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一：我的建议是在肝纤维化的检测和发展过程中引入星状细胞作为一个评价标准。
1..现在研究肝纤维化的中心很多都是放在肝星状细胞这一块。
它是引起肝纤维化的主要细胞，它激活变成纤维母细胞然后分泌细胞外基质，促使纤维化发生。
2.星状细胞的激活标志是视黄醇(维生素A）的有无（有：未激活；无：激活）。
3.我们本来就打算做切片，所以不会增加额外的费用。
还是HE染色？正常情况下能看到视黄醇的脂滴吗要确定切片需要观察的内容，以及可能出现的现象4.假如松弛素有去纤维化的作用那么可以使含有视黄醇的星状细胞数目增多。
（对比每周制成的切片，希望可以建立一个动态的视黄醇含量的分析过程）具体方法可以在完善以下文献资料：肝纤维化是病毒性肝炎等各种慢性肝病向肝硬化乃至肝癌发展的必经途径和必然阶段，而肝星状细胞（HSC）的激活则是肝纤维化形成的中心环节，但其分子机制及其调控基因尚不十分清楚。
就此，朱丽影教授开展了血小板衍生生长因子调节人肝星状细胞基因的研究，应用抑制性消减杂交和基因芯片两项分子生物学技术，筛选PDGF刺激人HSC前后表达有变化的基因，旨在从基因水平深入探讨肝纤维化形成的分子生物学“奥秘”，为临床确立抗肝纤维化新的治疗靶点提供新认识。
课题组利用抑制性消减杂交技术，成功筛选出13个上调表达的HSC基因，同时利用基因芯片技术，筛选出2个上调和11个下调表达的HSC基因。
这些差异表达基因，涉及细胞分化、细胞信号传导、细胞结构、细胞成分、细胞周期、细胞凋亡、免疫调节、能量代谢等生物过程，揭示了PDGF参与肝纤维化的发生机制是以上多因素、多水平调控的结果。
研究结果显示，在上调基因中，最具代表性的蛋白是层粘连蛋白B1。
在下调基因中，最重要的蛋白是激酶MEKK。
肝星状细胞激活的分子机制与抗肝纤维化治疗肝纤维化发生机制的研究进展陈乃玲贾克明2004-8-2 17:15:32 中华内科杂志1999年2月第38卷第2期作者单位：100700北京军区总医院、解放军肝病研究所一、肝纤维化时肝内的三个基本现象肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子———血小板衍生生长因子（platetetderivedgrowthfactor，pDGF）所致。
肝纤维化动物模型造模方法的研究进展I. 综述肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其病理特征为肝实质中大量纤维组织增生，导致肝脏功能受损。
肝纤维化的发生和发展受到多种因素的影响，如病毒感染、药物毒性、酒精性肝病等。
因此建立有效的动物模型对于研究肝纤维化的发病机制和治疗方法具有重要意义。
本文将对近年来关于肝纤维化动物模型造模方法的研究进展进行综述。
在构建肝纤维化动物模型时，首先需要选择合适的动物种类。
常用的动物模型包括CRISPRCas9基因敲除小鼠、自发性肝纤维化大鼠、四氯化碳(CCl诱导的肝纤维化大鼠等。
其中CRISPRCas9基因敲除小鼠是目前最为理想的肝纤维化动物模型之一，因为它可以精确地靶向特定基因进行敲除，从而有效地模拟人类肝纤维化的病理过程。
目前主要采用CRISPRCas9技术进行基因敲除。
通过构建特定的sgRNA序列，可以特异性地靶向目标基因，实现对其表达水平的抑制。
这种方法的优点是操作简便、高效，且可以精确地控制基因敲除的范围和程度。
然而CRISPRCas9技术仍存在一定的局限性，如可能导致非特异性敲除、影响其他基因的表达等。
因此未来还需要进一步优化该技术，以提高其在肝纤维化动物模型构建中的应用效果。
另一种常用的肝纤维化动物模型构建方法是通过化学物质的直接或间接作用诱导肝纤维化。
常用的化学物质包括四氯化碳(CCl、二甲基亚硝胺(DMN)、苯并芘等。
这些化学物质可以通过不同途径进入肝脏，引起肝细胞损伤和坏死，进而导致肝纤维化的发生。
然而这种方法存在一定的毒副作用，如长期暴露于高浓度的CCl4可能会导致肝癌的发生。
因此在使用化学物质诱导法构建动物模型时，需要严格控制剂量和时间，以降低实验风险。
A. 肝纤维化的定义和重要性肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常肝细胞被大量的胶原纤维所替代，导致肝脏结构和功能的严重改变。
这种病变过程被称为纤维化，最终可能导致肝硬化，甚至肝癌。
因此对肝纤维化的早期诊断和治疗具有重要的临床意义。
抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。
研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。
目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。
