克罗恩病动物模型的建立

基因治疗实验动物模型的建立方法与技巧基因治疗是一种潜在的治疗方法，可以针对遗传性或获得性疾病进行基因修复或基因调控。

在研发这些治疗方法时，建立适合的实验动物模型非常重要。

实验动物模型能够模拟人类疾病的发展过程，为研究者提供了评估治疗效果和理解治疗机制的平台。

下面将介绍一些基因治疗实验动物模型的建立方法和技巧，希望能对您的研究工作有所帮助。

1.选择适当的动物模型在选择实验动物模型时，需要考虑疾病的发展机制和目标治疗的具体需求。

常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猪和猴子等。

小鼠是最常用的实验动物，因为其遗传工具和疾病模型都非常丰富。

然而，对于某些疾病，如果小鼠模型无法很好地模拟人类疾病的特征，可以考虑使用其他更相似的动物模型。

2.选择合适的基因转导载体基因治疗通常涉及将期望的基因引入患者的细胞中。

在动物模型的建立过程中，选择合适的基因转导载体非常重要。

具体的选择因素包括负载量、转导效率和转导特异性等。

常见的基因转导载体包括腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）和质粒等。

3.优化基因治疗向量的表达为了使基因能够在目标器官或组织中稳定表达，需要对基因治疗向量进行优化。

其中的关键因素包括启动子选择、副本数和转移效率等。

启动子的选择应考虑目标组织的特征和需求，而副本数的调控则可以通过调整基因治疗载体的浓度等方法实现。

此外，也可以通过改变基因治疗向量的结构来提高转移效率。

4.验证动物模型的可靠性在建立基因治疗实验动物模型之后，需要进行充分的验证以确保其可靠性。

验证的内容可以包括疾病模型的真实性、基因治疗载体的转导效率和基因表达的稳定性等。

通过这些验证步骤，可以确保使用的动物模型足够可靠并符合研究的目的。

5.监测治疗效果和安全性在进行基因治疗研究时，需要定期监测治疗效果和安全性。

治疗效果可以通过基因表达水平、病理学和生物学指标等进行评估。

而对治疗的安全性评估则包括体重变化、脏器组织损伤等方面。

疾病模型动物的制作及其在药物试验中的应用在现代医学中，药物试验是检验药物疗效的常用手段。

在药物试验前，需要建立相应的疾病模型动物，以验证药物的疗效和安全性。

本文将重点介绍疾病模型动物的制作方法和在药物试验中的应用。

一、疾病模型动物的制作方法疾病模型动物通常是指人类常见疾病的动物模型。

制作疾病模型动物需要经过以下几个步骤：1. 确定实验动物种类及数量制作疾病模型的第一步是确定实验动物种类及数量。

根据疾病特征和实验目的，选择合适的动物进行实验，比如小鼠、大鼠、狗、猴等。

2. 建立疾病模型根据疾病特点，选择相应的方法或药物，建立疾病模型。

例如，建立肝癌模型，可以通过给小鼠注射化学物质来诱发肝癌；建立帕金森病模型，可以通过给老鼠注射毒药来损伤其脑部神经元等。

3. 疾病模型动物的诊断和评估建立好疾病模型后，需要对动物进行诊断和评估，以确保疾病模型的可靠性。

诊断和评估指标可根据疾病特点选择，如对肝癌模型的评估可参考肝功能指标、肿瘤大小等。

二、疾病模型动物在药物试验中的应用疾病模型动物的制作是药物试验的前提，疾病模型动物也是药物试验必不可少的工具之一。

以下是疾病模型动物在药物试验中的应用。

1. 评估药物安全性药物试验的一个重要目的是评估药物的安全性。

疾病模型动物可以用来评估药物的安全性、毒性、耐受性等。

通过对疾病模型动物的生存率、体重变化等指标进行观察和检测，评估药物的安全性。

2. 评估药物疗效疾病模型动物在药物试验中的另一个重要应用是评估药物的疗效。

比如，对于癌症药物的评估，可以建立相应的癌症模型，观察药物对癌症细胞的抑制作用或减轻癌症症状的效果。

3. 帮助药物研发疾病模型动物可以帮助药物的研发过程。

药物的研发需要从药物药理学、药物代谢动力学等方面进行研究，这需要通过疾病模型动物进行试验，从而加快药物研发的进程。

4. 为临床试验做准备疾病模型动物还可以为临床试验做准备。

在进行药物临床试验前，需要进行大量的药物试验，其中不可避免地需要使用疾病模型动物。

化学诱导的急性和慢性小鼠肠炎模型的构建—更新方案化学诱导的急性和慢性小鼠肠炎模型的构建—更新方案订阅号APExBIO炎性肠病（IBDs）如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的特征是慢性腹泻和腹痛。

然而，随着时间的推移许多患者发生严重并发症，如组织纤维化，狭窄，瘘和结肠癌。

动物模型有助于了解IBDs 的免疫发病机制和新型治疗方案的设计。

在这里，作者Wirtz等介绍了其在2007年发布的关于2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS），恶唑酮（oxazolone）和硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的急性和慢性结肠炎模型的更新实验方案。

论文在线发表在《Nature Protocols》。

TNBS结肠炎。

在该模型中，通过直肠内给予半抗原物质TNBS和乙醇，在易感性小鼠品系中诱导结肠炎症。

乙醇是损害屏障功能，允许TNBS渗透肠壁的关键。

TNBS给药导致结肠或微生物蛋白衍生蛋白的半抗原化，随后导致TNP特异性CD4 + T细胞和抗体的产生。

由于该模型与高活性T细胞的增加相关，因此T细胞在TNBS结肠炎中具有关键的致病作用，该模型适用于确定发炎肠道中的CD4 + T细胞依赖性免疫。

先天性免疫机制也参与TNBS结肠炎的发展。

炎症过程的强度和长度在很大程度上取决于几个因素，例如小鼠的遗传背景以及当地动物设施中T细胞活化细菌菌株的存在与否。

因此，每个小鼠系和每个设施中TNBS给药的个体优化是必不可少的。

恶唑酮结肠炎。

恶唑酮是一种半抗原试剂，在小鼠内直肠给药后引起严重的结肠炎。

远端结肠粘膜和粘膜下层的急性炎症的特征在于嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞的溃疡和固有层浸润。

虽然SJL / J和C57BL / 10小鼠是高度敏感的品系，但是C57BL / 6小鼠对恶唑酮结肠炎更具抗性，并且可能在直肠内给药之前需要皮下致敏步骤。

该模型已被用于研究肠道炎症期间的2型和9型相关免疫应答。

重要的是，较低剂量的恶唑酮也可能诱导混合的Th1 / Th2反应，在每种小鼠品系中，恶唑酮结肠炎需要单独的优化策略。

干细胞移植的实验动物模型建立与使用要点干细胞移植是一种治疗多种疾病的潜在方法，它可以通过将干细胞注入受损组织来修复损伤。

为了更好地理解和研究干细胞移植的机制以及评估其安全性和有效性，建立和使用实验动物模型是至关重要的。

一、实验动物的选择在建立干细胞移植实验动物模型时，选择合适的动物模型对于研究结果的准确性和可靠性至关重要。

常用的实验动物模型包括小鼠、大鼠、豚鼠和猪等，选择合适的实验动物要考虑到其解剖结构、生理特点、易于操作以及代谢和免疫功能等方面的因素。

二、疾病模型的建立在建立干细胞移植实验动物模型时，需要首先建立相应的疾病模型，以模拟真实情况。

例如，对于研究心脏病，可以使用手术、药物或遗传方法诱发小鼠心肌梗死，然后再将干细胞移植到受损的心肌组织中，观察干细胞的移植效果。

三、干细胞来源的选择干细胞可以来源于胚胎、成体组织或诱导多能干细胞等。

在建立实验动物模型时，需要根据研究的目的和需要选择合适的干细胞来源。

例如，对于研究心脏病的治疗，可以选择胚胎干细胞或诱导多能干细胞，因为它们具有较高的分化潜能和生长能力。

四、干细胞移植方法的选择在建立干细胞移植实验动物模型时，需要选择适当的移植方法。

常用的干细胞移植方法包括直接注射、透明质酸凝胶支架、载体植入等。

选择合适的方法可以提高干细胞的存活率和定位效果，并减少损伤和排斥反应。

五、实验指标的评价与分析在使用干细胞移植实验动物模型时，需要明确评价和分析的实验指标，以评估移植干细胞的效果和潜在风险。

常用的实验指标包括病理学评分、器官功能检测、细胞命名和分子生物学分析等。

通过综合评估这些指标可以得出对干细胞移植效果的客观评价。

六、伦理和安全的考虑在进行干细胞移植实验动物模型时，需要考虑伦理和安全的问题。

研究人员应当遵守伦理委员会的管理规定，确保动物在实验过程中的福利和权益得到保障。

此外，要注意实验操作的安全性，避免疾病传播和实验中的意外伤害。

总结起来，干细胞移植的实验动物模型建立与使用是进行干细胞研究的重要环节。

如何构建⼀个疾病的动物模型？animalmodelofdisease主流的研究模型（按⾼⼤上和难易程度排名）：斑马鱼 Zebrafish细胞系 cell line⼩⿏模型 mouse in vivo model（病⼈）⼲细胞模型 (patient) iPSC-based model类器官 organoid model病⼈组织 primary cells不要因为⾃⼰是搞⽣信的，就对这些model⼀点都不在乎，这是你以后吃饭的家伙，实验⾥⾯花⾥胡哨的技能可以不会，但最基本的表型观察，以及取样测序必须会，后⾯的分析就是咱们的强项。

