GMP生产过程中防止污染与交叉污染措施评估

浅谈防止药品交叉污染的有效措施摘要：制造中的交叉污染是影响药品的质量风险最核心问题，制药企业需要从多个环节对药品的交叉污染进行严格控制。

从人员、厂房设施设备、物料等方面，识别污染风险因素，采取有效措施控制污染风险，从而提升药品生产质量。

关键字：药品；交叉污染；有效措施FDA监管小组在(ISPE)会议上，指出制造中的交叉污染是全球一个持续存在的合规性问题之一。

交叉污染已经成为了FDA高度关注的合规性问题,也是制药行业的一个主要问题，特别是对于在多产品或共享设施生产的产品。

根据GMP要求，制药商必须确保采取充分措施防止交叉污染，即有害物质从一个表面转移到另一个表面。

在制药行业，污染会导致灾难性后果。

它会危及患者、员工和环境的安全，并影响业务。

本文从人员、厂房设施设备、物料等方面识别污染风险因素，采取有效措施进行控制。

1人员控制措施执行或监督药品制造和包装过程的人员可能是重要的污染源。

这主要是由于：缺乏培训、清洁和卫生标准不足、直接接触材料和产品、缺乏人员防护设备和合适的衣服、在制造或储存区域吃喝等不当行为、未经授权人员进入或使用关键制造单元。

GMP要求所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险[1]。

1.1人员的培训应对人员进行行业规范培训，包括更衣培训、微生物学和卫生学、污染对患者的危害的培训，提高人员操作规范及防止污染交叉污染的意识。

1.2人员资质的确认对特殊岗位应进行资质确认，如无菌操作区人员（包括维修工人）应进行无菌工艺模拟试验、更衣确认来定期地评估其资质。

无菌抽样人员也需进行无菌抽样的能力验证。

参观人员和未经培训的人员不得进入洁净车间。

1.3建立人员卫生操作规程人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。

生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。

人员进入和离开生产区域的更衣、退更过程应尽可能避免交叉污染，对于高活性药品生产区域的更衣、退更可考虑分开设置，洁净服的清洁需要防止交叉污染，例如粉尘较大的功能间，人员进出该功能间应进行洁净服表面处理;物料进出该功能间应进行外包装表面擦处理;不同产品同时在不同功能间生产的，应建立人员进出不同功能间的管理制度，降低人员带来的粉尘机械转移风险选择光滑不易产生静电材质的洁净服和手套对于重复使用的个人防护设备如护日镜需要建立清洁及再次使用的管理制度，避免其成为污染源1.4人员的监管制定人员监督计划，应对人员监测计划的负面趋势的持续评估和/或的识别，及时纠正，确保人员卫生操作规程的执行。

摘要：依据相关法律法规对多产品共线生产的规定，结合多产品共线生产过程中出现的主要问题以及从引入产品到生产线生产的具体流程，总结了共线生产产品的常规特性，并有针对性地提出了在多产品共线生产中控制交叉污染的措施。

关键词：产品引入；共线生产；风险评估；交叉污染；控制措施0引言在药品生产过程中，为了合理利用资源，节约成本，将产品引入到合适的生产线生产时，必然会存在共线生产的情况。

由于制剂生产企业涉及的剂型与产品品种多、生产工艺和控制技术复杂，加上GMP对药品生产的粉尘控制以及共线产品风险评估的硬件、软件方面都有较高的要求，因此，企业真正引入产品共线生产前，需做好产品引入的可行性评估，识别出各风险点，在采取合适的控制措施和整改后，经过评估确认风险等级为低的，再进行共线生产才是正确的流程。

当然，生产线必须具备适合的硬件装备和符合引入产品生产的工艺条件。

此外，共线生产的车间应该加大对防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的控制措施，并根据情况定期评估其适用性和有效性。

1产品共线生产的风险评估表1是相关法律法规对多产品共线生产的规定。

从目前的法规规定来看，不同品种的产品阶段性共线生产是可以被接受的，前提是要有有效的预防措施和必要的验证。

从人、机、料、法、环五个方面，对生产线引入产品的风险进行分析，评估交叉污染或多产品共线生产的相关风险，依据发生风险的严重程度及可纠正程度进行综合评估，确定风险等级。