最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。
本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。
随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。
经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。
因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。
许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。
肝星状细胞与肝纤维化唐桂连【摘要】肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,逆转肝纤维化可阻止大多数慢性肝病进展.肝星状细胞(HSC)是肝内一种具有多功能、变化不定的非实质细胞,HSC活化是肝纤维化发生的中心环节.阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究.【期刊名称】《国际消化病杂志》【年(卷),期】2012(032)005【总页数】4页(P270-273)【关键词】肝星状细胞;活化;肝纤维化【作者】唐桂连【作者单位】524008,广东海洋大学医院【正文语种】中文肝纤维化是肝脏对慢性损伤的修复反应，是各种慢性肝病共有的病理改变，以胶原等细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积为特征，属可逆病变。
晚期肝纤维化可导致肝硬化、门脉高压和肝功能衰竭[1]。
研究证实，HSC是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞是肝纤维化(HF)发生、发展的核心环节。
各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展[2]。
现就HSC与HF的关系作一综述。
1 肝纤维化的发生与逆转肝纤维化的发生与逆转主要是ECM的产生、堆积及降解的过程。
在正常的肝脏中存在一层薄的、低密度的基底膜，在肝纤维化的发生过程中，一系列的酶，包括锌依赖的基质金属蛋白酶(MMP)与其抑制因子(TIMP)和一些逆转酶发生数量及功能的改变，导致ECM的数量及构成发生变化，正常的降解过程受到抑制，最终导致过多的不溶性基质堆积在肝脏中，引起肝脏发生结构的改变，并引起相应的功能异常，在失去肝脏自身代偿的情况下，形成肝纤维化甚至肝硬化。
HSC是肝损伤时生成细胞外基质的主要细胞来源，在20世纪80年代作为产生细胞外基质的主细胞并命名。
在四氯化碳(CCl4)、铁负荷及胆道阻塞诱导的肝纤维化模型中都得到了相似的证据，即HSC作为产生ECM的主要细胞在肝纤维化发生、发展中的机制中发挥了重要作用。
肝星状细胞在肝纤维化发生发展过程中的影响肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝）的共同病理过程。
肝纤维化是肝脏对许多慢性损伤的一种修复过程，是体内胶原纤维的合成与降解相互作用的结果。
肝纤维化如果不加以治疗，进一步发展，可形成肝硬化。
各种肝病在治疗过程中，甚至病愈都不可避免的发生一定程度的肝纤维化，肝纤维化发生发展相对隐匿，而肝纤维化阶段是一个可逆的病理过程肝纤维化是各种病因引起的肝细胞及坏死等变化，使细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的过程。
其显著特征是细胞外基质（extracellular matrix ECM）的增加和成分的改变.研究表明HSC在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用。
1 HSC的生物学特征肝星状细胞（hepatic satellite cell，HSC）的名称有多种多样，如肝贮脂细胞（fat-storing cell，FSC）、脂细胞（1ipocyte）、维生素A贮存细胞（vitamin A-storing cell）、窦周细胞（perisinusoidal cell）、Ito细胞等。
HSC位于Disse间隙，紧贴着肝窦内皮细胞（SEC）和肝细胞。
细胞呈长圆形，带分支的长突起较多，包绕肝血窦与肝细胞、邻近的星状细胞相接触。
HSC胞质内富含维生素A和甘油三酯，胞浆中游离核糖体、粗面内质网及发达的高尔基复合体较多。
胞核不规则，常含1-2个核仁。
