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附件20239一、概述 (1)（一）疾病特点 (1)（二）目的和适用范围 (1)二、总体考虑 (2)（一）研究人群 (2)（二）疗效指标 (5)三、临床药理学研究 (7)四、探索性临床试验 (8)五、确证性临床试验 (9)（一）总体设计 (9)（二）受试者 (9)（三）对照药 (9)（四）合并治疗 (10)（五）补救治疗 (10)（六）治疗持续时间 (10)（七）疗效终点 (11)1.主要疗效终点 (11)2.次要疗效终点 (12)六、安全性评价 (14)七、特殊人群临床试验的考虑 (15)（一）老年人群 (15)（二）儿科人群 (15)八、定义 (16)九、参考文献 (17)一、概述（一）疾病特点慢性肾脏病是指各种原因引起的肾损害，或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低于60 mL/min/1.73 m2持续3个月或以上，并对健康造成影响的一类疾病。
据统计，全球慢性肾脏病患病率约为10-15%，全球每年约有120万人死于慢性肾脏病。
中国慢性肾脏病患病率约为10.8%。
慢性肾脏病已成为重大的公共卫生问题。
治疗慢性肾脏病的主要目的是减慢肾小球滤过率下降的速率、延迟终末期肾病和主要的并发症（如心血管并发症等）的发生。
目前，仍缺乏安全有效的延缓慢性肾脏病的药物。
（二）目的和适用范围本指导原则旨在为延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验提供技术指导，适用于化学药品和治疗用生物制品。
本指导原则未讨论与罕见或特定疾病/病症相关的某些情况，如肾病综合征、溶血性尿毒症综合征等。
本指导原则作为推荐性建议，应用时还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。
关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。
如采用新颖设计或涉及本指导原则未涵盖的内容，建议与药品监管部门事先沟通。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
指导原则编号：【H】G C L1-1化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）二○○四年三月十七日目录一、概述 (5)二、生物样品分析方法的建立和确证 (7)（一）常用分析方法 (7)（二）方法学确证 (8)1、特异性 (8)2、标准曲线和定量范围 (8)3、定量下限 (9)4、精密度与准确度 (9)5、样品稳定性 (10)6、提取回收率 (10)7、微生物学和免疫学分析 (10)8、方法学质控 (11)（三）分析数据的记录与报告提交 (12)1、方法建立数据 (12)2、样品分析数据 (12)3、其他相关信息 (12)三、具体内容 (13)（一）健康志愿者药代动力学研究 (13)1、单次给药药代动力学研究 (13)1.1受试者的选择标准 (13)1.1.1健康状况 (13)1.1.2性别 (14)1.1.3年龄和体重 (14)1.1.4伦理学要求 (14)1.2受试者例数 (14)1.3对试验药物的要求 (14)1.3.1药物质量 (14)1.3.2药品保管 (15)1.4药物剂量 (15)1.5研究步骤 (15)1.6采样点的确定 (15)1.7药代动力学参数的估算 (16)2、多次给药药代动力学研究 (17)2.1受试者选择标准、例数、试验药物的要求 (17)2.2试验药物剂量 (17)2.3研究步骤 (17)2.4采样点的确定 (17)2.5药代动力学参数的估算 (18)3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (18)4、药物代谢产物的药代动力学研究 (19)5、药物－药物的药代动力学相互作用研究 (20)（二）患者药代动力学研究 (20)（三）特殊人群药代动力学研究 (21)1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (21)2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (22)3、老年人药代动力学研究 (23)4、儿科人群药代动力学研究 (23)（四）不同个体、种族的药代动力学研究 (24)（五）药代动力学与药效动力学的相关性研究 (24)四、临床药代动力学研究与合理用药 (24)五、参考文献 (26)六、起草说明 (27)七、著者 (29)一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。
肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则----研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写一、前言本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害（Impaired Renal Function）患者的药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究，以评估肾损害对试验药物PK的影响。