要根据⾃⼰的实⼒来判断使⽤什么模型纯新⼿（没有实验经验，只有⼀个学⽣）就⽤斑马鱼和细胞系，争取能⽤上⼩⿏模型，有条件也可以去搞病⼈的组织，那肯定要搞好医⽣的关系。

有3-5年经验的⽼⼿，就可以⽴⾜⼩⿏模型，争取上⼿⼲细胞和类器官模型，⾮常烧钱，需要充⾜的经费和专业⼈员的⽀持。

发育⽣物学和细胞⽣物学的疾病/功能研究的基本套路基本步骤：1. 找⼀个疾病，⽐如这⾥的CCHS，作⽤：1.联系实际，直接对接临床；2.疾病往往是某⼀些组件的功能有障碍，遗传疾病则可以直接把（基因-表型-组织/细胞）联系到⼀起，可以研究的就太多了，先是疾病对应的细胞的功能，以及其中重要分⼦的调控机制；2. 建⽴动物模型，开始研究，通常先看表型的差异，抗体染⾊看特定细胞的差异，以及其他核⼼功能的检测，确定细胞层⾯的表型；3. 深⼊分⼦机制的研究，⼀旦细胞级别的表型确定了，基因测序就可以上了，直接分析是哪些核⼼的调控因⼦在起作⽤，找到潜在的药物靶点；参考：2008 – PNAS - A human mutation in Phox2b causes lack of CO2 chemosensitivity, fatal central apnea, and specific loss of parafacial neurons【Phox2b Ala第⼀篇】animal model of CCHSTo produce an animal model of CCHS in which to study the anatomical and physiological basis of the disorder, we have introduced into the mouse the most frequent PHOX2B mutation found in CCHS.As with the human patients, the mutant pups do not respond to hypercapnia, and they die soon after birth from central apnea.They specifically lack a population of glutamatergic Phox2b-expressing neurons in the RTN/pFRG region.This result strongly supports an essential role of these cells in sensing CO2.In addition, the mutants have an irregular and slowed-down breathing pattern providing genetic evidence for the importance of theRTN/pFRG neurons for regular breathing at birth.这篇⽂章结构⾮常清晰和简单，是⾮常典型的疾病⽅向的发育⽣物学研究，如果测序⼀做，肯定可以发的更好。

神经系统疾病动物模型的具体步骤及方法人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展之过程缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。

而借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果，并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律，研究防治措施。

人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。

动物模型主要用于实验生理学、实验病理学和实验治疗学研究。

神经疾病动物模型的复制，是用人为的方法，使动物在一定的致病因素(物理、化学、生物)作用下，造成动物神经组织、器官或全身一定程度的损害，出现某些类似人类神经疾病的功能、代谢、形态结构方面的变化或各种疾病，通过这种手段来研究人类疾病的发生、发展规律，为研究人类神经系统疾病的预防、治疗提供理论依据。

