细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响研究

• 202 •国际免疫学杂志 2021 年 3 月第 44 卷第 2 期 Int J Imrmin 〇l ，Mar.2021，V 〇1.44，N 〇.2•综述•N K 细胞在肝纤维化中作用的研究进展周洁柏雪莲滨州医学院附属医院临床医学实验室，山东滨州256603通信作者：柏雪莲，E m a i l :xuelianbai 99@ 163. c o m ,电话：186****0216【摘要】慢性肝损伤激活肝星状细胞产生1型胶原纤维，造成大量的细胞外基质堆积，从而形成肝 纤维化。

免疫微环境的变化在肝纤维化的进展和转归中发挥重要作用。

自然杀伤（natuml killer ,NK )细 胞是肝脏重要的固有免疫细胞，能够通过直接的细胞毒性作用和产生7-干扰素等效应分子杀死肝星状 细胞，起到明显的抗肝纤维化作用，同时也会对肝脏造成一定的损伤。

NK 细胞的作用受到其受体和各 种免疫细胞和分子的调控。

【关键词】肝纤维化；自然杀伤细胞;肝星状细胞;干扰素;受体基金项目：山东省自然科学基金（ZR 2016HM 19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02.014Research progress of NK cells ’ role in liver fibrosis Zhou Jie，Bai XuelianClinical Medicine Laboratory ,Birizhou Medical University Hospital, Binzhou 256603 , China Corresponding author：Bai Xuelian,Em ail ：xuelianbai99@ 163. com,7e /：186****0216【A bstract 】 Liver fibrosis is caused by excessive extracellar matrix ( ECM) produced by hepatic stellate cells ( HSCs) under stimulation of chronic liver injury. The changes of immune microenvironment play critical roles in the progression or reverse of liver fibrosis. As one component of innate immune cells,natural killer( NK) cells have anti-fibrotic effects through direct killing of HSCs by cytotoxity and secretion of anti-fibrotic cytokines such as interferon--y( IFN--y) ,as well as also cause some damage to the liver. The roles of NK cells are regulated by its receptors, other immune cell and molecules.【Key words 】 Liver fibrosis; Nature killer cells ； Hepatic stellate cells;Interferon-7;ReceptorFund program ： Natural Science Foundation of Shandong Province( ZR2016HM19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02. 014用[6]。

坏死性凋亡在肝炎以及其他肝病发病中的作用研究进展宋金玥;任锋(综述);张桓虎(审校)【摘要】传统意义上，人们将细胞死亡分为凋亡和坏死两类，而越来越多的研究结果表明坏死性凋亡是一种不同于坏死或凋亡的细胞死亡途径，并在多种疾病发病中发挥着重要作用。

坏死性凋亡是调节坏死的一种形式，可以被死亡受体的配体激活，或者在无凋亡状态下被能够诱导死亡受体表达的刺激激活。

死亡受体配体对坏死性凋亡激活需要RIP1激酶活性，其进一步介导RIP3和MLKL的激活。

RIP3和MLKL是坏死性凋亡下游重要的调节子。

RIP1激酶是坏死性凋亡通路中的关键药物靶点，通过坏死抑制素阻断RIP1活性，可以抑制坏死性凋亡的激活，并且在死亡受体配体存在的情况下使得细胞生存和增殖。

本文将对坏死性凋亡与凋亡和坏死的区别、坏死性凋亡产生机制及其在肝炎以及其他肝病发病中的作用作一介绍，以期对肝病治疗药物新靶点的发现提供新思路。

%Traditionally cell death is divided into two categories,e.g. apoptosis and necrosis. But a growing body of research results show that the necrotic apoptosis is a kind of cell death different from necrosis and apoptosis,and plays an important role in a variety of diseases. Activation of necroptosis by ligands of death receptors requires the kinase activity of RIP1,which mediates the activation of RIP3 and MLKL,two critical downstream mediators of necroptosis. Blocking the kinase activity of RIP1,a key druggable target in the necroptosis pathway,by necrostatins inhibits the activation of necroptosis and allows cell survival and proliferation in the presence of death receptor ligands. In this review,we will discuss the difference betweenapoptosis,necrosis and necrotizing apoptosis,and we will summarizes the mechanism by which the necrotizing apoptosis occur in liver diseases.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)005【总页数】4页(P616-619)【关键词】肝炎;坏死性凋亡;坏死;凋亡【作者】宋金玥;任锋(综述);张桓虎(审校)【作者单位】030001太原市山西医科大学第二医院中医科;首都医科大学附属北京佑安医院;030001太原市山西医科大学第二医院中医科【正文语种】中文程序性细胞死亡对多细胞生物生长发育和成年生活过程中单个细胞的命运调节起到重要作用。