对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物PK的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。
包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。
指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。
二、背景药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。
尽管药物在体内的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏（和/或小肠）代谢来消除。
如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。
肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代谢方面的变化。
肾脏损害可能对肝/肠药物代谢的某些旁路产生影响，也可能引起其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变化。
在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。
因此，对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物（包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物），都应在肾脏损害患者中进行PK研究，以提供合理的给药建议。
Ⅲ.B项下所列的情况除外。
本指导原则给出了如下建议：·在什么情况下应进行肾功能损害患者的PK研究，以及在什么情况时不必进行这类研究；·肾功能损害患者PK研究的设计和实施；·在需要透析（如血液透析）的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中进行PK研究的设计和实施；·上述研究结果的数据分析和报告；·在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。
药物剂量调整与肝肾功能不全患者的药代动力学关系药物剂量调整在临床实践中扮演着重要的角色，特别是对于肝肾功能不全患者。
肝肾功能不全可以影响药物的代谢和排泄，从而可能导致药物在体内的积累或者浓度过低，进而影响药物的疗效和安全性。
了解药物剂量调整与肝肾功能不全患者的药代动力学关系对合理用药至关重要。
1. 肝肾功能不全的药代动力学变化肝肾功能不全会导致药物代谢和排泄的改变，这些改变会直接影响药物的药代动力学。
在肝功能不全患者中，由于肝脏的代谢能力下降，药物的代谢速率也减慢，从而导致药物的半衰期延长。
此外，肝肾功能不全还可能导致药物在体内的蓄积，增加药物的毒性和不良反应的风险。
在肾功能不全患者中，药物的肾排泄率降低，药物的排泄速率减慢，从而增加药物在体内的浓度。
由于肝肾功能不全引起的药代动力学变化，通常需要进行剂量调整，以确保药物在肝肾功能不全患者中的疗效和安全性。
2. 药物剂量调整的原则药物剂量调整的原则包括根据药物在体内的代谢和排泄途径进行剂量调整，以及根据肝肾功能的严重程度进行剂量调整。
对于药物的代谢途径主要依赖肝脏的药物，需要根据肝功能情况进行剂量调整。
常见的方法包括根据肝功能严重程度调整药物的给药间隔或者减少每次的剂量。
对于药物的排泄途径主要依赖肾脏的药物，需要根据肾功能情况进行剂量调整。
常见的方法包括根据血肌酐浓度或者肾小球滤过率（GFR）调整药物的剂量。
此外，药物剂量调整还需要考虑个体差异，例如年龄、体重等因素。
3. 比较常见药物的剂量调整3.1 肝肾功能不全患者的抗生素药物剂量调整- β-内酰胺类抗生素：由于肝脏代谢途径，肝肾功能不全患者需要调整剂量和给药间隔。
- 氨基糖苷类抗生素：由于肾脏排泄途径，肾功能不全患者需要调整剂量和给药频率。
3.2 肝肾功能不全患者的抗凝药物剂量调整- 维生素K拮抗剂（华法林）：由于肝脏代谢途径，肝肾功能不全患者需要调整剂量和给药间隔。
3.3 肝肾功能不全患者的降糖药物剂量调整- 口服降糖药物（例如二甲双胍）：考虑到药物在肾脏排泄，肾功能不全患者需要调整剂量。