根据神经系统的解剖，可将神经疾病动物模型分为周围神经系统疾病动物模型和中枢神经系统疾病动物模型。

根据致病因素可分为外伤动物模型、代谢障碍动物模型、发育异常动物模型、遗传代谢障碍动物模型、精神障碍动物模型及其他动物模型等。

另外，根据发病部位，除按周围或中枢神经系统大范围的分类以外，还可按具体的部位分为不同的模型。

一、周围神经疾病动物模型周围神经损伤虽然仅占全部创伤的1.5％～4.0％，但其可引起严重的肢体功能障碍，主要以运动障碍、感觉障碍和营养障碍为主，有较高的致残率。

周围神经损伤部位及程度不同，所产生的临床症状也不尽相同。

因周围神经解剖和功能上的特殊性，选择适当的实验动物与模型建立方法，对周围神经损伤修复研究有着深远的影响。

根据神经损伤的类型，主要分为卡压伤、牵拉伤及离断伤等。

卡压伤为周围神经行经某部骨纤维管。

２０２０年１０月第２８卷㊀第５期中国实验动物学报ＡＣＴＡＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＵＭＡＮＩＭＡＬＩＳＳＣＩＥＮＴＩＡＳＩＮＩＣＡＯｃｔｏｂｅｒ２０２０Ｖｏｌ.２８㊀Ｎｏ.５方磊ꎬ乔立超ꎬ顾一帆ꎬ等.克罗恩病大小鼠动物模型研究进展[Ｊ].中国实验动物学报ꎬ２０２０ꎬ２８(５):６８８－６９４.ＦａｎｇＬꎬＱｉａｏＬＣꎬＧｕＹＦꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｒａｔｓａｎｄｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｃｔａＬａｂＡｎｉｍＳｃｉＳｉｎꎬ２０２０ꎬ２８(５):６８８－６９４.Ｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００５－４８４７ ２０２０ ０５ ０１５[基金项目]南京中医药大学中医学优势学科三期项目立项开放课题(ＺＹＸ０３ＫＦ０４５)ꎬ国家自然科学基金面上项目(８１６７３９７３)ꎬ２０２０年江苏省研究生实践创新计划(ＳＪＣＸ２０＿０５９９)ꎮＦｕｎｄｅｄｂｙｔｈｅＴｈｉｒｄＰｈａｓｅｏｆＡｄｖａｎｔａｇｅｏｕｓＤｉｓｃｉｐｌｉｎｅｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＯｐｅｎＳｕｂｊｅｃｔｏｆＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ(ＺＹＸ０３ＫＦ０４５)ꎬＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(８１６７３９７３)ꎬＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＰｒａｃｔｉｃｅａｎｄＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｌａｎｏｆＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ(ＳＪＣＸ２０＿０５９９).[作者简介]方磊(１９８９ )ꎬ男ꎬ硕士ꎬ研究方向:结直肠外科ꎮＥｍａｉｌ:ｓｔｏｎｅｒｄｏｇ０８４＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ[通信作者]陈红锦(１９６５ )ꎬ女ꎬ教授ꎬ主任医师ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:结直肠外科ꎮＥｍａｉｌ:ｃｈｊｌｔｐ＠１６３.ｃｏｍ克罗恩病大小鼠动物模型研究进展方磊ꎬ乔立超ꎬ顾一帆ꎬ徐雪梅ꎬ杨柏霖ꎬ陈红锦∗(南京中医药大学附属医院ꎬ南京㊀２１００２９)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀克罗恩病是慢性炎症性肠病的一种ꎬ其发病机制一直以来是医学的研究热点及难点ꎬ选择合适的动物模型用于研究该病ꎬ对发掘潜在的治疗靶点ꎬ开发新的治疗药物显得尤为重要ꎮ随着分子生物技术的发展ꎬ可用于研究克罗恩病的动物模型越发地多样化ꎬ从最初的化学诱导动物模型ꎬ到后来的自发动物模型㊁细胞移植动物模型ꎬ再到如今使用广泛的基因工程动物模型等ꎬ研究人员有了更多更合适的选择ꎮ本文主要概述了这些动物模的发病机制及优缺点ꎬ为基础研究提供参考ꎮʌ关键词ɔ㊀克罗恩病ꎻ大鼠ꎻ小鼠ꎻ模型ʌ中图分类号ɔＱ９５－３３㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ㊀㊀ʌ文章编号ɔ１００５￣４８４７(２０２０)０５￣０６８８￣０７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｒａｔｓａｎｄｍｉｃｅＦＡＮＧＬｅｉꎬＱＩＡＯＬｉｃｈａｏꎬＧＵＹｉｆａｎꎬＸＵＸｕｅｍｅｉꎬＹＡＮＧＢｏｌｉｎꎬＣＨＥＮＨｏｎｇｊｉｎ∗(ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｎｊｉｎｇ２１００２９ꎬＣｈｉｎａ)Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＣＨＥＮＨｏｎｇｊｉｎ.Ｅ￣ｍａｉｌ:ｃｈｊｌｔｐ＠１６３.ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｃｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｗｈｉｃｈｈａｓｌｏｎｇｂｅｅｎａｈｏｔｓｐｏｔｏｆｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｂｕｔｒｅｍａｉｎｅｄｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｃｌａｒｉｆｙ.ＴｈｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｓｕｉｔａｂｌｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｓｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｏｄｉｓｃｏｖｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓ.ＡｓｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｄｖａｎｃｅｓꎬｔｈｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｖａｉｌａｂｌｅｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅａｒｅｂｅｃｏｍｉｎｇｍｏｒｅｄｉｖｅｒｓｅꎬｆｒｏｍｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｉｎｄｕｃｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｔｏｌａｔｅｒｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓꎬｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓꎬｔｏｔｈｅｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｖａｉｌａｂｌｅｔｏｄａｙꎬｇｉｖｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｕｉｔａｂｌｅｏｐｔｉｏｎｓ.Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｔｈｅｓｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｂａｓｉｃｒｅｓｅａｒｃｈ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｃｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅꎻｒａｔꎻｍｏｕｓｅꎻｍｏｄｅｌＣｏｎｆｌｉｃｔｓｏｆＩｎｔｅｒｅｓｔ:Ｔｈｅａｕｔｈｏｒｓｄｅｃｌａｒｅｎｏｃｏｎｆｌｉｃｔｏｆｉｎｔｅｒｅｓｔ.㊀㊀克罗恩病(Ｃｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅꎬＣＤ)是一种非特异性肠道炎性疾病ꎬ属于炎症性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)的一种ꎬ其病变可累及全消化道ꎬ最常见的是回肠或结肠的透壁间断性炎症ꎬ随着疾病的发展ꎬ半数患者会出现并发症(狭窄㊁肠瘘或脓肿)ꎬ通常需要手术治疗[１]ꎮＣＤ的确切发病机制尚不明确ꎬ一般认为是因环境㊁遗传㊁免疫以及微生物间复杂的相互作用而致病的[２]ꎮ西方发达国家ＣＤ的发病率已趋于稳定ꎬ而我国的发病率正逐年上升ꎬ且呈低龄化发展[３]ꎮ目前用于治疗ＣＤ的药物也只是缓解患者症状ꎬ维持治疗ꎬ而不是改变或逆转潜在的致病机制ꎮ在剖析特定药物的可能作用机制ꎬ研究开发其他替代治疗方案中ꎬ动物模型发挥着至关重要的作用ꎮ近些年用于研究ＣＤ的动物模型主要包括化学诱导模型㊁自发模型㊁基因工程模型和细胞移植模型等ꎮ这些模型为研究疾病的发病机制以及发掘潜在的治疗靶点提供了可能ꎮ本文旨在对ＣＤ动物模型进行综述ꎬ并阐述其机制㊁模型应用的优缺点ꎮ１㊀化学诱导动物模型１ １㊀２ꎬ４ꎬ６－三硝基苯磺酸动物模型２ꎬ４ꎬ６－三硝基苯磺酸(２ꎬ４ꎬ６￣ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄꎬＴＮＢＳ)是一种半抗原ꎬ可与高分子组织蛋白结合成为抗原ꎬ诱发以Ｔ细胞介导的细胞免疫反应ꎬ从而造成结肠炎症ꎮ目前ＴＮＢＳ诱导多选用ＳＤ㊁Ｗｉｓｔａｒ大鼠和ＢＡＬＢ/ｃ㊁ＳＪＬ/Ｊ㊁ＷＴ㊁Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠ꎬ大鼠模型在形态上与人类肠道结构相似方面表现出优势ꎬ并且易于操作ꎬ而小鼠模型具有更广泛的遗传特征ꎮ用药采用灌肠的方式ꎬ用乙醇作为载体增加黏膜的通透性[４]ꎬ使ＴＮＢＳ可进入局部肠组织ꎬ与高分子组织蛋白结合ꎮ不同品系的大小鼠对ＴＮＢＳ的易感浓度不同ꎬ可能与不同品系的大小鼠携带的肠道菌株不同有关ꎬ临床上在使用ＴＮＢＳ诱导ＣＤ动物模型时需根据个体优化ＴＮＢＳ浓度[５]ꎮ动物组织可见肠壁增厚ꎬ溃疡形成ꎬ肌层破坏ꎬ肉芽肿形成ꎬ类似ＣＤ[６]ꎮＴＮＢＳ诱导的结肠炎可用于研究急性结肠炎㊁中程结肠炎以及慢性结肠炎ꎬ其中慢性结肠炎与纤维狭窄型ＣＤ具有相似的病理改变[５]ꎮ该模型具有造模简单㊁模型持续时间长㊁费用低以及与人ＣＤ有相似的病理改变等优点ꎮ但ＴＮＢＳ动物模型缺乏自发性复发和进行性的体重减轻㊁血性腹泻等症状ꎬ且动物死亡率高ꎮ１ ２㊀２ꎬ４－二硝基苯磺酸动物模型２ꎬ４－二硝基苯磺酸(ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄꎬＤＮＢＳ)与ＴＮＢＳ一样ꎬ也是半抗原ꎬ同样也需要乙醇作为载体来破坏黏膜屏障ꎬ并选用ＳＤ大鼠和ＷＴ㊁Ｗｉｓｔａｒ㊁ＮＭＲＩ小鼠作为诱导动物ꎮＤＮＢＳ较ＴＮＢＳ少一个活性硝基ꎬ所以需要更高的浓度才易与组织高分子蛋白质结合成抗原ꎬ但在结合蛋白质时ＤＮＢＳ具有选择性ꎬ它只与赖氨酸的ε－氨基团结合[７]ꎮ研究[８]表明ＤＮＢＳ动物模型的肠道损伤与活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)有关ꎬＤＮＢＳ在动物体内代谢的产物会导致氧化应激ꎬ增加ＲＯＳ的产生ꎬ过多的ＲＯＳ会增加谷胱甘肽的消耗ꎬ更多的不饱和脂质降解而损伤肠道ꎮＤＮＢＳ动物组织肉眼可见结肠㊁盲肠和直肠存在严重炎症和出血性溃疡ꎬ病理改变为广泛的形态学紊乱㊁水肿㊁弥漫性白细胞浸润以及结肠黏膜下层的淋巴细胞浸润[９]ꎮ该模型的结肠炎特征与ＴＮＢＳ模型相似ꎬ有明显的血性腹泻和体重减轻ꎬ但相对危害较小[１０]ꎮ同样具有重复性高ꎬ价格低廉等优点ꎬ但目前国内对ＤＮＢＳ动物模型的报道较少ꎬ仍需进一步验证该模型的适用面ꎮ１ ３㊀吲哚美辛动物模型吲哚美辛是一种非甾体类抗炎药ꎬ本法用到的吲哚美辛需用无水乙醇彻底溶解后再用５％的碳酸氢钠溶液稀释ꎮ动物模型一般选用ＳＤ㊁Ｗｉｓｔａｒ大鼠ꎬ多采用皮下注射的方式进行给药ꎬ皮下给药２４ｈ急性炎症达到最高峰ꎬ后期每天再给药诱导慢性炎症ꎬ这种慢性炎症至少会持续两周ꎬ临床会出现急性肠炎ꎬ以肠壁增厚㊁肠系膜出血㊁肠系膜粘连以及小肠和结肠的多发性黏膜溃疡为主要特点[１１]ꎮ虽然小肠溃疡和透壁炎症与ＣＤ有相似之处ꎬ但动物模型的慢性溃疡主要存在于小肠而不是回肠[１１]ꎮ通常认为吲哚美辛抑制了前列腺素㊁前列腺环素㊁环氧合酶ꎬ打破了肠黏膜的动态平衡ꎬ并在肠道菌群的参与下诱发了肠炎[１２]ꎮ该模型的肠道急性或慢性炎症的制备比较容易ꎬ溃疡与ＣＤ有许多相似之处ꎬ缺点是其溃疡发生部位不是特征性的回肠ꎮ１ ４㊀肽聚糖－多糖动物模型肽聚糖－多糖(ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ￣ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＰＧ￣ＰＳ)是细菌细胞壁成分ꎬ在体内和体外均有良好的促炎作用[１３－１４]ꎮＰＧ￣ＰＳ的肽聚糖部分含有ＮＯＤ２配体的胞壁酰二肽部分ꎬ后者是ＣＤ的主要致病易感基因的产物[１３]ꎮ目前ＰＧ￣ＰＳ动物模型多选用易感的Ｌｅｗｉｓ大鼠造模[１３ꎬ１５－１７]ꎬ并需剖腹将药物注射进肠道壁内ꎬ主要注射部位有回肠最远端两个派尔斑㊁远端回肠系膜㊁盲肠尖端和盲肠壁[１３ꎬ１８]ꎮＰＧ￣ＰＳ动物模型的急性炎症期在１~２ｄ到达高峰ꎬ７~１０ｄ为静止期ꎬ随后１２~１７ｄ进入慢性肉芽肿性炎症阶段ꎬ并伴有显著的肠纤维化改变[１５ꎬ１７ꎬ１９]ꎮ与其他动物模型相比ꎬＰＧ￣ＰＳ诱导的慢性小肠结肠炎模型具有的特点[１６－１７]:(１)炎症是慢性的和肉芽肿性的ꎻ(２)炎症发生了自发的再激活ꎻ(３)肠外损害(关节炎㊁肝脏肉芽肿㊁贫血)伴随着肠道炎症ꎻ(４)慢性炎症存在遗传易感性ꎻ(５)在远端的小肠和结肠中发现类似的细菌细胞壁聚合物ꎮ该模型的优点是ꎬ病变累及末端回肠和右半结肠ꎬ组织学特征包括肉芽肿性炎症和显著的纤维化ꎬ以及有ＣＤ患者常见的肠外表现ꎬ如关节炎等ꎮ此外ꎬ在这个模型中的炎症是Ｔ细胞介导的[１７]ꎬ且具有相似的炎症细胞因子谱[１４]ꎮ当然缺点也很明显ꎬ该诱导方式需要手术操作ꎬ且肠内注射部位需定位准确ꎬ对研究人员要求相对较高ꎮ２㊀自发性动物模型自发性动物模型是指未经特殊的人工干预的实验动物ꎬ在自然条件下发生或由于基因突变出现的异常表现ꎬ并通过遗传育种保留下来的动物模型[２０]ꎮ目前ꎬ常用的ＣＤ样自发性动物模型有ＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ小鼠和ＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃ小鼠ꎮＳＡＭＰ１品系是由一窝ＡＫＲ/Ｊ小鼠经２４代同胞后代交配所建立的一系列易衰老品系之一ꎬＳＡＭＰ１小鼠寿命短(约９个月)ꎬ并表现出早期衰老的迹象ꎬ如自发性淀粉样变性㊁脱发和骨质疏松[２１]ꎮ在该品系的Ｆ１代中选择有皮损的小鼠ꎬ进行兄妹间交配２０余