

Jean-Baptiste Bio 最早在1985 年发现，（-）构型的光学异构体溶液能够使偏振光平面逆时针旋转某一角度，而（+）构型的则会产生反方向的旋转。

1848 年，Pasteur 演绎出这种现象的分子基础。

他观察到酒石酸有两种互为镜像的晶体并将其拆开，随后他又发现，这些互为镜像形态的晶体的溶液能旋转偏振光的平面：其中一种能够使偏振光向右旋转，另一种溶液能够使偏振光向左旋转。

他指出，偏振光的旋转是由非对称性引起的，两种酒石酸必定具有实物与镜像的关系，他指出该化合物的分子和其晶体一样，也应该是互为镜像关系。

1873 年Lord Kelven 提出了手性（chirality ）这个术语。

在自然界，许多具有生理活性的物质是含有不对称碳原子的手性分子。

在天然产物中手性分子往往以一种对映体的形式存在，这种现象称为手性优择。

手性优择是一种自然界的属性，然而产生这一属性的起源、机理和过程至今仍是一个未解之谜。

羟醛缩合反应在有机化学中的应用摘要：羟醛缩合反应是一个重要的有机化学反应，它在有机合成中有着广泛的应用。

羟醛缩合反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛酮或酸，或进一步脱水得到α，β-不饱和醛酮或酸酯的反应。

①分子间的羟醛缩合经常被用来合成一些β-羟基化合物，如1，3-丙二醇、l，3-丁二醇和新戊二醇等。

其可作为进一步生产香料、药物等多聚物或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)和聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)等高聚物的单体；缩合脱水产物α，β-不饱和醛氧化得到相应的可广泛用作精细化工生产原料的羧酸，如2，2-二羟甲基丙酸可用作水性氨脂扩链剂以及制备聚酯、光敏树脂和液晶，2-甲基-2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可广泛用于食品加工业和其它日化香精产业；此外，α，β-不饱和醛完全氢化时得到饱和伯醛，可用作溶剂或制造洗涤剂、增塑剂。

②关键词：羟醛缩合有机反应应用羟醛缩合反应的机理：羟醛缩合反应是指含有活性α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化剂的作用下与羰基化合物发生亲核加成，得到α-羟基醛或酸。

有α氢原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯分子中，由于羰基的吸电子诱导作用以及碳氧双键和α碳上碳氢σ键之间的σ-π超共轭效应，使得α碳上氢上的电子云密度较低，具有较强的酸性和活性。

羟醛缩合反应既可以在酸催化下反应，也可以在碱催化下反应。

在酸催化下，羰基转变成烯醇式，然后烯醇对质子化的羰基进行亲核加成，得到质子化的β-羟基化合物。

由于α氢同时受两个官能团的影响，其化学性质活泼，在经质子转移、消除可得α，β-不饱和醛酮或酸酯。

在碱性催化剂下，首先生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对羰基发生亲核加成，加成产物再从溶剂中夺取一个质子生成β-羟基化合物。

得到的β-羟基化合物在碱作用下可失水生成α，β-不饱和醛酮或酸酯。

③故羟醛缩合从机理上讲，是碳负离子对羰基碳的亲核加成。

中国化学奥林匹克竞赛（初赛）模拟试题无机部分（170分）·竞赛时间3小时。

迟到超过半小时者不能进考场。

把试卷（背面朝上）放在桌面上，立即起立撤离考场。

·试卷装订成册，不得拆散。

所有解答必须写在指定的方框内，不得用铅笔填写。

草稿纸在最后一页。

不得持有任何其他纸张。

·姓名、报名号和所属学校必须写在首页左侧指定位置，写在其他地方者按废卷论处。

·允许使用非编程计算器以及直尺等文具。

阿伏伽德罗常数6.02214076×1023mol-1法拉第常数96485C·mol-1理想气体常数 8.314J·mol-1·K-1第1题（14分）请按要求书写下列化学反应方程式1-1 在过量S2-的存在下，在控制条件下将一氧化氮通入硫化亚铁沉淀，制得Roussin红盐（K2[Fe2(NO)4S2）或者Roussin黑盐（K[Fe4(NO)7S3）。