发布日期20070726栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题EMEA关于肾功能损害病人药代动力学评价指南说明作者王水强部门正文内容审评四部审评八室王水强审校伦敦，2004年6月23日索引：CHMP/EWP/225/02人用药品委员会（CHMP）生效日期2004年11月目录1．概述2．决定是否对肾功能损害病人进行药代动力学研究3．试验设计3.1 试验人群3.2 肾功能评估指标3.3 药物的给予3.4 样本收集和分析3.5 简化/阶段性试验设计3.6 群体药代动力学3.7 药效学评估3.8 透析4．数据分析4.1 参数估算4.2 数据呈现4.3 建立推荐剂量5．药物说明书事项本指南应作为2001/83/EC指导原则(Directive 2001/83/EC)的补充，同其它所有现行以及将要实行的欧盟和ICH指导原则和法规中的相关论述互为参考，特别是：Ÿ人体药代动力学研究（申请者需知，Vol.3C C3A, 1987）Ÿ药物相互作用的研究（CPMP/EWP/560/95）Ÿ手性活性物质的研究（申请者需知，Vol.3C C29a，1994）Ÿ口服和经皮制剂的改释剂型：第II部分（药代动力学和临床评价）（CPMP/EWP/280/95）Ÿ生物利用度和生物等效性研究（CPMP/EWP/QWP/1401/98）Ÿ分析方法的验证（ICH Q2A和Q2B）Ÿ临床试验报告的结构和内容（ICH E3）Ÿ药品临床试验管理规范（GCP）（ICH E6）Ÿ临床试验的一般考虑（ICH E8）本指南可在医疗产品开发过程中对申请者提供帮助。
本指南只作为指导性文件，任何偏离本指南内容的情况，应在临床综述中进行解释和讨论。
1. 概述药代动力学研究可作为确定患者亚群的一种方式，例如肾脏损害病人，在这一亚群中，由于有效性或安全性原因，需要改变用药方案。
肾脏疾病或从四十岁开始随着年龄而出现的肾功能衰减都可引起肾功能降低。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
临床特殊情况下抗菌药物应用的注意事项1、肾功能不全患者应用抗菌药物注意(1)选择药物和设计给药方案时，必须考虑：药物的肾毒性、患者肾功能损害程度及对药物动力学的影响.如正在进行血液或腹膜透析治疗时，应估测对药物清除率的膨响。
(2)根据肾功能不全程度应调整药物给药剂量及给药时间.2、肝功能不全应用抗菌药物注意：在选用抗菌药物时应考虑药物对肝脏毒性反应及肝功能减退对药代动力学的膨响，避免使用肝毒性明显的药物.3、新生儿患者应用抗菌药物注意：一般应选用青毒素类、头胞菌素类等β-内酰胺类抗生素。
避免使用或慎用氯卷素、横胺药等抗菌药物，避免应用氨基糖昔类、万古霉素、去甲万古霉素等,确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，个体化给药,不能迸行血药浓度监测者，不可选用上述药物.禁止使用四环素类、喳诺酮类药物.新生儿不宜肌肉注射.4、小儿患者抗菌药物应用注意：避免应用氨基糖昔类药物，确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，个体化给药.8岁以下儿童不用四环素类药物，18岁以下未成年人避免使用瞳诺酮类药物.5、妊娠妇女应用抗箧药物注意：必须考虑药物对胎儿的影响及妊娠期妇女药代动力学的改变，避免不必要的用药。
在必须用药时，应选择风险效果之比最小的药物，并告知患者药物对继续妊娠可能引起的风险。
6、哺乳妇女应用抗菌药物注意：必须使用抗菌药物时，应尽可能选择在乳汁中浓度低、安全性高的药物，如青霉素类、头抱菌素类.并按药代动力学原理调整给药与哺学时间，如哺乳结束后立即用药，或在婴J由长睡眠前用药，使婴儿从乳汁中摄取的药物降至最低.7、老年患者应用抗图药物注意：老年人因组织器官生理功能减退，药代动力学过程有明显变化，特别是由于肾功能减退而致药物血浓度增加，不良反应也增加，应尽量使用不良反应小的药物，并依据肾功能调整剂量和用药方案，以达到安全、有效的目的。
肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则----研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写一、前言本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害（Impaired Renal Function）患者的药代动力学（pharmacokinetics，PK）研究，以评估肾损害对试验药物PK的影响。
对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物PK的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。
包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。
指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。
二、背景药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。
尽管药物在体内的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏（和/或小肠）代谢来消除。
如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。
肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代谢方面的变化。
肾脏损害可能对肝/肠药物代谢的某些旁路产生影响，也可能引起其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变化。