次ꎬ建立了ＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ品系ꎬ与最初的ＳＡＭＰ１不同ꎬＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ小鼠没有出现淀粉样变性ꎬ寿命也没有缩短ꎬ并且在这个新的亚系中还观察到了回肠炎性疾病[２１]ꎮＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ小鼠在２０周龄时首先出现轻度至中度回肠炎ꎬ并在３０周龄时在回肠末端形成１００％外显的不连续的透壁炎性病变ꎬ组织学发现回肠病变以炎症和上皮细胞增生导致肠壁增厚ꎬ固有层和黏膜下层炎症细胞浸润为主ꎬ病变的严重程度和发生率随年龄增加ꎬ没有明显的肠外炎症[２２]ꎮＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃ小鼠是将原先的ＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ种群进行超过２０代的兄妹间交配繁殖ꎬ繁育出带有新的表型的小鼠ꎮ与原先的ＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ小鼠相比ꎬＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃ小鼠早在１０周龄时即可出现回肠炎ꎬ并可早在４周龄时即可测得高水平ＩＦＮ￣γꎬ在慢性回肠炎病变部位可发现肌肥大和局部胶原沉积ꎬ肠系膜淋巴结中的淋巴细胞活性表型与疾病进展有关ꎬ皮损发生率与肠道炎症发生呈负相关ꎬ大约５％的小鼠可产生肛周病变如溃疡或瘘管[２３]ꎮ另外ＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃ小鼠还被报道发展为克罗恩样胃炎(在没有幽门螺杆菌感染的情况下)[２４]ꎬ自身免疫性肝炎[２５]ꎬ牙周炎[２６]等ꎮＳＡＭＰ１/Ｙｉｔ小鼠及ＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃ小鼠疾病表现与人类ＣＤ极其相似ꎬ但是成因暂不完全清楚ꎬ小鼠繁殖能力较差ꎬ与其他模型相比ꎬ需要大量的繁殖群体来生产实验小鼠ꎬ维持品系稳定的成本较高ꎮ３㊀基因工程动物模型基因工程动物模型即运用基因敲除或转基因手段获得目的基因缺陷的动物模型ꎬ用来研究目的基因在ＩＢＤ免疫发病机制中的作用ꎮ近些年基因工程动物模型被广泛用于生物学㊁医学㊁药学等领域ꎬ取得了丰硕的研究成果ꎮ在人类疾病研究中ꎬ基因工程技术为深入研究人类疾病的本质带来了可能ꎬ并已显示出积极的应用前景ꎬ现就常见的基于基因工程技术建立的ＣＤ动物模型进行介绍ꎮ３ １㊀基因敲除动物模型基因敲除动物模型是指运用分子生物学技术将目的基因去除ꎬ或用其他相近的基因将其替换而得到的动物模型ꎮ目前除了单个目的基因敲除动物模型ꎬ应用更多的是将各种目的基因敲除后的动物模型进行杂交ꎬ选取目的基因双重甚至多重敲除后代进一步研究多基因缺陷与ＣＤ的关系ꎬ从而试图阐明ＣＤ与特定基因背景的联系ꎮ此类动物模型逐年增多ꎬ但都是在单个目的基因敲除的基础上进行杂交ꎬ保留需要的目的基因缺陷动物ꎬ这里就不再一一赘述ꎮ总而言之ꎬ目前研究人员通过基于体外逆转录病毒的基因治疗或通过使用可分泌相关细胞因子的转基因细菌进行实验性治疗ꎬ为开发新药提供了新思路ꎬ基因敲除动物模型的应用正逐渐成为研究人员的首选ꎬ下面简要列举几种目前常见的基因敲除动物模型(表１)ꎮ３ ２㊀转基因动物模型转基因动物模型是指运用分子生物学实验技术将外源性基因整合到动物体内ꎬ并可稳定表达ꎬ也可稳定遗传给后代的一类动物模型ꎮ与基因敲除动物模型不同的是转基因动物模型目的基因为外源性基因ꎬ它突破了种系隔离ꎬ可以进行更广泛的目的基因研究ꎬ例如当想研究人类具有而动物不具有的基因时ꎬ即可以选择该基因的转基因动物模型进行研究ꎮ表１㊀克罗恩病基因敲除大小鼠动物模型概况Ｔａｂｌｅ１㊀ＴｈｅｓｕｍｍａｒｙｏｆｇｅｎｅｔｉｃｋｎｏｃｋｏｕｔｒａｔａｎｄｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ模型Ｍｏｄｅｌｓ机制Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ品种品系Ｓｔｒａｉｎｓ临床表现Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ发病部位Ａｆｆｅｃｔｅｄａｒｅａ应用ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＩＬ￣１０－/－肠道免疫功能受损ＩｍｐａｉｒｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｍｍｕｎｉｔｙＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ透壁性全结肠炎㊁盲肠炎症Ｔｒａｎｓｍｕｒａｌｃｏｌｉｔｉｓꎬａｐｐｅｎｄｉｃｉｔｉｓ十二指肠㊁空肠近端㊁升结肠Ｄｕｏｄｅｎｕｍꎬｐｒｏｘｉｍａｌｊｅｊｕｎｕｍꎬａｓｃｅｎｄｉｎｇｃｏｌｏｎ基因靶向药物筛选ꎬ复合基因敲除动物模型[２７－２９]ＧｅｎｅＴａｒｇｅｔｅｄＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇꎬＣｏｍｐｌｅｘＫｎｏｃｋｏｕｔＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓ[２７－２９]ＮＯＤ２－/－潘氏细胞缺陷㊁肠道炎症易感性增加ＰａｎｃｅｌｌｄｅｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＣ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ无肠道组织病理改变Ｎｏｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅ－研究ＮＯＤ２对特定肠道病原体的反应[３０－３１]ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆＮＯＤ２ｔｏｓｐｅｃｉｆｉｃｅｎｔｅｒｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｓ[３０－３１]Ａ２０－/－ＴＮＦ诱导的ＮＦκＢ反应无法被终止ＴＮＦ￣ｉｎｄｕｃｅｄＮＦκＢｒｅｓｐｏｎｓｅｃａｎｎｏｔｂｅｔｅｒｍｉｎａｔｅｄＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ自发性多器官炎症㊁恶病质㊁过早死亡Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｍｕｌｔｉ￣ｏｒｇａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｍａｌｉｇｎａｎｃｙꎬｐｒｅｍａｔｕｒｅｄｅａｔｈ结肠Ｃｏｌｏｎ基因靶向药物筛选[３２－３４]Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ[３２－３４]ＩＬ￣２３－/－Ｔ细胞依赖的免疫反应受损ＩｍｐａｉｒｅｄＴｃｅｌｌ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ肠道无明显临床改变Ｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｇｕｔ－基因靶向研究[３５－３６]ＧｅｎｅＴａｒｇｅｔｅｄＲｅｓｅａｒｃｈ[３５－３６]ＮＥＭＯ－/－增加上皮细胞对ＴＮＦ诱导的凋亡敏感度ＩｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｔｏＴＮＦ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ透壁性全结肠炎Ｔｒａｎｓｍｕｒａｌｃｏｌｉｔｉｓ全结肠Ｅｎｔｉｒｅｃｏｌｏｎ进行ＮＦκＢ相关研究[３７]ＣｏｎｄｕｃｔｉｎｇＮＦκＢ￣ｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ[３７]ＳＨＩＰ－/－微生物动态平衡被破坏ＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｙｎａｍｉｃｂａｌａｎｃｅＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ自发性透壁性回肠炎Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｍｕｒａｌｉｌｅｉｔｉｓ回肠Ｉｌｅｕｍ基因靶向药物筛选[３８]Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ[３８]ＡＴＧ１６Ｌ１－/－潘氏细胞缺陷㊁肠道炎症易感性增加ＰａｎｃｅｌｌｄｅｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＣ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ无自发性肠炎Ｎｏｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｅｎｔｅｒｉｔｉｓ－肠道微生物和细胞自噬相关研究[３９－４０]Ｓｔｕｄｉｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｕｔｍｉｃｒｏｂｅｓａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｙ[３９－４０]Ｘｂｐ１－/－潘氏细胞功能障碍㊁肠上皮过度反应ＰａｎｃｅｌｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖｅｒｒｅａｃｔｉｏｎＣ５７ＢＬ/６小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ自发性小肠炎Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｅｎｔｅｒｉｔｉｓ小肠Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ肠道微生物和肠道应激相关研究[４１－４２]ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓａｎｄＧｕｔＳｔｒｅｓｓＲｅｌａｔｅｄＲｅｓｅａｒｃｈ[４１－４２]ＴＮＦΔＡＲＥＴＮＦ水平增加ＩｎｃｒｅａｓｅｉｎＴＮＦｌｅｖｅｌｓＣ５７ＢＬ/６Ｊ小鼠Ｃ５７ＢＬ/６ｍｉｃｅ多发性关节炎㊁慢性肠炎㊁回肠末端肉芽肿性炎Ｐｏｌｙａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬｃｈｒｏｎｉｃｅｎｔｅｒｉｔｉｓꎬｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｒｍｉｎａｌｉｌｅｕｍ回肠末端Ｔｅｒｍｉｎａｌｉｌｅｕｍ基因靶向药物筛选[４３]Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ[４３]３ ２ １㊀ＳＴＡＴ４转基因动物模型ＳＴＡＴ４基因是一种编码转录调节因子ꎬ与ＩＬ￣１２受体信号转导有关ꎬＩＬ￣１２对ＴＨ１细胞因子如ＩＦＮ￣γ的调节至关重要[４４]ꎮＳＴＡＴ４转基因小鼠出现类似人ＣＤ的体重减轻㊁腹泻和严重结肠炎[４５]ꎮ这种模型的致病机制可能是异常的ＩＬ￣１２参与激活Ｔｈ１途径ꎬ破坏肠黏膜免疫平衡ꎬ引起免疫紊乱而出现类似ＣＤ的结肠炎[４４]ꎮ３ ２ ２㊀ＨＬＡ￣Ｂ２７转基因动物模型人类白细胞抗原－２７(ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ－２７ꎬＨＬＡ￣Ｂ２７)与人类强直性脊柱炎关系密切[４６]ꎮＨＬＡ￣Ｂ２７转基因大鼠会自发形成ＩＢＤꎬ影响胃㊁回肠ꎬ特别是整个结肠ꎬ组织学表现为隐窝增生㊁黏膜单核细胞浸润和浅表溃疡等[４７]ꎮ该模型已广泛用于研究常驻肠道细菌对胃肠道炎症的急性和慢性阶段的作用[４８]ꎮ４㊀ＣＤ４５ＲＢＨｉｇｈ细胞移植动物模型ＣＤ４５ＲＢＨｉｇｈ细胞移植动物模型是通过将幼稚ＣＤ４５ＲＢＨｉｇｈＴ细胞经尾部注入重症联合免疫缺陷(ｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔꎬＳＣＩＤ)小鼠体内ꎬ４周后Ｔｈ１型免疫反应模型建立ꎬＩＦＮ￣γ㊁ＴＮＦ￣α水平明显增高[４９]ꎮ这些小鼠在细胞转移后的５~８周内出现严重的小肠炎和胰腺炎ꎬ病变以近端结肠为主ꎬ组织学表现主要有肠壁增厚㊁炎性细胞浸润和隐窝缺失ꎬ类似人ＣＤ的表现ꎬ结肠炎的严重程度可因供体和受体小鼠的品系而不同[５０－５１]ꎮ５㊀异种小肠移植动物模型异种小肠移植动物模型用胎龄１２~１８周人胎小肠移植于６~８周龄的ＳＣＩＤ小鼠背部皮下或空肠系膜侧ꎬ生长１２~１６周后收获异种小肠[５２]ꎮ人胎儿小肠和大肠移植的成功率约为６２％ꎬ移植后的人胎儿小肠和大肠均能维持６个月之久ꎬ并出现新生血管的形成ꎬ所有肠道均具有适龄成熟和正常的大体组织学特征[５３－５５]ꎮ异种肠道移植物中存在人类固有免疫细胞和获得性免疫细胞ꎬ肠道中人ＩＬ￣８㊁ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣６㊁ＴＮＦ￣β㊁Ａ２０等表达明显升高ꎬ大约１７％的人体异种肠道移植动物模型会自发性地发生肠皮肤瘘ꎬ并与人ＣＤ瘘管的组织病理学特点极其相似[５６]ꎮ该模型成功建立了ＣＤ瘘管动物模型ꎬ缺点是技术要求高ꎬ成功率低ꎮ６㊀结语上述动物模型的建立是目前研究人员在对ＣＤ病因认识的基础上运用生物学技术诱导的ꎬ其中化学诱导法主要是在肠上皮的完整性被破坏或在黏膜的通透性增加的情况下使得抗原发生免疫反应而致病ꎬ而基因工程动物模型㊁ＣＤ４５ＲＢＨｉｇｈ动物模型以及异种小肠移植动物模型是基于遗传免疫缺陷诱导了ＣＤ发生ꎮ然而离开共生菌群的参与ꎬ这些动物模型大部分都无法成功诱导ꎬ有研究[５７]表明在无菌环境下ꎬ这些大小鼠无法发生ＩＢＤꎬ所以我们仍需对ＣＤ进行更深层次的研究ꎮ随着人们对ＣＤ的认识逐渐清晰ꎬ肯定会有更多的动物模型被建立ꎬ研究人员才可以更好地利用每种模型的特点选取合适的一种来发掘特定的病理生理问题ꎮ虽然目前没有一个单一的动物模型能够概括人类ＣＤ的所有致病和临床特征ꎬ但每个动物模型对我们更好地理解ＣＤ的发病机制及发掘可用的治疗靶点能够提供帮助ꎮ如果适当地选择动物模型ꎬ则可以探索疾病确切的病理机制ꎬ也将使开发新药和治疗手段变得容易ꎬ动物模型的研发仍然需要我们再做进一步的探索ꎮ参㊀考㊀文㊀献(Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ)[１]㊀ＴｏｒｒｅｓＪꎬＭｅｈａｎｄｒｕＳꎬＣｏｌｏｍｂｅｌＪꎬｅｔａｌ.Ｃｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１７ꎬ３８９(１００８０):１７４１－１７５５.[２]㊀ＦｅｕｅｒｓｔｅｉｎＪＤꎬＣｈｅｉｆｅｔｚＡＳ.Ｃｒｏｈｎｄｉｓｅａｓｅ:ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃꎬ２０１７ꎬ９２(７):１０８８－１１０３.