中华中医药学刊T IMP-1在肝纤维化形成发展过程中的影响研究谢晶日,朱振林,孙宁(黑龙江中医药大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150040)摘要:肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是Ñ、Ó型胶原为主的细胞外基质(ex tracell u l ar ma tr i x,EC M)合成与降解失衡,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。

而基质金属蛋白酶(m atr i x me tall opro te i nas-es,MM P s)及其抑制因子(tissue i nhi b itor of m etall oprote i nases,T I M P s)是调节EC M降解的主要酶系。

T I M P-1是肝脏中仅有的两种基质金属蛋白酶组织抑制因子之一,被认为是肝纤维化发生过程中的重要因素。

关键词:肝纤维化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制因子中图分类号:R256.4文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0690-03T I M P-1i n the P r ocess of the For mati o n and Devel o pm ent ofHepati c F i b r osis Infl u enceX IE Ji ng-r,i ZHU Zhen-li n(Th e F irstM ed i ca lH os p ital ofH eilongjiang Un i versity ofT rad itional Ch i nes e M ed i ci n e,H arb i n150040,H eil ong ji ang,Ch ina)A bstrac t:F i bros i s is a chron i c li v er dam age repa ir response,its essence i sÑ,Óco ll agen type o f ex trace llular m atr i x(EC M)ex tracell ular ma trix,syn t hesis and degradation o f i m balance i n the li ver,sed i m enta ry and for m a tion o f excessi ve sex d i sease.A nd m a trix me tall opro te i nases m atr i x m eta lloprote i nases MM P s,(the)and inh i bito ry factor(o f m eta llopro-te i nases i nhi b itor,T I M P s)tissue is to adj ust the m a i n enzym es EC M degradation.T I M P-1i s the on l y t w o k i nds o f liv-er ma tr i x me tall opro te i nases o rganization i nhibitory f ac t o r,is considered one o f the pro cess o f hepatic fi brosis i s an i m por-tant factor.K ey w ords:hepatic fi brosis;ex tracell ular ma trix;m atr i x m eta lloprote i nases;m atr i x m eta lloprote i nase i nhi b itor收稿日期:2009-11-19作者简介:谢晶日(1955-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师、教授,博士研究生导师,主要从事肝、胆、脾、胃疾病的中医药治疗和预防研究。