表2是多产品共线生产的风险评估等级。

通过对风险进行分析，可以确定其对共线产品生产产生混淆、交叉污染风险的严重程度。

其中，风险等级为中高级的必须给出合理建议，并采用适宜的控制方法，从而确定采取风险控制措施工作的范围。

2实施多产品共线生产的主要问题共线生产系指在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。

多产品共线生产的主要问题：交叉污染、混淆、人为差错。

其中，交叉污染是指上一产品的成分残留或与下一产品发生反应/分解进而影响下一产品的质量；混淆主要是指物料混淆与产品混淆；人为差错主要包括工艺不一致，如配方选择错误或物料领错/用错。

郑州民众制药有限公司系统风险评估报告生产过程中污染与交叉污染控制措施评估报告编号：一、概述我公司自2004年通过GMP 认证至今已近十年，各项措施已不断完善。

做为GMP 的宗旨之一的防止污染和交叉污染措施，是生产过程中需要不断改进的主要工作之一。

现行的生产过程中的防止污染与交叉污染的措施是以前按照一种自发的风险降低的理念进行设计的，按照新版GMP 引入的风险管理的原则，这些措施的有效性需要进行评估，另外，按照风险管理的理论，还需要对生产过程中可能存在的其他能引起污染和交叉污染的环节进行评估和控制。

二、风险评估的流程与依据按照药品生产质量管理规范和我公司《风险管理规程》MZ-ZL-SMP-003规定，按以下程序进行控制。

三、风险评估工具选择由于该项目的系统性较强，包含了较多个子项目和诸多影响因素，且各子项目的风险程度可通过其失败后的影响进行评价，故选择使用失效模式与影响分析（FMEA ）来进行评价。

该评价方式包括以下几个方面：1.风险严重性（S）：风险对环境、产品的污染、危害的严重程度。

可分为四个等级，描述如下：2.发生的可能性（P）：评估风险产生的可能性。

根据积累的经验、硬件软件保障水平或其他可能的评价来确定。

可分为四个等级，描述如下：3.可检测性（D）：潜在风险发生或造成危害前，检测、发生的可能性。

分为四个等级，描述如下：4.RPN（风险优先系数）计算，即将严重性、可能性和可检测性的等级分值相乘的积：RPN=S×P×D高风险定义：当RPN系数大于16时为高风险，此风险为不可接受风险，必须尽快采取措施降低风险水平。

中等风险定义：当RPN系数介于9-16时（含16）为中等风险，此风险需控制的等级，应在生产过程中予以注意并予以改进。

低风险定义：当RPN系数不大于8时为低风险，此风险为可接受风险。

四、列表对生产过程中存在的风险进行识别并对其RPN进行评估生产区防止污染与交叉污染的措施评估第 4 页共8 页生产区防止污染与交叉污染的措施评估第 5 页共8 页生产区防止污染与交叉污染的措施评估第 6 页共8 页生产区防止污染与交叉污染的措施评估第7 页共8 页五、结论通过评估，共识别出37个风险点，其中中等风险5项，高风险3项，可接受低风险29项。

编号：FX.SC-2015-005 防止污染和交叉污染措施的评估报告
起草人：年月日
审阅会签：
批准人：年月日
靖宇县康达林业生态开发有限公司
一、概述
GMP的宗旨是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。

对于防止污染方面，我公司已制定了文件SMP.SC-SG-30《防止污染和交叉污染管理规程》，根据GMP管理要求，需要定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，不断自我完善。

三、按人、机、料、法、环五方面对防止污染及交叉污染的措施进行梳理
根据近两年半成品、成品检验及环境监测情况，可知没有发生微生物超标、混料的质量问题，但实际生产清场过程中也有清场不及时或不彻底的现象发生，部分生产区域有地面、墙面破损现象。

四、评估
通过逐条措施梳理，可知现行的防止污染和交叉污染的措施具有适用性和有效性。

但也存在需要完善和改进的地方。

生产过程中防止污染和交叉污染的管理规程1 目的：建立防止生产过程污染和交叉污染的管理规程，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染的风险。