它的主要功能主要有以下几方面：①贮存脂肪，参与维生素的代谢；②分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接素及层粘蛋白；③低水平的表达基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂（TIMP），这对正常ECM的改建，并维持ECM合成、降解和抗降解之间的动态平衡发挥了重要作用；④调节血管功能及肝窦血流的作用。
从人和大鼠肝脏中分离出来的HSC及培养中的HSC对前列腺素，内皮素，P物质，血管紧张素II等的刺激表现出收缩反应；⑤HSC的伪足伸展在肝实质细胞和肝窦内皮细胞之间对内皮细胞起支撑作用同时调节肝窦膜大小；⑥表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子（HGF），参与肝细胞再生的调控，表达少量的转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板衍生的生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等，表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。
肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展肝星状细胞（HSCs）是肝脏的一种间质细胞，它在肝纤维化过程中起着核心作用。
各种慢性肝损伤可引起肝星状细胞的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质最终导致肝纤维化。
近年来，国内外学者对HSCs的激活和凋亡的信号转导途径的研究，为治疗肝纤维化提供了指导。
本文简要综述了肝纤维化时HSCs的激活和凋亡的信号转导通路。
[Abstract]The hepatic stellate cells（HSCs）play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.[Key words]Hepatic stellate cells（HSCs）；Activation and apoptosis；Signal pathways目前研究表明，肝纤维化（liver fibrosis）发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。
肝纤维化形成机制的研究进展【摘要】慢性肝损伤和与进展性纤维化是一个有意义的临床问题。
肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。
目前人们对肝硬化的发展的研究取得了一定的进展，本文就肝纤维化的发生发展机制作一综述。
【关键词】星状细胞细胞外间质细胞因子中图分类号：r575.2文献标识码：b文章编号：1005-0515（2011）8-056-03肝脏在内源性物质代谢及外源性物质代谢和清除过程中起着重要的作用。
病毒感染是目前在全世界范围导致肝纤维化的最主要病因。
其他如过量饮酒、肥胖、非酒精性脂肪肝，还有自身免疫性肝炎等原因均可以导致肝纤维化的形成。
肝纤维化是各种不同致病因子引起慢性肝病进而发展为肝硬化的共同病理改变[1]。
慢性肝脏损伤，不论什么原因，通常都伴随着基质蛋白的聚集，导致细胞外间质(extracellular matrix，ecm)的过度合成与异常沉积，这个过程称为纤维化。
肝纤维化在进入肝硬化前尚可逆转,因此人们十分重视肝纤维化的研究,对于人们试图阻止或逆转肝纤维化进程以及治疗慢性肝病具有指导性作用[2]。
特别是基础研究已取得较大进展,已可从基因水平认识肝纤维化的治疗[3]。
1 肝星状细胞的活化和增殖1.1肝星状细胞的活化肝星状细胞(hepatic stellate cells，hscs)在肝损伤后活化形成成纤维样细胞，是合成ecm和参与纤维化过程最主要的细胞成分。
在正常肝脏，hscs占固有细胞总数的15％，约占非实质性细胞 (nonparenchymal cell, npc)群的三分之一[4-5]。
hscs活化过程受多种因素调节，hscs活化后则转变为肌成纤维细胞(myofibroblast, mf)，肝细胞外ecm合成增加，可以分泌大量细胞因子，具有增殖、黏附和定向迁移的能力，活化hscs 凋亡受抑制。
病毒、酒精、药物和自身免疫等因素导致肝损伤时，组织局部ecm成分改变，kupffer细胞、内皮细胞、血小板和浸润白细胞以自分泌或旁分泌形式分泌大量细胞因子，如血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，pdgf)、转化生长因子β (transforming growth factorβ, tgf-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor, egf)和胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor，igf-1)等，这些细胞因子可刺激hscs导致hscs活化[6-7]。