在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。
因此，对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物（包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物），都应在肾脏损害患者中进行PK研究，以提供合理的给药建议。
Ⅲ.B项下所列的情况除外。
本指导原则给出了如下建议：·在什么情况下应进行肾功能损害患者的PK研究，以及在什么情况时不必进行这类研究；·肾功能损害患者PK研究的设计和实施；·在需要透析（如血液透析）的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中进行PK研究的设计和实施；·上述研究结果的数据分析和报告；·在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。
肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则----研究设计、数据分析、给药方案调整与说明书撰写一、前言本指导原则的目的就是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害(Impaired Renal Function)患者的药代动力学(pharmacokinetics, PK)研究,以评估肾损害对试验药物PK的影响。
对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物PK的影响,以及这些研究如何设计、如何实施,本指导原则提供了一些建议。
包含本指导原则在内,由国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求,而只代表其对本问题的最新瞧法,就是一种建议性文件,除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。
指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用,而非强制要求。
二、背景药物进入体内后,通过排泄或者代谢排出体外。
尽管药物在体内的消除有多种途径,但就是,大多数药物就是以原型药物的形式,通过肾脏排泄与/或肝脏(与/或小肠)代谢来消除。
如果一种药物主要通过肾脏排泄消除,肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变,因此,与肾功能正常的患者相比,这部分患者需要改变给药方案。
肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少,但也可发生肾脏代谢方面的变化。
肾脏损害可能对肝/肠药物代谢的某些旁路产生影响,也可能引起其她变化,如药物吸收、血浆蛋白结合、转运与组织分布的变化。
在肾脏功能严重损害的患者中,这些变化更为显著,即使肾脏消除途径不就是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。
因此,对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物(包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物),都应在肾脏损害患者中进行PK研究,以提供合理的给药建议。
Ⅲ、B项下所列的情况除外。
本指导原则给出了如下建议:·在什么情况下应进行肾功能损害患者的PK研究,以及在什么情况时不必进行这类研究;·肾功能损害患者PK研究的设计与实施;·在需要透析(如血液透析)的终末期肾脏疾病(ESRD)患者中进行PK 研究的设计与实施;·上述研究结果的数据分析与报告;·在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。
肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则 ----研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写一、前言本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害（Impaired Renal Function）患者的药代动力学（pharmacokinetics， PK）研究，以评估肾损害对试验药物PK的影响。
对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物PK的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。
包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进行了专门的说明。
指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。
二、背景药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。