细胞凋亡在肝脏疾病中的作用及机制研究近年来，肝脏疾病发病率不断上升，成为全球健康领域的重要问题。

肝脏凋亡作为一种重要的细胞死亡方式，对于肝脏疾病的发生和发展起着至关重要的作用。

本文将着重探讨细胞凋亡在肝脏疾病中的作用及机制研究。

一、细胞凋亡在肝脏疾病中的作用细胞凋亡是一种正常的细胞死亡方式，其是通过程序性的分子机制实现，是一个高度有序的过程。

与细胞坏死不同，细胞凋亡具有高度特异性、不会引起炎症反应、对周围细胞不会造成损害等特点。

而在肝脏疾病中，细胞凋亡则发挥着另一种作用。

肝细胞凋亡在多种肝脏疾病中起着重要作用，如肝炎、肝硬化和肝癌等。

在肝炎和肝硬化中，细胞凋亡被认为是一种保护性反应，可以消除已感染或受损肝细胞，防止病原体进一步繁殖和扩散。

而在肝癌中，则正好相反，肝细胞凋亡会被恶性肿瘤细胞“利用”，以提供适宜的微环境条件，帮助癌细胞更好地进行生存和生长。

二、细胞凋亡的机制研究1. 内质网应激途径内质网应激是指细胞内累积过多的未折叠或错折蛋白，从而引发一系列的信号传导途径。

研究表明，在肝脏疾病中，内质网应激途径可以通过影响蛋白合成和蛋白质降解等多方面机制，导致肝细胞凋亡。

2. 氧化应激途径氧化应激是指机体内活性氧过多，使得细胞受到氧化损伤的现象。

氧化应激可以诱导肝细胞凋亡，而肝细胞凋亡则可以进一步加重氧化应激，形成一种恶性循环。

3. 细胞周期调节途径细胞周期调节途径包括有丝分裂和有丝分裂过程，涵盖了细胞分裂及其相关的一系列分子机制。

研究表明，这两种途径在肝脏疾病中也可以影响肝细胞凋亡。

三、细胞凋亡在肝脏疾病中的治疗意义细胞凋亡在肝脏疾病中的作用十分重要，而其在临床治疗中的应用也逐渐受到了广泛关注。

1. 细胞凋亡诱导治疗在治疗肝癌时，一种被称为“细胞凋亡诱导治疗”的新型治疗方式，通过诱导癌细胞凋亡，从而实现癌细胞消灭的效果。

这种治疗方式不仅可以避免传统的手术切除对心脏、肝脏和其他重要器官造成的影响，而且能更彻底地消灭癌细胞，更有效地防止癌细胞重生。

肝细胞的细胞凋亡机制研究肝脏是人体内重要的代谢、解毒器官。

在肝脏中，肝细胞占据了绝大部分。

肝细胞对于维持肝脏正常功能有着非常重要的作用。

但是在很多疾病中，如肝炎、肝硬化、肝癌等，肝细胞的数量和功能都会发生改变，甚至因细胞凋亡大量死亡。

因此，了解肝细胞凋亡机制，有助于寻找策略，减少肝细胞死亡并保护分化和功能。

细胞凋亡是一种自我调节性质的有序死亡方式。

细胞凋亡可以通过激活多个信号通路来发生。

肝细胞凋亡通路包含两种主要机制：内部通路和外部通路。

内部通路指的是通过活化caspase酶级联谷胱甘肽、端粒酸和残留核糖核酸，从而切断背对胶质细胞生长因子所产生的生存信号中断，促进凋亡的启动。

这个机制主要受到细胞内环境的影响，如细胞质和细胞核内特殊的蛋白激酶、磷脂酸肽和细胞核因子可以影响凋亡机制的启动和通过不同的信号转导通路阻止凋亡的发生，使细胞保持功能。

外部通路指的是由于细胞外环境的变化，如受到类风湿因子、氧化物等物质刺激，以属性受体蛋白由氧化物致死受体联接胞内死亡区造成的介导的凋亡。

这种方式的凋亡机制被蛋白酶体和细胞内LMP酶进行调节，从而保护细胞内部的酶活动和细胞凋亡。

在肝细胞中，几种因子被认为在肝细胞凋亡中发挥了重要的作用，包括caspase酶、Bcl-2蛋白家族、p53、TNF-α和Fas。

例如，caspase酶被认为是诱导凋亡启动阶段中的核心酶，包括caspase-3、caspase-6、caspase-7。

之前研究表明，肝细胞的凋亡机制主要是caspase的依赖性凋亡机制，开发抑制caspase酶的治疗策略，旨在强化肝细胞凋亡机制的控制，从而避免肝细胞死亡和损失的进一步发展。

另外，Bcl-2蛋白家族被认为是肝细胞内细胞凋亡的重要调节因子，其主要作用是阻止caspase酶的活化。

p53是调节细胞周期和DNA损伤反应的关键基因，被发现在多种肿瘤和脂肪组织中表达增加，也被认为是肝细胞内凋亡路径的调节因子。

细胞凋亡在感染性疾病中的作用细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，与发育、免疫调节和疾病发生等方面密切相关。