[３]㊀何琼ꎬ李建栋.炎症性肠病流行病学研究进展[Ｊ].实用医学杂志ꎬ２０１９ꎬ３５(１８):２９６２－２９６６.ＨｅＱꎬＬｉＪＤ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＰｒａｃｔｉＭｅｄꎬ２０１９ꎬ３５(１８):２９６２－２９６６. [４]㊀ＣａｔａｎａＣꎬＭａｇｄａｓＣꎬＴａｂａｒａｎＦꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｗｏｍｏｄｅｌｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＡｄｖＣｌｉｎＥｘｐＭｅｄꎬ２０１８ꎬ２７(５):５９９－６０７.[５]㊀ＫｕｅｍｍｅｒｌｅＪＦ.Ｍｕｒｉｎｅｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｌｉｔｉｓａｓａｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ１４２２:２４３－２５２.[６]㊀刘登瑞ꎬ哈小琴ꎬ高明太.炎症性肠病动物模型的研究进展[Ｊ].中国比较医学杂志ꎬ２００８ꎬ１８(１):７７－８０.ＬｉｕＤＲꎬＨａＸＱꎬＧａｏＭＴ.Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＣｏｍｐＭｅｄꎬ２００８ꎬ１８(１):７７－８０.[７]㊀朱代华ꎬ张兴明ꎬ郭丹.二硝基苯磺酸诱导的鼠溃疡性结肠炎动物模型[Ｊ].重庆医科大学学报ꎬ２００４ꎬ２９(４):４８６－４８７.ＺｈｕＤＨꎬＺｈａｎｇＸＭꎬＧｕｏＤ.ＡＤＮＢＳｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｅｌｏｆｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＪＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖꎬ２００４ꎬ２９(４):４８６－４８７.[８]㊀ＫｈａｉｒｙＨꎬＳａｌｅｈＨꎬＢａｄｒＡＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｏｓｔｈｏｌｅａｇａｉｎｓｔｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｄｕｃｅｄ￣ｃｏｌｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１００:４２－５１. [９]㊀ＪｏｓｈｉＳＶꎬＶｙａｓＢＡꎬＳｈａｈＰＤꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｑｕｅｏｕｓｅｘｔｒａｃｔｏｆｏｒｏｘｙｌｕｍｉｎｄｉｃｕｍＬｉｎｎ.(ｒｏｏｔｂａｒｋ)ａｇａｉｎｓｔＤＮＢＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｌｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｄｉａｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１１ꎬ４３(６):６５６－６６１.[１０]㊀ＤｏｔｈｅｌＧꎬＶａｓｉｎａＶꎬＢａｒｂａｒａＧꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ:ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｅｔｈｉｃａｌｉｓｓｕｅｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１３ꎬ１３９(１):７１－８６.[１１]㊀ＧｏｙａｌＮꎬＲａｎａＡꎬＡｈｌａｗａｔＡꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ２２(４):２１９－２３３.[１２]㊀ＨｉｇｕｃｈｉＫꎬＵｍｅｇａｋｉＥꎬＷａｔａｎａｂｅＴꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｓｔｒａｔｅｇｙｏｆＮＳＡＩＤｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２００９ꎬ４４(９):８７９－８８８.[１３]㊀Ｓｃｈｍｉｅｄｌｉｎ￣ＲｅｎＰꎬＲｅｉｎｇｏｌｄＬＪꎬＢｒｏｘｓｏｎＣＳꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＴＮＦαａｌｔｅｒｓｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｒａｔｓｗｈｅｎｂｅｇｕｎｅａｒｌｙꎬｂｕｔｎｏｔｌａｔｅꎬｉｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３１１(４):Ｇ６８８￣Ｇ６９８. [１４]㊀ＨｅｒｆａｒｔｈＨＨꎬＢöｃｋｅｒＵꎬＪａｎａｒｄｈａｎａｍＲꎬｅｔａｌ.Ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１０ｔｏｐｒｅｖｅｎｔｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ１９９８ꎬ１１５(４):８５６－８６５.[１５]㊀ＳａｒｔｏｒＲＢꎬＣｒｏｍａｒｔｉｅＷＪꎬＰｏｗｅｌｌＤＷꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓｉｎｄｕｃｅｄｉｎｒａｔｓｂｙｐｕｒｉｆｉｅｄｂａｃｔｅｒｉａｌｃｅｌｌｗａｌｌｆｒａｇｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ１９８５ꎬ８９(３):５８７－５９５. [１６]㊀ＹａｍａｄａＴꎬＳａｒｔｏｒＲＢꎬＭａｒｓｈａｌｌＳꎬｅｔａｌ.Ｍｕｃｏｓａｌｉｎｊｕｒｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｍｏｄｅｌｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓｃｏｌｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ１９９３ꎬ１０４(３):７５９－７７１.[１７]㊀ＳａｒｔｏｒＲＢꎬＨｅｒｆａｒｔｈＨꎬＶａｎＴｏｌＥＡＦ.Ｂａｃｔｅｒｉａｌｃｅｌｌｗａｌｌｐｏｌｙｍｅｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｍｅｔｈｏｄｓꎬ１９９６ꎬ９(２):２３３－２４７.[１８]㊀ＲａｈａｌＫꎬＳｃｈｍｉｅｄｌｉｎ￣ＲｅｎＰꎬＡｄｌｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｈａｓａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎｔｈｅｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ￣ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｒａｔｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓꎬ２０１２ꎬ１８(４):６１３－６２３.[１９]㊀ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎＥＭꎬＳａｒｔｏｒＲＢꎬＭｃｃａｌｌＲＤꎬｅｔａｌ.ＩｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１ｂｅｔａｍｅｓｓｅｎｇｅｒＲＮＡｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｔｉｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ１９９３ꎬ１０５(２):３９９－４０９.[２０]㊀周光兴ꎬ高诚ꎬ徐平ꎬ等.«人类疾病动物模型复制方法学»[Ｍ].上海:上海科学技术文献出版社ꎬ２００８.ＺｈｏｕＧＸꎬＧａｏＣꎬＸｕＰꎬｅｔａｌ.Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｍ].Ｓｈａｎｇｈａｉ:ＳｈａｎｇｈａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｉｔｅｒａｔｕｒｅＰｒｅｓｓꎬ２００８.[２１]㊀ＭａｔｓｕｍｏｔｏＳꎬＯｋａｂｅＹꎬＳｅｔｏｙａｍａＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ￣ｌｉｋｅｅｎｔｅｒｉｔｉｓａｎｄｃａｅｃｉｔｉｓｉｎａｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅＰ１/Ｙｉｔｓｔｒａｉｎ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ１９９８ꎬ４３(１):７１－７８. [２２]㊀ＫｏｓｉｅｗｉｃｚＭＭꎬＮａｓｔＣＣꎬＫｒｉｓｈｎａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈ１￣ｔｙｐｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｍｅｄｉａｔｅｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｉｌｅｉｔｉｓｉｎａｎｏｖｅｌｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００１ꎬ１０７(６):６９５－７０２. [２３]㊀Ｒｉｖｅｒａ￣ＮｉｅｖｅｓＪꎬＢａｍｉａｓＧꎬＶｉｄｒｉｃｈＡꎬｅｔａｌ.ＥｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｐｅｒｉａｎａｌｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃｍｏｕｓｅꎬａｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｍｏｄｅｌｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｌｅｉｔｉｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００３ꎬ１２４(４):９７２－９８２.[２４]㊀ＲｅｕｔｅｒＢＫꎬＰａｓｔｏｒｅｌｌｉＬꎬＢｒｏｇｉＭꎬｅｔａｌ.Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓꎬｉｍｍｕｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｇａｓｔｒｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃＭｉｃｅꎬａＭｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓ￣Ｌｉｋｅｇａｓｔｒｉｔｉｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ１４１(５):１７０９－１７１９.[２５]㊀ＯｍｅｎｅｔｔｉＳꎬＢｒｏｇｉＭꎬＧｏｏｄｍａｎＷＡꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃＣＤ４＋Ｔ￣Ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｒｉｖｅｓｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｉｌｅｉｔｉｓ￣ｐｒｏｎｅＳＡＭＰ１/ＹｉｔＦｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ１(４):４０６－４１９.[２６]㊀ＰｉｅｔｒｏｐａｏｌｉＤꎬＤｅｌＰｉｎｔｏＲꎬＣｏｒｒｉｄｏｎｉＤꎬｅｔａｌ.Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅｓａｍｐ１/ｙｉｔｆｃｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｃｒｏｈｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌꎬ２０１４ꎬ８５(１２):１７９９－１８０５. [２７]㊀ＰａｐａｄａｋｉｓＫＡꎬＴａｒｇａｎＳＲ.Ｒｏｌｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０００ꎬ５１(１):２８９－２９８.[２８]㊀ＢｅｒｇＤＪꎬＤａｖｉｄｓｏｎＮꎬＫüｈｎＲꎬｅｔａｌ.Ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｉｎｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｂｅｒｒａｎｔｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＣＤ４(＋)ＴＨ１￣ｌｉｋｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ１９９６ꎬ９８(４):１０１０－１０２０.[２９]㊀ＲｅｎｎｉｃｋＤＭꎬＦｏｒｔＭＭ.ＬｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓＸＩＩ.ＩＬ￣１０￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ＩＬ￣１０－/－)ｍｉｃｅａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０００ꎬ２７８(６):Ｇ８２９￣Ｇ８３３.[３０]㊀ＡｌＮａｂｈａｎｉＺꎬＬｅｐａｇｅＰꎬＭａｕｎｙＰꎬｅｔａｌ.Ｎｏｄ２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｌｅａｄｓｔｏａｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅｍｕｃｏｓａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｙｓｂｉｏｓｉｓｗｈｉｃｈｉｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒｄｅｆｅｃｔ[Ｊ].ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓꎬ２０１６ꎬ１０(１２):１４２８－１４３６.[３１]㊀ＰａｕｌｅａｕＡＬꎬＭｕｒｒａｙＰＪ.Ｒｏｌｅｏｆｎｏｄ２ｉｎｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００３ꎬ２３(２１):７５３１－７５３９.