2 范围：适用于防止生产区、化验区与仓贮区在生产过程污染和交叉污染的管理。

3 职责：生产区、化验区与仓贮区人员负责实施,QA检查员及各部门负责人负责监督执行。

4 内容定义污染:在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。

防止人员污染和交叉污染：所有人员都应当接受卫生要求的培训，人员操作严格执行《人员卫生操作规程》，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

各级管理人员严格监控防止体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

可能患有污染药品疾病的人员必须积极主动地配合主管部门的管理要求。

控制进入洁净区的人和物的数量。

执行《参观人员进出生产区的管理规程》。

进入洁净区的人和物严格执行《人员进出洁净区的净化程序》和《物料、容器、工具进出洁净区的净化程序》。

进入洁净区的操作人员不得随意离开自己的工作区域（需对岗位培训）而进入其它操作间,确需进入时,应再次执行《人员进出洁净区净化程序》后方可进入。

工作人员在需要进出公共区时,不能同时进出,防止交叉污染。

防尘措施：生产中对洁净区产尘操作区域进行控制，采取以下方法防止粉尘扩散、避免交叉污染的，并在此基础上不断改进防止尘埃产生和扩散的有效措施。

工艺过程产生粉尘的工序的操作应在负压称量室进行，负压称量室设置独立的除尘系统。

洁净室密闭,不使外界未经净化的空气进入洁净厂房,必须定期检查送风口、灯罩、安全门等是否有泄漏点。

洁净室的地面,墙壁和顶棚等要保持无尘、光滑、无静电,并能经得起清洁、消毒,一旦发生涂层脱落应及时修补。

洁净室内的设备安装在近送风口处,产尘设备有吸尘装置。

新版GMP对防止生产过程中的污染和交叉污染的要求为了控制生产过程中的质量风险，防止污染和交叉污染的发生，新版GMP第一百九十七条对不同分隔区域内生产不同品种的药品、生产方式、空气洁净度级别、空气、操作人员恰当穿戴、设备清洁、生产系统、生产和清洁过程中使用的器具、液体制剂的工序、半固体制剂以及栓剂的中间产品规定贮存期和贮存条件等十一个方面分别进行了阐述。

在该条款（二）中提到的“阶段性生产方式”，有别于连续性生产，其生产过程中存在有停顿的时间。

在实际生产过程中，污染和交叉污染的危险主要来自于“人员操作、设备、物料、生产方法、生产环境”五个环节。

为了防止因人员导致的“污染和交叉污染”，应对所有人员进行卫生方面的培训，增强防止污染和交叉污染的意识，严格按标准操作规程进行各项操作。

同时，控制进入生产区（尤其是洁净区）人员数量，防止体表有伤口、患传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

进入洁净区的人员严格执行更衣程序。

员工操作时对于易产尘的物料要轻拿轻放，尽量避免产生粉尘。

在整个生产过程中要尽可能减少非生产操作的“活动”，更不得随意“窜岗”至其他区域。

为了防止因设施设备导致的“污染和交叉污染”，应基于满足预定用途并尽可能避免污染和交叉污染的考虑进行设备设计、选型、安装、改造和维护。

设备的操作、清洁（必要时的消毒或灭菌）、严格按照经验证的标准操作规程进行。

不允许随意将生产设备搬到其它房间操作，防止设备成为污染源。

为了防止因物料导致的“污染和交叉污染”，物料的取样须在与生产同等洁净级别下进行，取样后确保密封不会被污染。

进入洁净区的物料要严格按照规定的“净化程序”进行处理。

生产区或贮存区的物料与产品应做到“存放有序”，按规定的贮藏条件和贮存期限存放。

易产尘物料的称量操作须在负压称量间进行。

另外，对生产用制药用水质量要严格控制，当发现微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照规定及时处理。

对于进行物料干燥时用到的热空气，以及胶囊填充、压片、数片及包衣等用到的压缩空气要进行过滤处理。

药品生产中防止污染和交叉污染的措施
药品生产中防止污染和交叉污染的措施
污染是药品生产过程中的潜在危险因素，假如被疏忽，就会对人类的健康构成
隐患，因此，生产企业必须在制药过程中采取有效措施，杜绝污染和交叉污染的发生。