［关键词］肝星状细胞；肝纤维化；凋亡；综述目前认为肝纤维化(hf)发生的中心事件是，由各种慢性肝损伤引起肝星状细胞(hsc)的激活并转化为肌成纤维细胞(mf)，从而大量合成各种细胞外基质(ecm)沉积于肝脏，最终导致了hf。
在hf恢复期存在广泛性的hsc凋亡［1］。
作者就近年来有关hsc凋亡及其调控的研究进展作一综述。
1 hf逆转与hsc凋亡近10年来，越来越多的临床及实验证据表明，hf是可以逆转的。
1997年saile等通过hsc的体内和体外研究发现，在hsc激活的过程中可以观察到hsc的凋亡现象，且随着激活过程的进展，凋亡数目所占的比例也逐渐增加。
静止期没有凋亡现象；过渡期凋亡比例为8±5；激活期则为18±8。
这种hsc凋亡可能是hf过程中一种自身的保护和修复机制。
研究表明，在hf恢复期，激活状态的hsc减少主要通过凋亡机制，而不是表型的转化。
在纤维化逆转过程中，随着活化hsc数量减少，ecm合成数量下降，减少了ecm在肝脏中的积聚，基质金属蛋白酶组织抑制因子(timps)的分泌快速下降，减少了对基质金属蛋白酶(mmps)活性的抑制，而mmps的表达仍维持在hf时的水平，从而导致降解ecm的作用相对增强，hf发生逆转。
gong等的实验结果证明,hsc凋亡是转化依赖性的，即转化中与激活后的hsc才能发生凋亡并且与激活程度相平行。
因此，hsc凋亡的前提是其表型由静止向激活转化。
2 hsc凋亡途径21 fas(cd95/apo1)/fasl(cd95l/apo1l)介导fas是一种重要的凋亡介质，诱导表达fas 的细胞对fasl发生反应性凋亡。
saile等发现hsc凋亡诱导与fasl有关，hsc在体外激活过程中表达fas和fasl。
在急性肝损伤的恢复过程中，能检测到hsc凋亡与hsc数量的减少，且二者相平行。
hsc和mf暴露于可溶性fasl的试验证实，mf属于免疫介导的细胞凋亡。
COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展尹微【摘要】肝纤维化是多种慢性肝病转为肝硬化的中间过程,其特征为肝脏细胞外基质(ECM)的合成超过降解.而肝星状细胞(HSC)是细胞外基质的主要来源,激活并不断增殖成为肝纤维化发生、发展中的核心环节.多种细胞因子与肝纤维化存在着密切关系,其中环加氧酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶,有COX-1、COX-2与COX-3三种异构体,其中COX-2属诱导型酶,在多种因素刺激下表达上调,促进HSC活化、增殖及ECM生成、增加,诱导肝纤维化的进展.过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核激素核受体超家族,有PP ARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ抑制HSC活化、增殖及ECM生成、增加,在肝纤维化进展过程中起重要作用.该文就COX-2、PPARγ在肝纤维化疾病中研究的进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)019【总页数】3页(P3483-3485)【关键词】肝纤维化;环加氧酶2;过氧化物酶体增殖物激活受体γ【作者】尹微【作者单位】南华大学附属南华医院消化内科,湖南衡阳421000【正文语种】中文【中图分类】R575肝纤维化是由于肝脏持续性损伤使肝脏纤维结缔组织异常增生的病理过程，它不是一个独立的疾病，而是各种慢性肝病的共同病理基础，是慢性肝病向肝硬化发展的必然病理过程。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。
目前研究重点已放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。
从基因水平上，全面了解环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2和过氧化物酶体增值物活化受体(peroxisome proliferatorsactivated receptors,PPARs)γ并掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机制，能为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。