在感染性疾病中，细胞凋亡在多个方面发挥着关键作用。

首先，细胞凋亡是机体抵御感染的一种重要防御机制。

感染性病原体如细菌、病毒等能够侵入和寄生于机体细胞内，细胞凋亡可以通过消除被感染细胞来限制病原体的传播。

被感染细胞在感染发生后会产生一系列信号分子如炎性因子和细胞因子，这些分子能够激活凋亡信号途径，引导细胞进入凋亡过程。

细胞凋亡释放的细胞内成分能够起到广泛的抗微生物活性，抵抗感染，并同时协助机体发挥炎症免疫反应。

其次，细胞凋亡在感染性疾病中对维持组织结构和功能有重要作用。

感染过程中，细胞内发生明显异常如DNA损坏、核糖体聚集和线粒体功能失调等，这些异常能够诱导细胞进入凋亡过程，从而通过消除受损细胞来保持组织的正常结构和功能。

在感染性肝炎等疾病中，细胞凋亡参与了肝细胞损伤和肝纤维化的发生，细胞凋亡水平的调控能够对整个感染过程的预后产生显著影响。

此外，细胞凋亡还在阻止病原体进一步侵袭和扩散方面发挥作用。

感染性疾病过程中，病原体可以通过调控宿主细胞凋亡的发生和程度来影响感染的发展。

一些细菌和病毒通过调控细胞凋亡来逃避宿主的免疫监测和清除，进而在寄生部位扩散，促进感染的发展。

因此，研究感染性疾病相关的细胞凋亡信号途径和机制，有助于揭示病原体和宿主之间的相互作用，为治疗和预防感染性疾病提供新的策略和靶点。

最后，细胞凋亡在感染性疾病的治疗中也具有重要意义。

抗生素和抗病毒药物可以通过诱导细胞凋亡来杀死感染细胞，从而清除病原体。

此外，一些研究表明通过调节细胞凋亡信号途径中的相关分子如细胞凋亡抑制蛋白和细胞凋亡激活蛋白，可以增强或抑制细胞凋亡的发生，从而达到治疗感染性疾病的目的。

综上所述，细胞凋亡在感染性疾病中发挥着多个方面的作用，包括抵御感染、维持组织结构和功能、阻止病原体扩散以及治疗感染等。

研究细胞凋亡的机制和调控，有助于深入理解感染性疾病的发生和发展，同时也为治疗和预防感染性疾病提供新的思路和策略。

肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展肝星状细胞（HSCs）是肝脏的一种间质细胞，它在肝纤维化过程中起着核心作用。

各种慢性肝损伤可引起肝星状细胞的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质最终导致肝纤维化。

近年来，国内外学者对HSCs的激活和凋亡的信号转导途径的研究，为治疗肝纤维化提供了指导。

本文简要综述了肝纤维化时HSCs的激活和凋亡的信号转导通路。

[Abstract]The hepatic stellate cells（HSCs）play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.[Key words]Hepatic stellate cells（HSCs）；Activation and apoptosis；Signal pathways目前研究表明，肝纤维化（liver fibrosis）发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。

肝纤维化的分子机制研究引言肝纤维化是一种常见的肝脏疾病，其发病率逐年增加。

它是由多种病因引起的，如长期酒精滥用、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。

肝纤维化的发展过程涉及多种细胞和分子的相互作用，导致肝脏组织的瘢痕化和功能丧失。

目前，对肝纤维化的分子机制还存在许多未解之谜，深入研究肝纤维化的分子机制对于寻找治疗和预防该疾病的新方法具有重要意义。

过去几十年来，研究人员们通过不断的探索和实验，已经取得了一些关于肝纤维化分子机制的重要进展。

这些研究表明，肝纤维化的发生与肝脏内炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、基质重塑等多个信号通路的异常活化密切相关。

例如，炎症反应可以通过各种炎症介质的释放引发肝纤维化的发生，而细胞凋亡则会导致肝脏组织损伤和纤维化反应的持续进行。

此外，氧化应激和基质重塑也是肝纤维化过程中的重要环节，它们与细胞因子、细胞外基质及其受体间的相互作用密切相关。

然而，虽然我们已经对肝纤维化的分子机制有了一定的了解，但仍有许多问题需要进一步研究和解决。

例如，在炎症反应信号通路中，哪些因子是关键的调控因素？在细胞凋亡过程中，哪些因素影响了肝细胞的生存和死亡？如何干预氧化应激和基质重塑以阻止肝纤维化的进展？因此，本论文旨在通过综述已有的研究成果，探讨肝纤维化的分子机制，并提出未来的研究方向。

通过深入了解和研究肝纤维化的分子机制，我们可以为该疾病的治疗和防治提供新的思路和方法，为患者的健康和生活质量做出更大的贡献。

文献综述肝纤维化是一种严重影响人类健康的疾病，其病因和发展机制一直备受关注。

在过去的几十年里，大量的研究已经揭示了肝纤维化的分子机制，并提出了各种治疗和预防手段。

早期的研究主要集中在炎症反应对肝纤维化的影响上。

研究发现，炎症反应可以通过介导肝细胞损伤、纤维细胞激活等途径促进肝纤维化的发生。

多个炎症介质如白细胞介素(IL) -1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等被发现在肝纤维化组织中表达增加。

此外，炎症反应还可以通过激活核因子-kB(NF-kB)信号通路以及其他转录因子的参与来调控纤维化相关基因的表达。

肝细胞死亡的研究进展谢青　林兰意作者单位5　上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 肝脏通过肝细胞死亡的方式,清除衰老或病毒感染的细胞,以维持其内环境稳定和正常功能。