尽管药物在体内的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏（和/或小肠）代谢来消除。
如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。
肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代谢方面的变化。
肾脏损害可能对肝/肠药物代谢的某些旁路产生影响，也可能引起其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变化。
在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。
因此，对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物（包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物），都应在肾脏损害患者中进行PK研究，以提供合理的给药建议。
Ⅲ.B项下所列的情况除外。
本指导原则给出了如下建议：〃在什么情况下应进行肾功能损害患者的PK研究，以及在什么情况时不必进行这类研究；〃肾功能损害患者PK研究的设计和实施；〃在需要透析（如血液透析）的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中进行PK研究的设计和实施；〃上述研究结果的数据分析和报告；〃在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。
三、确定是否在肾功能损害患者中进行PK研究（一）当研究可能非常重要时当药物有可能被用于肾脏功能损害患者，且肾脏损害有可能从作用机理上显著改变药物和/或其活性代谢产物的药动学特征时，应在肾功能损害患者中进行药物的PK研究。
最典型的情况是药物或一种主要活性代谢物大量经肾排泄，原形药物在尿中的累积排泄量超过了给药剂量的30%。
另外，由于肾脏损害可能抑制药物在肝或肠代谢与转运的某些旁路，因此，即使一种药物主要通过代谢或随胆汁分泌来消除，也可能需要进行该研究。
对于拟长期应用的大部分药物，都应该进行肾脏损害患者的药代动力学研究。
一些短期使用的药物（如抗生素类药物等），如果临床上可能会用于这些病人，也应考虑在肾功能损害患者开展研究，以便为合理地调整剂量提供依据。
虽然目前有关肾损害影响治疗性蛋白体内变化过程的数据不多，但来自生物制品注册申请 (BLA) 综述的数据表明，肾损害可降低细胞因子和细胞因子调节剂（分子量<69000道尔顿）的肾清除率。
有时，针对阿那白滞素（anakinra，白介素受体阻滞药）、PEG干扰素α-2A、PEG干扰素α-2B及奥普瑞白介素（oprelvekin，血小板生长因子）等药，有必要调整给药方案以降低肾损害患者可能承受的因暴露增加而引起的药物毒副作用风险。
因此，在新药研发中也应对这类治疗性蛋白开展肾损害条件下的研究。
另外，对于进行透析的ESRD患者，应分别在透析和非透析两种情况下进行PK研究，以确定透析对药物和其潜在活性代谢物体内清除的影响。
（二）当研究可能不太重要或不可行时对于某些药物，肾脏损害可能不会显著改变药物的PK，不需要调整给药剂量。
在这种情况下，最好能开展一项研究来证实上述预测的可靠性，当然这项研究不做也是可以的。
如果没有进行该研究，在药品说明书中应该明确说明未就肾脏损害对药物PK的影响进行研究，但不可能出现要求进行调整剂量的作用。
根据目前的知识，以下的药物特征支持不进行肾损害患者的PK研究：〃气态或者挥发性药物及其活性代谢产物，主要通过肺脏消除；〃仅需单次给药的药物，除非临床显示需要采取其他方式；〃单克隆抗体。
（三）其他考虑即使肾脏损害对药物PK的影响较小或无影响，也应考虑血液透析对药物PK的影响。
对于某些药物而言，与肾脏功能正常的患者相比，透析患者可能需要更高的剂量。
在下文中将进一步讨论这个问题。
四、研究设计在后期（3期）临床试验中，参加试验的受试者为更具代表性的目标人群，可建立药物在某个给药剂量（或者给药剂量范围）下的安全性和有效性。
通常情况下，显著肾功能损害的患者是被明确排除在受试人群之外的。
然而，可以纳入肾功能在一定范围内的受试者，通过群体PK分析评估肾功能降低对药物的影响。
建议在肾功能损害患者中进行药代动力学研究的主要目的是确定试验药物的PK是否发生较大程度的改变，以至于需要对在3期临床试验中确定的给药剂量进行调整。
在很多情况下，用一种“简化PK研究”设计（见下面的IV.A），在肾功能很差或无功能的患者进行一项“最严重病例”研究，可以初步评价肾功能损害对药物PK的影响。
这种方案可用于大部分经过代谢或经胆汁分泌消除的药物。
简化的药代动力学研究实际上就是比较药物在两个极端（肾功能正常患者与未进行血液透析的ESRD患者）情况下的药动学特征。
如果研究结果显示肾损害对药物PK有明显影响（例如：一般药物AUC至少增加50%～100%，治疗范围较窄药物的AUC增加幅度相对较小），则应在所有中间水平肾功能损害的患者中进行一项全面的肾损害研究。
如果在肾功能处于两极的患者间未发现PK的差异，则不必进行进一步研究。
