肝纤维化形成的基本机理和治疗

肝纤维化常见病因、诊断与防治作者：毛乾国来源：《肝博士》 2016年第4期文·毛乾国（福建中医药大学附属厦门中医院肝病中心）一、什么是肝纤维化肝纤维化指细胞外基质在肝组织内过度增生，增生速度超过降解速度并异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。

通俗地说，肝纤维化就是肝脏内有疤痕形成，并导致肝脏的组织结构和功能异常。

有损伤就有修复。

修复的主要形式是增生，而增生的主要组织是纤维组织，即疤痕，疤痕形成得太多则会“碍事”，会影响功能，例如，当我们的手指被划破出现伤口时，必定有新的组织增生，以便修复伤口，但由于增生的组织以纤维组织为主，便形成了疤痕，疤痕过多则会影响手的功能，手指不再象受伤前那么灵便了。

肝脏受伤时除了正常的肝细胞增生，纤维组织也增生，当肝脏内的纤维组织过多时，便形成了肝纤维化，而这些增生的纤维组织不具备肝细胞的功能，于是，肝功能出现了异常。

所谓肝硬化，是肝纤维化从量变发生了质变。

随着肝纤维化的加重，肝脏的大部分结构被增生的纤维组织占据，所剩的肝细胞很少，肝脏的正常功能严重受损，肝功能严重降低，出现血清白蛋白下降、黄疸、腹水，甚至肝衰竭。

二肝纤维化的诊断肝活检是诊断肝纤维化的”金标准“，属于有创性检查，但只要规范操作肝活检是极其安全的。

一些非创伤性检查也可选用，如Fibroscan肝硬度扫描。

三肝纤维化常见病因肝纤维化的病因很多，凡是能造成肝脏慢性损伤的原因都会引起肝纤维化。

在我国，慢性乙肝和慢性丙肝是肝纤维化的主要原因，其次是酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病等。

四．肝纤维化的防治迄今为止，对肝纤维化本身尚无确切有效的治疗措施，关键是去（文章至此）。

肝纤维化治疗肝纤维化治疗是一种针对肝脏疾病的治疗方法，旨在减缓肝脏纤维化的程度，改善患者的生活质量。

肝纤维化是指肝脏组织慢性损伤后逐渐形成纤维组织，并最终导致肝硬化的过程。

肝纤维化的治疗需要全面考虑患者的整体情况，以实现最佳的治疗效果。

一、肝纤维化治疗的原则1. 控制病因：针对导致肝纤维化的病因进行治疗，例如病毒性肝炎、脂肪肝等。

2. 防止疾病进展：通过改变生活方式、饮食习惯等来减少肝脏的负担，进而延缓肝纤维化的进展。

3. 减轻症状和并发症：针对肝纤维化引起的症状进行有效的缓解，减少并发症的发生。

4. 实施治疗：根据患者的具体情况，选择合适的治疗方法进行干预，如药物治疗、手术治疗等。

二、肝纤维化治疗的常用方法1. 药物治疗：目前，临床上常用的药物治疗肝纤维化的方法包括抗病毒治疗、抗炎治疗、抗纤维化治疗等。

例如，对于病毒性肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗可以有效减缓疾病进展的速度。

2. 营养支持治疗：营养支持治疗是通过调整患者的饮食结构，提供足够的营养，以增强机体的抵抗力和修复能力，从而改善肝脏的功能，减轻肝纤维化的程度。

3. 中西医结合治疗：中西医结合治疗是将中医传统治疗方法与现代医学相结合，通过药物、针灸、拔罐等手段，调节患者的免疫功能和肝脏代谢功能，以达到减轻肝纤维化的目的。

4. 肝移植：对于肝纤维化严重、肝硬化晚期的患者，肝移植是最终的治疗选择。

肝移植手术可以将患者的病变肝脏移除，替换为健康的供体肝脏，从而实现肝功能的恢复。

三、肝纤维化治疗的注意事项1. 选择合适的医院和医生：肝纤维化治疗是一个复杂的过程，需要专业的医生和先进的设备。

患者在选择医院和医生时，应考虑医院的专业水平和医生的临床经验。

2. 遵循医生的治疗方案：患者在接受肝纤维化治疗时，应严格遵循医生的治疗方案，按时规律地服用药物，定期进行复查。

3. 改变生活方式：改变生活方式有助于减轻肝脏的负担，促进肝脏的修复。

患者应戒酒、戒烟，避免暴饮暴食，保持良好的作息习惯。

2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。

肝纤维化1、肝纤维化的病因肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。

它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血汲虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。

