医学影像-肺神经内分泌肿瘤

一、背景介绍肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见但具有高度恶性潜能的疾病，通常表现为侵袭性生长和快速转移。

其病理诊断对于指导临床治疗和预后判断具有重要意义。

二、组织学特点1. 组织形态学特点LCNEC的组织形态学特点主要包括大细胞型和小细胞型两种类型。

大细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞具有大而多变的核形态，丰富的细胞质和可见的核分裂相；小细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞则呈现出小型圆形或椭圆形的核，胞质较少。

2. 免疫组化特点LCNEC细胞通常显示强烈的神经内分泌标记物阳性，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、单胺氧化酶（MAO）、色素半胱氨酸蛋白（CGA）等。

细胞角蛋白等上皮标记物也常常阳性表达，这有助于与其他类型的肺癌进行鉴别。

3. 电镜特点通过电镜观察，LCNEC细胞胞质内可见高电子密度的颗粒物，呈颗粒状分布。

细胞核内含有众多核仁，核膜清晰，核仁呈颗粒状分布。

三、免疫组织化学标记1. 神经内分泌标记物在免疫组织化学检测中，对神经内分泌标记物的阳性表达对于LCNEC 的诊断具有重要意义。

NSE和CGA通常是首选的标记物，它们的强阳性反应提示有助于支持LCNEC的诊断。

2. 上皮标记物需要检测细胞角蛋白、继续分化标记物（如CK）、上皮膜抗原等上皮标记物的表达情况，以排除其他类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

四、分子病理学特点1. 基因变异最近的研究表明，LCNEC患者存在多种驱动基因的突变，包括p53、RB1、STK11等。

这些基因的突变情况对于LCNEC的预后和治疗具有重要意义。

2. 分子标记一些分子标记物的表达水平也与LCNEC的预后相关，如Ki-67蛋白的表达水平被认为是肺癌细胞增殖能力的重要指标，高表达的Ki-67蛋白通常提示着恶性肿瘤的快速增殖和侵袭。

五、诊断标准根据上述的组织学特点、免疫组化特点和分子病理学特点，国际上尚无统一的LCNEC诊断标准。

目前，世界卫生组织（WHO）将LCNEC 归类为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种亚型，其诊断主要依靠肿瘤细胞的形态学特点和免疫组化标记物的阳性表达。

2021CSCO神经内分泌瘤要点解读(全文)本文旨在解读2021CSCO关于神经内分泌瘤的治疗指南，神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。

发生于支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤，根据恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等可分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌肿瘤、不典型类癌和类癌。

以下主要针对源自支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤（除小细胞肺癌外）治疗的指南推荐进行概述。

总体治疗原则是根据肿瘤相应AJCC TNM分期，如有根治性手术切除机会，首选根治性手术切除。

按照不同的病理类型、分期以及肿瘤是否伴分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，决定后续是否行全身治疗（包括化疗/放疗/生长抑素）。

对于可切除支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格1和表格2的治疗原则进行治疗。

对于局部支气管肺/胸腺不可切除神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格3的治疗原则进行治疗。

对于远处转移性支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格4的治疗原则进行治疗。

对于大细胞神经内分泌癌的治疗推荐，根据表格5的治疗原则进行治疗。

由于支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤发病率低，病理分型复杂，很难开展大规模前瞻性临床研究探索新型治疗方案。

在如今肿瘤免疫治疗的时代，对于晚期类癌/不典型类癌/大细胞神经内分泌癌患者，除了传统的治疗方式（手术/放疗/化疗），亦有一些前瞻性的单臂II期临床研究或基于数据库的回顾性研究或真实世界研究，探索了免疫检查点抑制剂单药或联合治疗在该类患者中的作用。

一项来自以色列和美国四家癌症中心的回顾性真实世界研究显示，免疫检查点抑制剂可以显著提升晚期肺神经内分泌癌（LCNEC）患者的生存期。

研究结果表明，在接受ICI治疗的患者中，中位生存期是未接受ICI治疗患者中位生存期的两倍（p=0.02），提示ICI在晚期LCNEC患者中的应用可能带来显著的生存获益。

神经内分泌肿瘤爱躲猫猫的神经内分泌肿瘤■钟捷由于神经内分泌肿瘤（NET）相对罕见，许多医生对此病不太熟悉。

加之世界卫生组织在2010年出台共识前，临床上已经使用了几十个不同的术语来描述该疾病，这也造成了极大的混淆。

其实，神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。

它不是我们平时所认识的单一的某一种肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。

神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，根据原发肿瘤部位的不同，神经内分泌肿瘤可分为前肠（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指肠）、中肠（回肠、阑尾、盲肠、升结肠）和后肠（远端大肠和直肠），其中胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。