在本技术指导原则的附录中给出了一个“决策树”，以此来帮助确定何时需要进行肾损害患者的PK 研究。
（一）简化PK研究设计1.研究对象简化PK研究对未进行透析的ESRD患者与肾功能正常受试者的PK参数进行比较。
应入选足够例数的ESRD患者，以确定ESRD患者与肾功能正常患者的PK参数是否存在显著差异。
如果在ESRD患者进行的初步研究显示与正常受试者之间存在PK的显著差异（附录中的“阳性”），提示在肾损害患者需要进行剂量调整，应进行全面的PK 研究（见下文的IV.B）。
本研究中，肾功能正常对照组的受试者应能代表被研药物的目标患者人群。
例如，如果典型患者群体由老人和妇女组成，则不应该以健康、年轻的男性志愿者作为肾脏功能对照组。
又例如，对拟用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，合适的对照组可以是相对健康的老年男性和女性患者，其肾功能基线值无疑会不同于健康、年轻的男性志愿者。
2.给药方法如果有证据显示单剂量研究可以准确描述药物及其潜在活性代谢物的PK特性，仅进行单剂量研究就可满足要求。
当在拟研究患者进行的研究显示药物及其活性代谢产物在浓度方面存在线性和非时间依赖性PK时，就可进行单剂量研究。
当药物或者其活性代谢产物表现为非线性或者时间依赖性PK时，则需要进行多剂量研究。
在单剂量研究中，因为肾脏功能一般不会明显影响药物的峰浓度，所以不必考虑患者肾脏功能，参与研究的所有患者通常都可以给予相同剂量的药物。
在多剂量研究中，为预防药物和代谢产物在体内的蓄积，对于肾脏功能损害患者，应考虑降低给药剂量或减少给药频率。
基于前期研究中在肾功能损害患者获得的药物及其活性代谢产物的PK数据，可以对给药剂量进行调整。
在多剂量给药研究中，通常需要足够长的连续给药周期以便达到稳态。
为使达到稳态的过程更快，负荷剂量策略可能是一种理想方法，在药物清除半衰期因肾脏损害而明显延长时更是如此。
3.样本采集和分析应对血浆或全血、尿液样本（必要情况下）中的原型药物及已知（或可疑）活性（治疗或不良作用）代谢产物进行分析。
血浆样本和尿液的采集频率和时程要足够，以便准确评估原型药物及活性代谢产物的相关药代动力学参数（见下面V.部分：数据分析）。
在肾功能损害患者，血浆蛋白结合率常常会发生变化。
对于全身起作用的药物及其活性代谢产物，药物转运到作用部位的速率和程度取决于血中的游离药物浓度。
只有当药物的蛋白结合率表现为浓度依赖、和/或受代谢产物或其他随时间变化的因素影响时，才需要测定每个血浆样品中的游离药物浓度。
否则，可以从每位患者选取有限数量甚至是一个血浆样品来测定游离药物的比例。
对于血浆蛋白结合程度相对较低的药物及其代谢产物（例如，结合程度少于80％），肾功能损害对药物血浆蛋白结合率的影响相对较小，在这种情况下，可用药物在血中的总浓度来表述其药动学特征。
4.附加研究如果简化药代动力学研究观察到有临床意义的PK参数变化，可进一步进行研究，以评估肌酐清除率或肾小球滤过率（eGFR）中等程度降低对药物PK参数的影响。
既可进行全面的PK研究（见下面的IV.B部分），也可进行附加研究，诸如在2期或3期临床试验中进行群体PK评价（见附录的决策树）。
在一般的群体PK研究中，每一个病人仅采取少数几个样本来获得血浆药物浓度数据。
可采用非线性混合效应建模技术等为不同的协变量间的相关性建模，诸如肌酐清除率和描述药物表观清除率的PK参数（CL/F，CL为表观清除率，以剂量/AUC计算出来，F是口服生物利用度）。
原则上，这种群体PK研究的设计和分析，应保留下文中介绍的有关全面药代动力学研究的关键要素。
以下几点需重点考虑：●应有足够例数且能够代表各个肾功能范围的受试者入组，使之可以检测出PK差异，满足剂量调整的需要。
●必要时，测定游离药物浓度。
●对原型药物和可能有活性的代谢物进行测定。
当新药申报单位要根据其试验结果支持肾功能损害患者不需进行剂量调整时，上述几条尤为重要。
（二）完整PK研究设计1.研究人群和肾脏损害的测定该研究中的肾功能对照组应与简化PK研究相同。
在不能入选目标适应症的患者，或者难以入选足够例数不同程度肾脏损害的受试者时，一种替代方法是使用肾功能和其他因素诸如年龄、性别、种族和体重方面与目标适应症患者相当的志愿者。
在评价肾损害对PK的影响时，有几种定义肾功能的方法。
虽然外源性标志物如菊粉、碘钛酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和欧乃派克溶液（iohexol）可准确评估肾小球滤过率（GFR），但这些方法不是临床实践中常规使用的方法。
有两种常用的基于血清肌酐的计算公式，可用于评估肾功能。
（1）Cockcroft-Gault (C-G) 公式估计肌酐清除率 (Clcr)下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)估计CLcr（mL/min）：[140 - 年龄(岁)]×体重(kg)CLcr (mL/min)= {×0.85 女性患者}72 ×血清肌酐(mg / dL)（2）肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式估算肾小球滤过率（eGFR）最近几年已经产生了几个版本的MDRD公式，预计将来还会有调整（例如针对亚洲人群的调整）。