[３２]㊀Ｇａｒｃｉａ￣ＣａｒｂｏｎｅｌｌＲꎬＹａｏＳＪꎬＤａｓＳꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｒｉｐｋｐａｔｈｗａｙｓｐｒｏｍｏｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｂｄｇｕｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１０:１０９４.[３３]㊀ＶｅｒｅｅｃｋｅＬꎬＳｚｅＭꎬＧｕｉｒｅＣＭꎬｅｔａｌ.Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＡ２０ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｔｏｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｌｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１０ꎬ２０７(７):１５１３－１５２３.[３４]㊀ＬｅｅＥＧ.ＦａｉｌｕｒｅｔｏＲｅｇｕｌａｔｅＴＮＦ￣ＩｎｄｕｃｅｄＮＦ￣ｋａｐｐａＢａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＡ２０￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０００ꎬ２８９(５４８８):２３５０－２３５４.[３５]㊀ＩｎｄｒａｍｏｈａｎＭꎬＳｉｅｖｅＡＮꎬＢｒｅａｋＴＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｏｎｏｃｙｔｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２３ｄｕｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎꎬ２０１２ꎬ８０(１２):４０９９－４１０５.[３６]㊀ＧｈｉｌａｒｄｉＮꎬＫｌｊａｖｉｎＮꎬＣｈｅｎＱꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｕｍｏｒａｌａｎｄｄｅｌａｙｅｄ￣ｔｙｐｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＩＬ￣２３￣Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００４ꎬ１７２(５):２８２７－２８３３.[３７]㊀ＮｅｎｃｉＡꎬＢｅｃｋｅｒＣꎬＷｕｌｌａｅｒｔＡꎬｅｔａｌ.ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＮＥＭＯｌｉｎｋｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏｃｈｒｏｎｉｃｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００７ꎬ４４６(７１３５):５５７－５６１.[３８]㊀ＤｏｂｒａｎｏｗｓｋｉＰＡꎬＴａｎｇＣꎬＳａｕｖéＪＰꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇｅｓｔｏｔｈｅｉｌｅａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｐｒｅｃｅｄｅｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｉｌｅｉｔｉｓｉｎＳＨＩＰｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓꎬ２０１９ꎬ１０(５):５７８－５９８.[３９]㊀ＤｕｃｋｗｏｒｔｈＣＡ.Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｇｅｎｅ￣ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈꎬ２０１０ꎬ４(１):７－８.[４０]㊀ＺｈａｎｇＨꎬＺｈｅｎｇＬꎬＭｃｇｏｖｅｒｎＤＰꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｉｄＡＴＧ１６Ｌ１ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｈｏｓｔ￣ｂａｃｔｅｒｉａｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ１９８(５):２１３３－２１４６. [４１]㊀ＡｄｏｌｐｈＴＥꎬＴｏｍｃｚａｋＭＦꎬＮｉｅｄｅｒｒｅｉｔｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｐａｎｅｔｈｃｅｌｌｓａｓａｓｉｔｅｏｆｏｒｉｇｉｎｆｏｒｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１３ꎬ５０３(７４７５):２７２－２７６.[４２]㊀ＫａｓｅｒＡꎬＬｅｅＡꎬＦｒａｎｋｅＡꎬｅｔａｌ.ＸＢＰ１ＬｉｎｋｓＥＲｓｔｒｅｓｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｆｅｒｓｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋｆｏｒｈｕｍａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００８ꎬ１３４(５):７４３－７５６. [４３]㊀ＢｕｔｔｏＬＦꎬＳｃｈａｕｂｅｃｋＭꎬＨａｌｌｅｒＤ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｉｃｒｏｂｅ￣ｈｏｓｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ:ｄｙｓｂｉｏｓｉｓｖｓ.ｐａｔｈｏｂｉｏｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ６:５５５.[４４]㊀ＭａｒａｆｉｎｉＩꎬＡｎｇｅｌｕｃｃｉＥꎬＰａｌｌｏｎｅＦꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＩＬ￣１２/２３/ＳＴＡＴＡｘｉｓａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｍａｎ[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓꎬ２０１５ꎬ３３(１):１１３－１１９.[４５]㊀ＷｉｒｔｚＳꎬＦｉｎｏｔｔｏＳꎬＫａｎｚｌｅｒＳꎬｅｔａｌ.Ｃｕｔｔｉｎｇｅｄｇｅ:ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＳＴＡＴ￣４ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ:ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｄｏｐｔｉｖｅｔｒａｎｓｆｅｒｂｙＴＮＦ￣ｐｌｕｓＩＦＮ￣ｇａｍｍａ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｓｔｈａｔｒｅｓｐｏｎｄｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｔｉｇｅｎｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９９ꎬ１６２(４):１８８４－１８８８. [４６]㊀ＪａｃｑｕｅｓＰꎬＭｉｅｌａｎｔｓＨꎬＣｏｐｐｉｅｔｅｒｓＫꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｔｉｍａｔｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔａｎｄｊｏｉｎｔｉｎｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２００７ꎬ１９(４):３５３－３５７.[４７]㊀ＤｉｅｌｅｍａｎＬＡꎬＧｏｅｒｒｅｓＭＳꎬＡｒｅｎｄｓＡꎬｅｔａｌ.ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓＧＧｐｒｅｖｅｎｔｓｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｃｏｌｉｔｉｓｉｎＨＬＡ￣Ｂ２７ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｒａｔｓａｆｔｅｒａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２００３ꎬ５２(３):３７０－３７６. [４８]㊀ＲａｔｈＨＣꎬＷｉｌｓｏｎＫＨꎬＳａｒｔｏｒＲＢ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｏｌｉｔｉｓａｎｄｇａｓｔｒｉｔｉｓｉｎＨＬＡ￣Ｂ２７ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｒａｔｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｃｏｌｏｎｉｚｅｄｗｉｔｈＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓｏｒＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎꎬ１９９９ꎬ６７(６):２９６９－２９７４.[４９]㊀ＡｒａｎｄａＲꎬＳｙｄｏｒａＢＣꎬＭｃａｌｌｉｓｔｅｒＰＬꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｍｏｕｓｅｃｏｌｉｔｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｅｒｏｆＣＤ４＋ꎬＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＴｃｅｌｌｓｔｏＳＣＩＤｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ１５８(７):３４６４－３４７３.[５０]㊀ＰｏｗｒｉｅＦ.Ｔｃｅｌｌｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ:ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ１９９５ꎬ３(２):１７１－１７４. [５１]㊀ＰｏｗｒｉｅＦꎬＬｅａｃｈＭＷꎬＭａｕｚｅＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＴｈ１ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｓｃｉｄｍｉｃｅｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｗｉｔｈＣＤ４５ＲＢｈｉＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ１９９４ꎬ１(７):５５３－５６２.[５２]㊀ＮａｇｙＮꎬＭａｒｓｉａｎｏＮꎬＢｒｕｃｋｎｅｒＲＳꎬｅｔａｌ.Ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎｅｉｎｔｏｍｏｕｓｅａｂｄｏｍｅｎｏｒｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｉｓｓｕｅ:Ｎｏｖｅｌｐｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｅｎｔｅｒｉｃｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＭｏｔｉｌꎬ２０１８ꎬ３０(３):ｅ１３２１２. [５３]㊀ＧｏｌａｎＬꎬＬｉｖｎｅｈＫｏｌＡꎬＧｏｎｅｎＥꎬｅｔａｌ.Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｖａｄｅｓｈｕｍａｎｓｍａｌｌ￣ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｇｏｂｌｅｔｃｅｌｌｓａｎｄｅｌｉｃｉｔｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２００９ꎬ１９９(３):３５０－３５４. [５４]㊀ＧｏｌａｎＬꎬＧｏｎｅｎＥꎬＹａｇｅｌＳꎬｅｔａｌ.Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｉｎｄｕｃｅａｔｔａｃｈｉｎｇａｎｄｅｆｆａｃｉｎｇｌｅｓｉｏｎｓａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｃｏｌｉｔｉｓｉｎｈｕｍａｎａｎｄｂｏｖｉｎｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈꎬ２０１０ꎬ４(１):８６－９４. [５５]㊀ＣａｎａｖａｎＪＢꎬＳｃｏｔｔàＣꎬＶｏｓｓｅｎｋäｍｐｅｒＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏｅｘｐａｎｄｅｄＣＤ４５ＲＡ＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｓａｎａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＣｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１６ꎬ６５(４):５８４－５９４. [５６]㊀ＢｒｕｃｋｎｅｒＲＳꎬＮｉｓｓｉｍ￣ＥｌｉｒａｚＥꎬＭａｒｓｉａｎｏＮꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎｅｉｎｔｏｔｈｅｍｏｕｓｅ:ａｎｏｖｅｌｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｓｔｕｄｙｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｎｔｅｒｏｃｕｔａｎｅｏｕｓｆｉｓｔｕｌａｓ[Ｊ].ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓꎬ２０１９ꎬ１３(６):７９８－８０６.[５７]㊀ＳｏｌｌｉｄＬＭꎬＪｏｈａｎｓｅｎＦ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅａｔｔｈｅｄａｗｎｏｆｔｈｅｎｅｗｇｅｎｅｔｉｃｓｅｒａ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄꎬ２００８ꎬ５(９):ｅ１９８.[收稿日期]㊀２０２０－０４－０９。