在正常肝组织中，各种细胞及细胞外基质万分有精确的相对比例和特定的相对空间位置，通过细胞之间、细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着结构、功能和代谢状态，成为一个相对稳定的微生态系统。

从动态的观点来看，纤维增生是指各种细胞外基质合成增加，而纤维分解则是指细胞外基质的降解过程；肝纤维化的发生、发展和转归取决于二者的“净效应”。

急性肝损害所致肝脏纤维增生是机体对于肝实质损伤的一种修复反应，一旦病因去除则过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞内细胞与基质万分恢复正常，因而不产生肝脏纤维化。

但慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生、而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。

如果肝纤维化同时伴有肝小叶结构的破坏（肝再生结节），则称为肝硬化。

但是，在临床上难以将两者截然分开，因为慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续的发展过程。

近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化也是可以逆转的。

2、肝纤维化的诊断a、肝活检病理学检查仍是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据［1］ 。

目前一般采用半定量计分系统。

但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。

因此强调肝活检标本至少15 mm，并包含6个以上汇管区。

肝脏纤维化的形成与治疗的分子生物学机制肝脏是一个很重要的器官，负责人体的代谢和解毒，并且是食物和药物的主要代谢器官之一。

然而，由于各种病因的可逆性或不可逆性损害，肝脏的结构和功能可能会遭受毁坏。

肝脏纤维化是肝脏慢性受损的最终结果之一，它是指由肝细胞受损和活化的反应导致了肝脏细胞外基质的沉积，从而导致肝脏结构和功能的持续性丧失。

这种疾病在全球范围内都很常见，是慢性肝病的一种最严重的形式。

本篇文章将探讨肝脏纤维化发生的分子生物学机制和治疗方法。

肝脏纤维化发生的分子机制肝脏纤维化的发生是复杂而多因素的，它涉及了肝细胞的死亡、炎症反应的发生、活化的星状细胞（hepatic stellate cells）的增殖和分化、细胞外基质沉积的增加等一系列发生在肝脏的复杂生物学过程。

下面，我们将分别从这些角度来探讨其发生的分子机制。

肝细胞的死亡与炎症反应肝细胞的死亡是肝脏纤维化形成的重要因素之一。

细胞死亡可以通过多种途径实现，其中包括凋亡、坏死、坏死型凋亡等等。

这些不同途径的细胞死亡都会导致不同程度的炎症反应，促进肝纤维化的进展。

细胞死亡过程中，肝细胞会释放出许多细胞因子，包括肝细胞生长因子、白介素、肿瘤坏死因子等。

这些因子激活了炎症反应，同时还吸引了很多免疫细胞和炎症介质的聚集，加速了肝细胞死亡和肝纤维化的形成。

活化的星状细胞的增殖和分化在肝脏纤维化的发生中，活化的星状细胞是一个重要的角色。

这种细胞在正常情况下存在于肝脏中，负责储存维生素A，但当肝细胞受损和死亡时，它们会被活化并开始增殖和分化，所产生的胶原蛋白等基质分泌物都会导致肝脏纤维化的形成。

细胞外基质沉积的增加细胞外基质是一个复杂的蛋白质体系，包括纤维蛋白、胶原、骨胶原以及一些糖蛋白等物质。

在肝脏纤维化发生时，活化的星状细胞会大量分泌这些基质，进一步导致肝脏结构和功能的持续性丧失。

肝脏纤维化的治疗方法目前，肝脏纤维化的治疗方法主要包括药物治疗、外科手术和其他方法。

肝纤维化的中医病机和治法探讨(一)【关键词】肝纤维化辨证论治肝纤维化（Hepaticfibrosis）指由各种致病因素所致肝内纤维组织异常增生，表现为肝内弥散性细胞外基质过度沉积的病理变化，其细胞病理学基础为肝星状细胞活化，增殖并产生胶原。

现代研究肝纤维化是慢性肝脏疾病共同的病理过程，也是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段。

因此，有效逆转肝纤维化，截断慢性肝病-肝纤维化-肝硬化-肝癌的发展过程，具有较大临床意义。

国内围绕中医药抗肝纤维化展开了一系列研究，取得了一些进展，但缺乏具有针对性的、符合慢性肝病肝纤维化发病学和病理特征的理论认识体系，并缺乏相应规范的诊疗方案。

1病名的认识肝纤维化是现代医学概念，祖国医学无此病名记载。

该病以胁部胀痛、黄疸、胁下积块等为主要临床表现，具有中医淤血或积痞块的特征，可归属于胁痛、黄疸、痞积、臌胀、胁痛、症瘕、积聚等病的范畴。

1997年在中国中医药学会中医诊断专业委员会制定的《国家标准·中医临床诊疗术语》中将慢性肝炎和肝硬化分别与中医之“肝着”和“肝积”相对应，而肝纤维化又与前两者不可分割，同样可归入肝着、肝积的范畴。