1-2 二氧化铅与亚硫酰氯在150℃下反应，生成三种化合物，硫元素存在于两种气体产物中。

1-3 氯酸钾加强热，产生两种物质，不含气体产物。

1-4 四氯化钛和银的反应的平衡会受温度的影响，请给出该可逆反应的方程式，并说明平衡会这样改变的原因。

1-5 请解释碘化钙在空气中久置会变黄的原因。

第2题（15分）2-1 B 4H 10的结构如右图所示，已知1mol 的B 4H 10可以与2mol 的NH 3作用，形成1:1的离子化合物。

已知正负离子中所含的对称元素完全相同，且负离子与B 4H 10中部分骨架结构相近。

请根据上述提示给出正负离子的结构式。

2-2二氨基磷酸负离子可通过如下有趣的流程制备。

2-2-1 请画出反应底物的结构。

2-2-2 请给出A 、B 的化学式。

2-2-3 请写出由B 生成产物的化学方程式。

第3题（17分）3-1 已知两种第二周期元素和三种第三周期元素可以形成一种六元环状化合物，与环磷氮烯是等电子体，其中含氯量为45.60%，请通过计算推导出该化合物的分子式并画出其结构。

羟醛缩合反应机理
羟醛缩合反应机理是，具有α-H的醛或酮，在碱催化下生成碳负离子，然后碳负离子作为亲核试剂对醛或酮进行亲核加成，生成β－羟基醛，β－羟基醛受热脱水生成α-β不饱和醛或酮。

在稀碱或稀酸的作用下，两分子的醛或酮可以互相作用，其中一个醛（或酮）分子中的α-氢加到另一个醛（或酮）分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羟基醛或一分子β-羟基酮。

这个反应叫做羟醛缩合或醇醛缩合。

通过醇醛缩合，可以在分子中形成新的碳碳键，并增长碳链。

羟醛缩合反应过程
1、碱与乙醛中的α-氢结合，形成一个烯醇负离子或负碳离子。

2、这个负离子作为亲核试剂，立即进攻另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。

3、烷氧负离子与水作用得到羟醛和OH。

稀酸也能使醛生成羟醛，但反应历程不同。

酸催化时，首先因质子的作用增强了碳氧双键的极化，使它变成烯醇式，随后发生加成反应得到羟醛。

生成物分子中的α-氢原子同时被羰基和β-碳上羟基所活化，因此只需稍微受热或酸的作用即发生分子内脱水而生成，α，β-不饱和醛。

凡是α-碳上有氢原子的β-羟基醛、酮都容易失去一分子水。

这是因为α-氢比较活泼，并且失水后的生成物具有共轭双键，因此比较稳定。

除乙醛外，由其他醛所得到的羟醛缩合产物，都是在α-碳原子上带有支链的羟醛或烯醛。

羟醛缩合反应在有机合成上有重要的用途，它可以用来增长碳链，并能产生支链。

催化羰基不对称加成反应【摘要】有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域。

本文就催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Baylis-Hillman加成反应等进行简要评述。

【关键词】不对称催化羟醛缩合反应Mannich反应Baylis-Hillman反应在过去的30多年里，不对称催化领域取得了令人瞩目的成就，2001年诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化化学合成的科学家Knowles、Noyori、Sharpless，以表彰他们在这一领域的基础和应用研究方面的杰出贡献。

不对称催化反应研究已成为当代有机化学、药物化学以及材料领域的研究前沿。

有机小分子催化的不对称合成反应, 与过渡金属催化剂相比, 具有无毒无害、价廉易得、反应体系无重金属残留、易于修饰与负载等特点, 符合当前大力提倡的绿色化学的要求. 目前已发展成为继酶和手性过渡金属催化剂之外的又一类重要的手性催化剂, 有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一。

本文主要对亲核试剂对C=O双键的加成反应进行阐述。

【1】催化羰基不对称加成反应有机金属试剂（如二乙基锌，四烯丙基锡和苯基锂等金属试剂，以及三甲基硅腈）对羰基化合物的加合反应是有机合成中最基本、最重要的反应之一。

1、不对称羟醛缩合反应【2】不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳—碳键形成反应之一。

反应产物β-羟基酮的特殊结构,使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位。

不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类:一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应,如MukaiyamaAldol反应;另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛缩合反应(Scheme 1)，如有机小分子的不对称催化反应。

有机小分子作为不对称催化剂,还具有许多特殊的优点:与过渡金属催化剂相比,无毒无害易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点,符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。

新型脯氨酸类催化剂在不对称Aldol反应中的应用吴小佳(河北农业大学理工学院， 河北 黄骅 061100)摘要：新型脯氨酸类催化剂能够有效的催化不对称Aldol反应，通过文献得知其催化产物具有高产率，高对映选择性的特点。