化学诱导的IBD小鼠模型构建技术原理使用最广泛的IBD临床前小鼠模型是化学诱导疾病模型，例如葡聚糖硫酸钠（DSS）、三硝基苯磺酸（TNBS）、恶唑酮等。

化学诱导的IBD模型的主要优点是造模成本相对低且易于开发。

此类中模型中，基于其不同的疾病诱导方法，不同模型具有特定的用途。

DSS诱导的结肠炎模型DSS是带负电荷的硫酸化多糖，当施用于小鼠时会破坏上皮细胞。

然后，非特异性免疫细胞释放细胞因子，导致结肠发炎，其特征在于溃疡和粒细胞浸润。

DSS诱发结肠炎模型的常见用途包括研究先天免疫系统如何参与肠道炎症，以及寻找在损伤期间/之后维持或重建上皮完整性的重要环节。

DSS诱导的小鼠结肠炎模型也对环孢菌素A有响应，因此可以用来评估针对相同免疫机制的新药，例如新的免疫抑制剂。

TNBS诱导的结肠炎模型TNBS它是一个小分子，本身不具有抗原性，但与宿主蛋白结合后会引起免疫反应，因此属于半抗原。

TNBS处理小鼠可建立模拟临床克罗恩氏病（CD）的临床前模型，其产生的免疫反应是Th1介导的，特征在于CD4+T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。

形成横向进展的炎症，导致透壁结肠炎。

TNBS诱导的结肠炎模型非常适合研究CD的免疫学，也可以用于测试新免疫疗法的疗效。

恶唑酮诱导的结肠炎模型恶唑酮也属于半抗原，但会引起与TNBS诱导不同的炎症反应。

它是一种包括免疫发病机理在内、与临床溃疡性结肠炎更具相似性的模型。

它诱导的免疫反应是Th2介导的，会导致弥漫性结肠炎症。

该模型曾用于研究皮肤中的迟发型超敏反应，也用于评估靶向Th2介导机制的药物。

化学诱导的IBD模型的局限性当您使用任何化学诱导的IBD模型时，都要考虑几个变量。

研究中，应始终使用相同的方案，并且要确保实验可重复性，您应密切关注化学品批次、动物品系、性别、来源、化学供应商、剂量、频率和持续时间。

这种类型的模型症状可能很严重，其中TNBS的症状重于DSS模型。

疾病模型动物的建立及其在药物筛选中的应用一、引言疾病模型动物是指通过人工方法创造出的动物模型，能够模拟人类疾病的特点和病理变化，广泛应用于药物筛选和疾病机制研究中。