首先，制药企业要建立完善的内控体系，对制药厂院内的生产厂房、仓库、环
境和人员信息等都制定严格的规章制度，实施全过程的监督管理。

其次，严格按照 GMP（良好制药实践）的要求，进行生产，厂房的设计、结构
和安装应有专业的设计和管理团队的支撑，而且应该拥有必需的运行设备和自动化系统，确保采用合理的设计、安装和维护措施，有效控制药品效价浓度，严防发生污染和交叉污染。

此外，制药企业应该严格落实安全检查质量管理体系，合理安排作业流程，贯
彻厂房操作指导，做好交接班记录，每日进行安全检查，确保厂房内外温度、湿度、土壤以及清洁度符合设定标准，并定期进行相关的监测和检查，以确保合格的产品质量。

最后，要给予制药厂员工有关职责和权利的正确引导，他们应该建立正确的生
产概念和质量意识，关注每一道生产工序的每一个细节，警惕污染和交叉污染的发生。

综上所述，制药企业要建立完善的污染和交叉污染防控体系，确保药品生产安
全有效，净化制药环境，提供安全有保障的药品，切实保障消费者的健康。

生产过程中防止污染和穿插污染治理规程文件标题：生产过程中防止污染和交义污染治理规程文件编号SMP-PM-Oxx 版本号Ox 文件级别 2 级制订人年月日制订部门生产技术部审核人年月日颁发部门GMP 办公室审核人年月日批准人年月日生效日期年月日分发至质量治理部、生产技术部、工程设备部、各车间1.目的：建立防止污染和交义污染措施的治理规程，最大限度地降低生产过程中的污染和交义污染，避开混淆和过失。

2.范围：适用于公司生产过程中防止污染和交义污染的治理。

3•职责：车间治理人员对规程的实施负责，QA 监视规程的实施。

4.规程：4. 1 定义4. 1. 1 污染:在生产、取样、包装或重包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。

4.1. 2 穿插污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。

4.2生产过程中应当尽可能实行措施，防止污染和交义污染4. 2. 1 在分割的区域内生产不同品种的药品；4.2.2 承受阶段性生产方式；4. 2. 3 设置必要的气锁间和排风；空气干净级别不同的区域应当有压差掌握；4. 2. 4 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；4. 2. 5 在产生穿插污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；4.2.6承受经过验证或有效的清洁和去污染的操作规程进展设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备外表的残留物进展检测；4.2.7承受密闭系统生产；4. 2. 8 枯燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；4.2.9 生产和清洁过程中应当避开使用易碎、易脱屑、易发霉器具；应当有防止筛网断裂而造成污染的措施；4. 2. 10 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成。

4.3厂房、设施、设备防止污染和交义污染的措施：4. 3.1 空调净化系统承受的措施：4. 3. 1. 1初效、中效过滤器的阻力到达设定值(设定值为初始阻力的1.5 倍)报警：阻力小于设定值，绿灯亮；阻力大于设定值时，红灯亮，需对过滤器进展清洗或更换。

如何理解与实施新版GMP第198条的要求
【198条】：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

理解与实施要点：
1. 首先应制定《防止污染和交叉污染管理程序》，该SOP应制定防止污染和交叉污染的基本原则；按人、机、料、法、环五方面设计核查表做为SOP附件。

2. 每年按《防止污染和交叉污染管理程序》附件进行一次评估（包括一年内已经发生过的类似事件或具有潜发生可能的该类事件）。

评估后有三种可能：
（1）现行的防止污染和交叉污染的措施具有适用性和有效性——对策：不需要进行改进或完善，出具《防止污染和交叉污染措施的评估报告》，并附上评估表。

（2）现行的防止污染和交叉污染的措施需要进一步完善有缺陷——对策：出具《防止污染和交叉污染措施的评估报告》，并附上评估表与整改报告。

整改报告需要有针对性的修订某个具体环节上的SOP或批生产记录（批化验记录、批包装记录）等，批准培训后执行。

（3）现行的防止污染和交叉污染的措施不具有适用性和有效性——对策：出具《防止污染和交叉污染措施的评估报告》，并附上评估表与整改报告。

进行彻底的整改。

包括制定整改质量计划（包括资源安排、整改内容、整改要求、责任人及完成日期等）。