中医古籍对此些病名描述颇多，《内经》论述最早。

如《灵枢·五邪》言：“邪在肝，则两胁中痛。

”《灵枢·论疾诊尺》曰：“身痛面色微黄，齿垢黄，爪甲上黄，黄疸也……不嗜食。

”《灵枢》曰：“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。

”《难经·五十五》则以积聚分脏腑，认为“故积者，五脏所生，聚者，六腑所成也，积者，阴气也，其始发有常处，痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处。

聚者，阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处，谓之聚，故以是别知积聚也。

”汉·张仲景《金匮要略·五脏风寒积聚篇》本难经之义，认为：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，辗转痛移”。

肝纤维化的分子机制研究引言肝纤维化是一种常见的肝脏疾病，其发病率逐年增加。

它是由多种病因引起的，如长期酒精滥用、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病等。

肝纤维化的发展过程涉及多种细胞和分子的相互作用，导致肝脏组织的瘢痕化和功能丧失。

目前，对肝纤维化的分子机制还存在许多未解之谜，深入研究肝纤维化的分子机制对于寻找治疗和预防该疾病的新方法具有重要意义。

过去几十年来，研究人员们通过不断的探索和实验，已经取得了一些关于肝纤维化分子机制的重要进展。

这些研究表明，肝纤维化的发生与肝脏内炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、基质重塑等多个信号通路的异常活化密切相关。

例如，炎症反应可以通过各种炎症介质的释放引发肝纤维化的发生，而细胞凋亡则会导致肝脏组织损伤和纤维化反应的持续进行。

此外，氧化应激和基质重塑也是肝纤维化过程中的重要环节，它们与细胞因子、细胞外基质及其受体间的相互作用密切相关。

然而，虽然我们已经对肝纤维化的分子机制有了一定的了解，但仍有许多问题需要进一步研究和解决。

例如，在炎症反应信号通路中，哪些因子是关键的调控因素？在细胞凋亡过程中，哪些因素影响了肝细胞的生存和死亡？如何干预氧化应激和基质重塑以阻止肝纤维化的进展？因此，本论文旨在通过综述已有的研究成果，探讨肝纤维化的分子机制，并提出未来的研究方向。

通过深入了解和研究肝纤维化的分子机制，我们可以为该疾病的治疗和防治提供新的思路和方法，为患者的健康和生活质量做出更大的贡献。

文献综述肝纤维化是一种严重影响人类健康的疾病，其病因和发展机制一直备受关注。

在过去的几十年里，大量的研究已经揭示了肝纤维化的分子机制，并提出了各种治疗和预防手段。

早期的研究主要集中在炎症反应对肝纤维化的影响上。

研究发现，炎症反应可以通过介导肝细胞损伤、纤维细胞激活等途径促进肝纤维化的发生。

多个炎症介质如白细胞介素(IL) -1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等被发现在肝纤维化组织中表达增加。

此外，炎症反应还可以通过激活核因子-kB(NF-kB)信号通路以及其他转录因子的参与来调控纤维化相关基因的表达。

肝纤维化的发病机制和药物治疗现况为了解目前肝纤维化的发病机制及药物治疗现状，为临床及基础研究提供科学的方法及研究方向，本文综合国内外与肝纤维化的发病及治疗的相关文献40多篇，简要地阐述了医药界治疗肝纤维化的概况以及肝纤维化的发病机制，并总结了甘草次酸的主要药理作用，发现目前对肝纤维化的发病机制主要集中在肝星形细胞（HSCs）激活和转化为肌成纤维细胞与成纤维细胞、TGF-β信号转导、PDGF受体介导的信号转导通路、TNF-α介导的信号转导通路以及COX-2、ECM介导的肝纤维化、氧化应激介导的肝纤维化发生和发展。