1 COX-2的结构、功能及生物学活性1976年Miyamoto等从牛的精囊腺中提纯出COX-1,COX是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandinm,PGs)的限速酶，至今发现COX-1、COX-2与COX-3三种异构体[1-2]。
·综述·Chinese Journal of Animal Infectious Diseases中国动物传染病学报摘 要：血吸虫病是一种严重危害人畜健康和社会经济发展的人兽共患寄生虫病。
宿主感染日本血吸虫后，沉积于肝脏的虫卵分泌可溶性虫卵抗原（SEA ）主要刺激肝星状细胞（HSC ）产生免疫应答反应，导致细胞外基质（ECM ）过度沉积，最终引起肝纤维化，造成宿主严重的病理损害。
对于血吸虫病晚期患者，即使进行了彻底的杀虫治疗，肝纤维化仍会发展、恶化，而目前尚无有效针对肝纤维化的治疗策略，因此进行肝纤维化的机制研究将对血吸虫病的防治起到积极作用。
本文从日本血吸虫病肝纤维化的形成与调节、日本血吸虫病肝纤维化的诊断与治疗等方面进行综述。
关键词：日本血吸虫；肝纤维化；发病机制；信号通路；诊断与治疗中图分类号：R532.21；R575.2文献标志码：A文章编号：1674-6422（2023）06-0177-07Advance on Liver Fibrosis Induced by Schistosoma japonicum Infection收稿日期：2021-11-04基金项目：上海市自然科学基金（20ZR1469300）；国家自然科学基金（31672245）；中国农业科学院科技创新工程作者简介：钟昊然，男，博士研究生，兽医学专业通信作者：金亚美，E-mail：*****************.cn日本血吸虫病肝纤维化的研究进展钟昊然1，金亚美1（中国农业科学院上海兽医研究所 国家动物血吸虫病参考实验室农业农村部动物寄生虫学重点实验室，上海200240）2023,31(6):177-183Abstract: Schistosomiasis is a parasitic zoonoses that seriously threatens human health and economic development. After the host is infected with Schistosoma japonicum , the soluble egg antigen (SEA) produced by eggs in the liver stimulate an immune response of the hepatic stellate cells (HSC), resulting in excessive deposition of extracellular matrix (ECM) and eventually leading to liver fi brosis. For advanced stage of schistosomiasis, liver fi brosis will continue to develop and deteriorate though insecticidal treatment is performed. However, there is no effective treatment strategy for liver fi brosis at present. Therefore, studies on the mechanism of liver fi brosis will also contribute to the prevention and control of schistosomiasis. In this article, we review the formation, regulation, diagnosis and treatment of liver fi brosis induced by S. japonicum .Key words: Schistosoma japonicum ; liver fibrosis; pathogenesis; signaling pathway; diagnosis and treatment ZHONG Haoran, JIN Yamei(National Reference Laboratory for Animal Schistosomiasis, Key Laboratory of Animal Parasitology of Ministry of Agriculture and RuralAffair, Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China)血吸虫广泛分布于热带和亚热带的76个国家和地区，是仅次于疟疾的全球第二大寄生虫病，全球大约有2亿人患有血吸虫病，对人畜健康造成严重危害，其中流行范围最广、危害最大的病原为日本血吸虫（Schistosoma japonicum ）、曼氏血吸虫（S.mansoni ）和埃及血吸虫（S. haematobium ）[1]。