肝细胞死亡的增加或减少都会导致肝脏疾病的发生。

对肝细胞死亡方式及其与肝损伤机制的研究,有利于寻找调节肝细胞死亡通路的新靶点以及更为有效的药物,达到治疗肝病的目的。

有关细胞的死亡方式的分类,过去一直分为凋亡和坏死两种,认为前者是程序性死亡(pr ogrammed cell death ,PC D ),具有典型的细胞形态学改变和半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase )的活化,属于主动的死亡方式,能够被细胞信号转导的抑制剂阻断;后者是非程序性死亡,具有能量丧失和胞膜裂解的死亡特点,是细胞被动的死亡过程,不能被细胞信号转导的抑制剂阻断[1]。

近年来的研究发现凋亡和坏死并不能代表所有肝细胞的死亡,肝细胞中还存在另外一些死亡方式。

在这些方式中,同时存在着两种死亡方式的重叠。

例如,在肝细胞的程序性死亡中,还存在着自噬、Paraptosi s 、细胞有丝分裂灾难等凋亡以外的死亡方式,其发生并不依赖caspase 的活化、也没有凋亡的典型表现。

因此,凋亡与程序性死亡不能等同。

另外,一些细胞的坏死也同时具有凋亡的特点,其发生过程涉及caspase 的活化,能够被调控。

可见经典的分类方法过于简单化了。

本文主要针对目前已发现的多种肝细胞死亡方式的特征、与肝脏疾病的关系及其在临床治疗中的潜在应用价值作以阐述。

一、肝细胞凋亡1972年K err 通过细胞形态学的观察,命名了凋亡[2]。

凋亡由caspase 执行完成,是程序性细胞死亡方式之一。

典型的形态学改变包括细胞变圆皱缩、染色体浓缩、细胞出泡形成凋亡小体,凋亡小体最后由肝脏中的吞噬细胞(主要是枯否氏细胞和肝星状细胞)所吞噬。

生理状态下发生的凋亡主要是清除那些损伤的和多余的细胞,凋亡小体的吞噬不伴随炎症反应的发生。

细胞凋亡与纤维化病变关系研究随着科技的不断发展和社会进步的不断加快，人们对于健康的重视和关注度也越来越高。

然而，在身体健康的维护中，还存在一些我们可能未曾听说过的问题。

其中，细胞凋亡和纤维化病变就是其中的两个非常重要且常见的问题。

一、什么是细胞凋亡？细胞凋亡是一种细胞程序性死亡的过程，是维持机体内平衡和消除异常细胞的方式之一。

凋亡是一种独特而高效的细胞死亡程序，可帮助我们摆脱发生疾病的风险。

二、什么是纤维化病变？纤维化病变是指正常组织被成纤维细胞增生和胶原沉积所替代的一种病变。

这种病变极易导致器官功能的失调，严重的情况下还会导致器官病变和丧失功能的后果。

三、细胞凋亡与纤维化病变的关系细胞凋亡对于正常维持机体和避免疾病的进一步发展至关重要。

在某些疾病中，细胞凋亡发生异常或减弱，这些异常或减弱可能会导致多种疾病的发生。

而纤维化病变是细胞凋亡失调和过度增殖的一种重要表现。

由于细胞凋亡调控失调，导致有过多成纤维细胞和胶原沉积，最终导致纤维化和间质增生。

例如，肺纤维化这种疾病就是一种严重的纤维化病变，严重影响了人们的生活质量和寿命。

在肺部的纤维化病变中，成纤维细胞增殖很快，而受损细胞的凋亡却渐渐减弱了。

这种改变导致了机体越来越难以对受损细胞进行调控，最终进一步加剧了疾病的发展和加重了病情。

四、如何预防纤维化病变的发生？对于细胞凋亡失调导致的纤维化病变，我们应该采取针对性的治疗。

化学药物可通过影响细胞的凋亡和增殖来达到治疗的效果。

如s表达水平下降和p53表达水平升高等，有很好的治疗效果。

然而，这些药物治疗也容易引起副作用，因此应根据个体情况选定用药方案。

同时，我们也要注意平时的生活习惯和饮食习惯，尽量避免一些不健康的行为。

例如，保持适量的运动、均衡的饮食和避免吸烟等行为，有助于减少疾病的发生和细胞凋亡的失调。

细胞凋亡的科学研究，有助于我们深入了解纤维化和肿瘤性疾病的发生机制。

对于这些疾病的治疗和预防，通过细胞凋亡和纤维化病变关系的深入研究和分析，有助于加深我们对这些疾病治疗的认识和进一步提高治疗的效果。