本文将重点探讨疾病模型动物的建立过程以及其在药物筛选中的应用，以期为相关领域的研究提供参考。

二、疾病模型动物的建立1. 疾病模型动物的选择疾病模型动物的选择需要考虑多个因素，包括该动物是否具有与人类疾病相似的生物学特征、模拟疾病过程的可行性、动物的易操控性等。

常用的疾病模型动物包括小鼠、大鼠、犬、猴等。

2. 基因编辑技术在疾病模型动物建立中的应用基因编辑技术如CRISPR/Cas9已经成为疾病模型动物建立的重要手段。

通过CRISPR/Cas9系统，可以精确地编辑目标基因，模拟人类疾病相关基因的突变或缺失，从而构建疾病模型动物。

3. 化学诱导模型动物的建立除了基因编辑技术，还可以通过化学物质的处理来诱导动物疾病模型。

例如，通过给予特定药物或化合物，可以模拟药物中毒、肿瘤发生等疾病状况，这种方法相对简单易行。

三、常见疾病模型动物及其应用案例1. 癌症模型动物癌症是目前人类面临的重大健康问题之一。

疾病模型动物在癌症研究中起着重要作用。

例如，将人类癌症相关基因或致癌基因导入小鼠体内，能够模拟肿瘤的生长和发展过程，用于研究癌症的发生机制以及药物的疗效评价。

2. 神经系统疾病模型动物神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等影响了大量人群的生活质量。

疾病模型动物可以模拟神经系统疾病的病理过程，研究疾病的发生机制以及潜在治疗方法。

例如，通过基因编辑技术，可以使小鼠携带与阿尔茨海默病相关的突变基因，从而构建阿尔茨海默病模型。

3. 心血管疾病模型动物心血管疾病是导致世界各地许多人死亡的主要原因之一。

疾病模型动物可用于研究心血管疾病的发生发展机制以及潜在治疗方法。

例如，高脂饮食和基因突变等方法可以诱导小鼠出现动脉粥样硬化等心血管疾病，从而进行相关研究。

四、疾病模型动物在药物筛选中的应用1. 药物疗效评价疾病模型动物可以用于评估药物的疗效，筛选出有效的治疗方案。

疾病模型动物的制备和应用疾病是一种常见的现象，世界上有很多种疾病。

疾病模型动物是一种通过对动物进行改造从而模拟并研究某些疾病的动物。

疾病模型动物被广泛应用于医学研究、药物研发、疾病诊断和治疗等领域。

本文将探讨疾病模型动物的制备和应用。

一、疾病模型动物的制备疾病模型动物的制备通常需要通过遗传改变、药物处理、感染致病菌等手段来模拟疾病的发生。

以下是常见的疾病模型动物制备方法：1. 基因工程法：通过基因重组和基因敲除等技术来制备疾病模型动物。

例如，基因敲除可以在小鼠体内创造基因缺失的模型来研究与该基因相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。

2. 化学法：通过药物处理来制备疾病模型动物。

例如，利用药物诱导的肝坏死模型来研究肝脏疾病。

3. 生物学方法：通过感染病原体来制备疾病模型动物。

例如，致敏抗原与鼻内注射细菌可以造成哮喘和肺炎模型。

以上方法都有各自不同的特点和制备难度。

制备出的疾病模型动物应当与相应的人类疾病具有同样的病理生理特征，以确保其权威性和可行性。

二、疾病模型动物的应用疾病模型动物主要应用于医学研究、药物研发和疾病治疗等领域。

1. 医学研究疾病模型动物的应用最主要是帮助科学家了解疾病的发生机理和治疗方法。

例如，使用由药物和基因敲除制备的小鼠糖尿病模型，可以研究胰岛素的作用机制、进行新药筛选和评估、探究新的治疗方法等。

2. 药物研发疾病模型动物也被广泛应用于药物研发领域。

通过疾病模型动物的药效学评价可以了解药物在发病机制研究中的作用，经过动物试验的验证才能用于临床应用。

例如，利用动物模型评价抗癌药物的疗效，优化药物剂量、给药途径和治疗方案等。

3. 疾病治疗疾病模型动物也可以用于疾病治疗。

通过基因工程和细胞技术改良疾病模型动物，可以使其比真实人类和动物更接近疾病的病理生理特征。

通过使用模型动物进行临床试验可以减少对人类进行试验的风险，保障人体健康。

例如，使用小鼠通过基因工程技术制备人化小鼠模型，开发新的免疫疗法，如CD19 CAR-T细胞治疗和免疫治疗肿瘤等。

克罗恩病大鼠模型制备最佳TNBS与乙醇浓度的筛选实验张驰;肖玲;刘涛;王园园;张国山;刘密【摘要】目的应用不同浓度TNBS与乙醇的混合液灌肠制备克罗恩病大鼠模型,对比结果进行评价研究,寻求制备克罗恩病大鼠最佳的TNBS与乙醇浓度,为克罗恩病的基础研究提供可靠的动物模型.方法 SPF级大鼠60只,采用分层随机法分为5组;分别予以体积比为1∶1的双蒸水和无水乙醇混合液、2∶1的TNBS和50％乙醇混合液、1∶1的TNBS和50％乙醇混合液、2∶1的TNBS和无水乙醇混合液、1∶1的TNBS和无水乙醇混合液按0.6 mL/只(100～150 mg/kg)灌肠,比较造模后大鼠不同的一般行为学、粪便及含水量的测定、体重、组织病理学等指标的差异.结果与对照组比较,模型组大鼠出现精神状态差、粪便含水量高、结肠肉眼、镜下观均有不同损伤等现象,提示制备出不同病变程度的克罗恩病动物模型.结论制备克罗恩病大鼠模型所需的最佳TNBS与乙醇浓度比例为TNBS:无水乙醇=2∶1.【期刊名称】《中国中医药现代远程教育》【年(卷),期】2018(016)018【总页数】4页(P72-75)【关键词】克罗恩病;TNBS;动物模型;腹泻【作者】张驰;肖玲;刘涛;王园园;张国山;刘密【作者单位】湖南中医药大学研究生院,湖南长沙410007;湖南中医药大学研究生院,湖南长沙410007;湖南中医药大学研究生院,湖南长沙410007;湖南中医药大学研究生院,湖南长沙410007;湖南中医药大学针灸推拿学院,湖南长沙410007;湖南中医药大学针灸推拿学院,湖南长沙410007【正文语种】中文克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种复杂的慢性炎症性肠道疾病，可以影响胃肠道的任何部位，临床主要表现为腹泻、腹痛、直肠出血等，同时出现体重减轻、营养不良与贫血等慢性消耗症状或生长发育受阻等全身表现，是一种使人逐渐衰弱且无法治愈的终生性疾病，具体病因及发病机制至今未明确[1]。

新动物模型阐明克罗恩病[导读] Coombes希望研发一种能够让研究者研究慢性感染的影响的新动物模型。

"如果能够获得克罗恩病相关大肠埃希菌菌株并终身定殖于小鼠，我们就能研究携带这种特殊大肠埃希菌的动物肠道的长期结局。

我们做到了这一点，在5个传统小鼠系中成功地研发了一种慢性定殖感麦克马斯特大学的研究者在克罗恩病的研究中开辟了一个新的研究领域。

在这项新研究中，Coombes的团队研发了一种新的小鼠模型，该模型显示克罗恩病相关大肠埃希菌可导致小鼠肠道慢性感染。

有趣的是，感染后小鼠发生的慢性肠道炎症与人类克罗恩病的肠道炎症相似。

这种新模型将有利于研究者了解慢性定殖对宿主免疫系统的影响，以及这如何在疾病发生过程中起作用。

"迄今，克罗恩病动物模型往往依靠使用难以获得的遗传修饰小鼠，或使用能导致肠道炎症的化学物质。

既往研究中，在促炎化学物质存在情况下，用这种大肠埃希菌感染遗传修饰小鼠，在一周内导致致死性感染。

"Coombes说。

"显然，如果想要了解慢性人类疾病，这并非理想的模型。

"Coombes希望研发一种能够让研究者研究慢性感染的影响的新动物模型。

"如果能够获得克罗恩病相关大肠埃希菌菌株并终身定殖于小鼠，我们就能研究携带这种特殊大肠埃希菌的动物肠道的长期结局。

我们做到了这一点，在5个传统小鼠系中成功地研发了一种慢性定殖感染模型，这使得我们能够更详细地了解宿主应答。

" 他说。

克罗恩病是一组称为炎性肠病（IBD）的疾病中的一种，累及1/160的加拿大人。

更为常见的是肠易激综合征（IBS），在某些情况下IBS使人患IBD的风险更大。

估计有500万加拿大人患有IBS.关于克罗恩病的明确原因知之甚少。

虽然人们认为其与遗传预先倾向性相关，但是很多克罗恩病患者并没有已知的与该病的遗传关联。

"克罗恩病的微生物学关联已被公认，来自人类的临床研究数据良好，并且动物研究提示细菌的存在为克罗恩病症状表达所必需。