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞（Hepatic stellate cell，HSC）的激活是肝纤维化形成的中心环节，HSC在肝纤维化形成，及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前［2］认为激活的HSC有两个去向：（1）由激活态转变回静止态；（2）发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明，活化的HSC主要通过凋亡途径消除，是纤维化消退的主要机制。
这也就使 HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
HSC是 1996年为纪念德国学者 Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells（星状细胞）而得名［3］。
该细胞又名贮脂细胞，Ito细胞，窦周细胞等，位于肝内窦周间隙，既Disse腔隙，约占肝内细胞总数的5%～15%，其分布广泛，形态不规则，常伸出数个星状突起，胞质内有 1～14个直径约2.0μm 的富含维生素 A和甘油三脂的脂滴，粗面内质网和高尔基复合体也较发达。
在电子显微镜下，脂滴周围有β糖原颗粒及较多的吞饮小泡。
在正常肝脏中，肝星状细胞与肝细胞之比为1：20，其总体积占肝体积的1.4%。
其正常状态下，主要功能是储存维生素A；合成和分泌多种胶原酶和少量的细胞外基质（extracellular matrix ECM）；释放肝细胞生长因子（HGF），转移生长因子β（TGF－β）等；参与肝脏的物质代谢；作为肝特异性周皮细胞有调节血管和肝窦血流的作用［4，5］。
2.1 HSC活化的概念HSC活化尚无一个确切的定义，但一些资料描述了他的特征，HSC在肝受损时被激活，转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，形态改变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，大量合成ECM，表达平滑肌 a－肌动蛋白（a－SMA），并具有收缩功能［6，7］。
吴琳石［8］综述中示 HSC的活化分两个阶段：初始活化为HSC在基因表达和表型改变方面的快速变化，使得HSC对某些细胞因子和其他局部刺激起反应；持续活化为HSC通过提高细胞因子表达和反应性，放大激活HSC的变化。
2.2 HSC活化的细胞学基础肝库普弗细胞是肝脏的巨噬细胞，是防御抗原经门脉系统进入宿主的第一道防线，可被缺血小肠产生的毒性物质或血栓形成产物激活。
其影响 HSC活化的机制可能与其分泌的细胞因子或增加HSC的细胞因子受体表达有关。
研究表明，培养其间HSC向肌成纤维样细胞的转变与 TGF－βmRNA的表达有关，TGF－β能刺激HSC向肌成纤维样细胞转变，增加ECM的合成并影响其ECM的降解［9，10］。
另 HSC与肝细胞在位置上密切相关，肝细胞释放的可溶性介质和直接接触对调节HSC活化可能具有重要作用：①肝细胞坏死产生的碎片可诱发吞噬反应，使库普弗细胞活化产生一系列的细胞因子，其中一些细胞因子可能与肝细胞产生的细胞因子（成纤维细胞因子 FTF，TGF－αIGF－1，IL－1，IL－6等）一起促进 HSC活化②肝细胞通过将无生物活性的物质代谢为致纤维化物质而发挥作用，如酒精本身无致纤维化作用，但其氧化乙醇能促进 HSC的ECM合成和增殖。
［9，11］③肝细胞损伤所致的膜精氨酸酶减少也可能促进 HSC的活化，因为精氨酸酶具有促进HSC增殖的作用。
④肝细胞能产生α2－巨球蛋白，后者是 TGF－β，TNF－α等细胞因子的清除剂，肝损伤时α2－巨球蛋白产生可能减少，因此不能有效的清除细胞因子。
窦内皮细胞是肝窦壁的主要细胞，占肝脏非实质细胞总数的44%，该细胞参与了肝脏全身的血流动力学及代谢过程，作为一种选择性屏障，对于肝细胞功能发挥不可缺少，其可通过肝细胞的损伤或细胞因子作用下激活 HSC合成ECM等物质［9～11］。
2.3 HSC活化的功能改变①细胞增殖：HSC增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要作用。
如：内皮生长因子，FGF，内皮素，IGF－1，目前己证实，血小板源生长因子（PDGF）是一种重要的促有丝分裂因子，是已知的 HSC最为强有力的促有丝分裂剂。
正常肝实质细胞及 HSC均不表达 PDGF受体，肝受损时，肝内PDGF合成细胞大量分泌PDGF刺激HSC，启动 HSC的增殖、活化，转化为肌纤维母细胞，并促使 HSC迁移，聚集于炎症受损区。