本文综述了四种无论是在制备工艺还是反应条件方面都比较完善的新型脯氨酸类催化剂，并从结构特性和在Aldol反应中实际应用等方面展开介绍。

关键词：新型脯氨酸;催化剂;Aldol反应有机小分子催化不对称合成反应在医药生产、材料合成和生命科学等领域占有举足轻重的地位，不对称Aldol反应是该反应类型中比较常见的一种，其催化剂具有化学性质稳定、反应操作要求简单和对环境影响较小等优点。

在催化剂的研究方面，国内外的研究学者曾对多种氨基酸及其他化合物进行探究，发现其中脯氨酸类催化剂在不对称 Aldol反应中表现出的效果最好，也是目前有机合成领域重点研究方向。

1 L-脯氨酸为反应催化剂脯氨酸分子结构中具有吡咯环、羧基、仲胺基团，这些基团正是催化剂分子在反应中不可缺少的五元四氢吡咯环和活泼氢。

[1]早在20世纪70年代，已有研究者对脯氨酸催化不对称Aldol反应进行了研究，发现其产物具有较高的对映选择性，但仍存在产率较低的问题，由于当时实验条件的有限性，脯氨酸在不对称Aldol反应中的研究没有进一步深入研究。

在21世纪初，List和Barbas[2]等人对L-脯氨酸催化不对称Aldol反应展开了深入研究，将脯氨酸作为催化剂分别用于丙酮和芳醛、α-取代醛、三级醛的不对称Aldol反应中，MDSO作溶剂，得到了不同的对映选择性值和产率，但发现两者不能同时达到较高值，仍存在很大的改进空间。

之后很多研究者以L-脯氨酸为载体，在其基础上加以修饰得到了不同催化效果的脯氨酸类催化剂。

2 (4S)-苯氧基-(S)-脯氨酸为反应催化剂脯氨酸是一种小分子化合物，水中溶解度比其他任何氨基酸都大，在25℃时100g水中可大约溶解162 g脯氨酸，在一些有机溶剂中溶解度不高，虽然在被誉为“万能溶剂”的DMSO 中表现出了很好的催化性能，但后期的催化剂回收利用还存在很大问题。

♣以手性硼试剂参与的与苯甲醛的aldol 反应为例：Me O-B NOHPhCHONOPhO Me OHO O ∙六元环椅式过渡态，从(Z )-(b)与烷基化反立的体化学应比较注意：烷基化反应是分子内螯合成环，而aldol 反应是分子间成环。

α-烷基化反应ON R OB(n-Bu)2OR'CHOONO OR'R OH aldol 反应∙从同一手性底物出发，经不同的反应得到不同构型的产物19与20缩合得到目标化合物---(+)-Prelog-Djerassi 内酯酸。

由烷基化反应构建了C5预期的立体化学，而与醛的反应构建了预期的C2和C2’的立体化学。

选择性。

Lewis 酸参与，环状中间体与醛反应,给出syn 构型产物。

Lewis 酸，形成开链（非环）结构，给出anti 构型产物。

醛羰基更易与Lewis 酸配位两类羟醛缩合试剂分别控制syn 和anti 选择性从4得到anti -aldol 产物，而从5得到syn -aldol 产物(2) Mukaiyama-aldol 反应R 1HO +R2R 3OSiMe 31)Lewis acid or R 1R 3OH R 2O Lewis base R 1R3OH R 2O+syn -anti -2)H 2O(a) 硅试剂的种类和特点:anti 构型(syn/anti:5:95)的产物,ee:99%产物的构型与烯醇双键的构型无关。

+RCHO PhOR O MeOH Zr cat.有机铜和锡催化剂（Evans ）中心金属（铜或锡）和配体对产物立体化S-t-Bu OTMS MeOMe -78o C (S MeO O HO (2R)-anti-syn /anti (R Sn(OTf)2-11a (10 mol%)Sn(OTf)2-11b(10 mol%)-78o CMeOMeOO Me Cu(OTf)2-11c (10 mol%)NNO O MeMeRR 11b: R=Bn, 11c: R=t -Bu(S -78o C(2S)-anti-syn /anti (2S)-syn-syn /anti 发现了配体的加速作用，配体的加入极大地减小了水解反应PhPhO OH PhPh O OH +chiral cat.H 2O/C 2H 5OH(1:9)(a)手性有机金属催化剂催化直接aldol 反应的历程Trost试剂Up to 99%ee催化剂，一个Lewis酸的作一个Zn起碱的作用。