西医疗效还不十分理想，加上药物价格昂贵，不良反应大、阻碍了肝纤维化治疗的发展。

而中医药治疗肝纤维化有其独特优势，不仅从单方面治疗肝纤维化，还兼顾脾肾等器官的保护，注重整体调理，辨证论治，中药治疗还具有价格优势，不良反应少等优点，值得研究。

甘草次酸具有抗炎抗免疫作用、肾上腺皮质激素样作用、抗病毒、抗氧化、体外抑菌及保肝作用，并治疗肝纤维化提供了强而有力的依据,但甘草次酸治疗肝纤维化通过哪个途径进行仍然是现代医药研究热点和未知点。

[Abstract] To study the pathogenesis of liver fibrosis and the present situation of disease treatment, provide the scientific methods and research direction for clinical and basic research, this summarize integrated both at home and abroad related to the pathogenesis and treatment of liver fibrosis with 40 references to expounds the pathogenesis and treatment of liver fibrosis. And sums up the main pharmacological action of glycyrrhetinic acid. In a nutshell, the pathogenesis of hepatic fibrosis currently focused on hepatic stellate cells (HSCs) activation and into muscle fiber cells and fibroblasts, TGF-β decide signal transduction, PDGF signal transduction pathways, TNF-α mediated signal transduction pathways and COX-2, ECM mediated hepatic fibrosis and oxidative stress. On one hand, the current drug has not good effect on it, on the other hand, the expensive drug prices, side effects and adverse reactions, had hindered the development of liver fibrosis treatment. But Chinese medicine has its unique effect in treating liver fibrosis, not only from the unilateral treatment of liver fibrosis, also protect spleen kidney and other organs, and Chinese medicine treatment has price advantage, such as less adverse reaction, is worth studying. Glycyrrhetinic acid with good effect on anti-inflammatory immune function, adrenal cortical hormone kind function, antivirus, resistance to oxidation, in vitro antibacterial and protect liver function, and treatment of liver fibrosis, but the mechanism of glycyrrhetinic acid on the liver fibrosis is still unknown and worth to study.[Key words] Liver fibrosis; Pathogenesis; Drug therapy; Glycyrrhetinic acid肝纤维化（liver fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。

肝纤维化评分、症状、病因与治疗肝纤维化是一个病理过程，由于肝脏受到重复或长期的损伤、或炎症，从而导致大量瘢痕组织的形成。

与健康的肝细胞不同，瘢痕组织细胞不能自我修复或发挥其他功能。

因此，纤维化会使肝功能整体受损，影响肝脏的再生能力。

纤维化产生的瘢痕组织也会阻断或限制肝脏内的血液流动，使健康的肝细胞得不到营养供应，最终死亡，进一步产生更多的瘢痕组织。

肝纤维化的治疗往往包括清除感染、改变生活方式和服用某些药物，在一定程度上，这些措施可逆转轻至中度肝纤维化。

当患者并未接受治疗，使炎症持续，则肝纤维化会发展为更严重的肝脏疾病。

肝纤维化的评分系统 (2)一、Metavir评分系统 (2)二、Ishak评分系统 (2)三、Batts-Ludwig评分系统 (2)肝纤维化的症状 (3)肝纤维化的病因 (4)肝纤维化的治疗 (5)肝纤维化的评分系统一、Metavir评分系统二、Ishak评分系统三、Batts-Ludwig评分系统在美国，较常使用Batts–Ludwig评分系统。

肝纤维化通常很少导致明显的临床症状。

然而在肝内，纤维化可导致：➤使肝脏整体功能受损，包括“解毒功能”和能量储备和清除感染➤抑制肝脏再生能力➤使肝内血液流动受阻当纤维化发展为肝硬化时，患者通常开始出现症状。

这些初期症状各不相同，但早期肝硬化的一些最常见症状包括：➤食欲不振➤感觉虚弱➤不明原因的疲惫➤不明原因的体重减轻➤恶心、呕吐➤不适或右上腹部轻度疼痛中晚期肝硬化的一些常见症状包括：➤易淤伤、或有出血倾向➤水肿，或下肢、脚踝、足部的液体潴留➤黄疸，表现为皮肤和/或巩膜黄染➤腹水，及因积液而引起的腹胀➤皮肤瘙痒➤对药物及其副作用的敏感性增加➤某些认知功能出现问题，如记忆力、注意力或睡眠➤尿液颜色变深早期诊断及治疗纤维化至关重要。

治疗肝纤维化最好的方法，是找到其致病原因。

大多数慢性肝病最终都会进展为纤维化。

在美国，肝纤维化最常见的原因是：➤长期酒精滥用➤乙肝或丙肝感染➤非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、及其亚型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）NAFLD和NASH往往发生在肥胖、糖尿病、糖尿病前期以及患有代谢综合征的人群中。