而活化的 HSC又能分泌 PDGF并过量表达相应的受体，从而肌纤维母细胞合成大量细胞外基质沉积于肝细胞间质，促进肝纤维化发生。
这种 PDGF的自分泌作用对于 HSC的活化、增殖的持续有着重要的作用。
因此HSC既是PDGF的产生细胞，又是 PDGF作用的靶细胞。
由此可形成一个正反馈放大效应，进一步激活 HSC，使 HSC的增殖、活化得以持续［2］。
②合成大量 ECM：正常情况下，HSC合成一定量的 ECM，合成的胶原蛋白有 I，III，IV，VI型，而肝纤维化时大量ECM在 Disse间隙沉积，以胶原为主，尤以 I型胶原为主。
有人发现肝 HSC活化时 I型胶原 mRNA为静止时的60～70倍。
③产生基质金属蛋白酶：正常情况下，Disse间隙含有由 IV型胶原，层粘连蛋白和蛋白多糖组成的基底膜，肝纤维化的基础是 ECM的过度增多和沉积。
这不仅与ECM合成增加有关，而且与 ECM降解异常也密切相关。
与 ECM降解有关的酶系为金属基质蛋白酶，可分为四个亚型：⑴胶原酶⑵明胶酶⑶基质溶酶⑷其他。
活化的HSC是ECM的主产细胞，能分泌基质金属蛋白酶（MMPS）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPS），使 ECM降解异常，而肝细胞的正常功能和HSC能保持静止状态，均有赖于Disse间隙的正常间质成分［5，12，13］。
④分泌趋化因子和细胞因子：趋化因子可引起白细胞在损伤部位的聚集，而白细胞向肝小叶的聚集能加速肝纤维化的进程。
HSC活化可分泌一些趋化因子，如：巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP－2），TNF－α，单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）等。
HSC活化还能表达和分泌 TGF －β、TNF－α，肝细胞生长因子，FGF，IL－6等细胞因子。
⑤细胞收缩：很多研究表明，HSC在肝脏微循环和门静脉高压的调节过程中发挥着重要作用，活化后具平滑肌细胞（SMCS）的收缩特性，通过收缩挤压肝窦引起肝组织瘢痕挛缩进而增加肝内血管阻力，是肝硬化时门静脉阻力增加的重要因素。
［8，14］。
王宪波等［15］研究亦提示活化的HSC通过分泌大量的 IV型胶原（ColⅣ）和层黏连蛋白（LN）形成肝窦内皮下基底膜以及因表达α－SMA而收缩力增强，是肝硬化肝窦阻力增加和门脉高压形成的重要病理细胞学基础。
⑥视黄醇缺失：HSC活化的另一个显著表现之一就是细胞内视黄醇缺失。
Vollmar等［16］认为，视黄醇的缺失是肝脏毒物所致脂质过氧化引起，仅仅是肝纤维化过程中的副反应，而不是肝纤维化的起因或促发因素。
然而 Casu［17］等则认为，肝内视黄醇代谢产物视黄酸的增多能活化 HSC，同时，视黄酸也能调节 I型胶原的表达，抑制MMIP，在肝纤维化发展中起重要作用。
Saile等［18］首先报道在大鼠急性肝损伤修复时，激活的HSC发生自发性凋亡，且与激活程度平行，急性损伤的早期则无HSC凋亡发生，体外细胞培养实验证实，HSC的凋亡与激活过程是平行的，静止的 HSC无凋亡发生。
因此，HSC凋亡的前提是其表型由静止向激活转化。
HSC凋亡主要通过死亡因子 Fas（APO－1／CD95）及其配体FasL介导的信号传导途径。
Fas是死亡受体超家族成员之一，当它和相应配体（FasL或阻抑抗体）结合后呈激活状态，启动凋亡［2］。
Saile等［18］和 Gong等［19］分别对 Fas途径介导的 HSC的凋亡进行研究，均证实外源性 Fas配体可诱导体外培养的 HSC凋亡，且与HSC转化激活状态相平行，体内自发性的肌成纤维样细胞凋亡细胞亦可见 CD95／CD95L免疫荧光标记，说明其凋亡也是由 Fas介导的。
Lang等［20］研究了 TNF－α对 HSC凋亡的介导作用，结果表明，TNF－α对激活的HSC可产生凋亡诱导作用，此作用可被转录因子 NF－κB所阻断，而NFΚB对肝脏再生及炎症反应均有调节作用，核因子 NF －κB能抑制多种类型的细胞凋亡。
它的上调可导致靶基因的大量激活，NF－кB 通过调控靶基因的转录参与了 HSC的激活［21］。
TIMP－1是一种多功能蛋白质，可抑制 ECM的降解，促进纤维化的发生。
Saile等［22］证实，在肝脏的微环境中，高TIMP－1活性抑制活化HSC的凋亡，TIMP－1能进入许多类型细胞的核内，说明 TIMP－1起着转录因子的作用，且高水平 TIMP－1长期存在于细胞核内可能会改变HSC的表型，维持 HSC处于活化状态。
细胞因子如 TGF－β、TNF－α、ET、PDGF、TGF、IL－6等，对 HSC的凋亡也有一定作用，由于被研究的细胞种类不同，它们对细胞凋亡的调节也不同：可促进或抑制凋亡，也可表现为对细胞凋亡无影响。