根据肿瘤分泌的物质是否引起典型的临床症状，神经内分泌肿瘤又分为两大类——有功能性和无功能性。

流行病学显示，神经内分泌肿瘤发病率约为0.5-1/10万左右。

其肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的患病率在消化道恶性肿瘤中，仅次于结直肠肿瘤居第二位。

在过去30年间，神经内分泌肿瘤的发病率提高了约5倍，这可能与临床诊断手段的进步有关，但实际发病率在增加已是不争的事实。

腹痛腹泻或是早期信号神经内分泌肿瘤最初的临床症状通常是非特异性的，比如腹泻、头面部和躯干部皮肤潮红、腹部疼痛等，这也导致经常被误诊为其它病变。

患者起初都会因为腹泻、腹痛等原因到医院就诊，医生往往诊断为胃肠道功能紊乱（IBS）；如果症状没有得到缓解或者症状更加严重了，消化科医生或其他专家会要求做一些影像学的检查，进一步寻找原因。

这时候就会发现原发肿瘤有的已发生肝转移等情况。

临床数据显示，超过60%的神经内分泌肿瘤患者诊断时已处于晚期。

转移性神经内分泌肿瘤5年生存率同其它转移性肿瘤类似，65%的转移患者生存期不超过5年。

所以，专家一致认为，早期诊断对于为神经内分泌肿瘤患者争取生存时间至关重要。

治疗途径多样目前临床治疗神经内分泌肿瘤一般采取生物治疗、化疗和手术切除等手段。

由于诊断的延误，大多数患者在诊断时已属疾病晚期，因而丧失了手术切除的机会。

神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。

NENs包括分化好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumours，NETs)以及分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs)。

该指南主要关注点为散发性小肠NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的诊治，因为这是晚期胃肠胰(gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。

肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(somatostatinreceptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素。

诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。

病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA)和突触素(Syn) 等免疫组化染色。

根据临床需要选择行SSTR或肽类激素(如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。

分期和风险评估TNM(tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估。

CT及MRI是最常用的影像学评估手段。

而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影有时不失为一种很好的检查方法。

内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。

SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。

68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatinanalogues，SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。

—◆二化密◎级：学号：０３２３０３０６２茹办孑硕士学位论文ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭａｓｔｅｒ’ｓｔｈｅｓｉｓ论文题目：肺神经内分泌肿瘤中ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＰＲ的表达及其与预后的相关性研究ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５ａｎｄＰＲｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ作。

专导合作导师２０１０年０５月ｌＯ日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。

对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本声明的法律责任由本人承担。

论文作者签名：童籀丞三日期：丝垒！』：丝关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。

（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名：壹隧导师签名：日期：皇业Ｉ￡丛山东大学硕士学位论文目录中文摘要………………………………………………………………………３英文摘要………………………………………………………………………６符号说明………………………………………………………………………ｌＯ正：ｊ：２：．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１１—ｌ上．—ｊ－甘ｑ吾………………………………………………………………………１１材料与方法……………………………………………………………………１３结果………………………………………………………………………１７讨论………………………………………………………………………１９结论………………………………………………………………………２７附图………………………………………………………………………２８参考文献………………………………………………………………………３８综述………………………………………………………………………４２致｛射………………………………………………………………………５５Ｓｙｍｂｏｌｉｃｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１（）Ｐｒｅｆａｃｅ．．．．．．．．．．．．．…．．．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．．．．．．．．．．．．．．．．……．．．．．．．．．．．…．．．．．．．．．．．．．．１１Ｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｍｅｔｈｏｄｓ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１３Ｒｅｓｕｌｔｓ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１７Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１９Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ…．．．．．．．…．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．．…．．．…．．．…．．．．．．．．．．．．．．．．．．．……：１７Ｔａｂｌｅｓａｎｄｆｉｇｕｒｅｓ…．…．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．…．．．．．…．．．．．．．……．．．．…．．．．：１８Ｒｅｖｉｅｗ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４２Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅｍｅｎｔ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．！；！；２山东大学硕士学位论文肺神经内分泌肿瘤中ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＰＲ的表达及其与预后的相关性研究专业肿瘤学硕士研究生刘福蓉指导教师王秀问教授中文摘要研究背景：２００４年ＷＨＯ’‘肺和胸膜组织学分型”把肺神经内分泌肿瘤分为４类【１】：低度恶性的典型类癌（ｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ，ＴＣ），中度恶性的非典型类癌（ａｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ，ＡＣ）以及高度恶性的大细胞神经内分泌癌（１ａｒｇｅｃｅｌｌＮＥｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＣＮＥＣ）和小细胞癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＳＣＬＣ）。

神经内分泌肿瘤 Modified by JACK on the afternoon of December 26, 2020【诊疗知识】神经内分泌肿瘤一、神经内分泌肿瘤简介神经内分泌肿瘤是一类起源细胞遍布于神经系统和内分泌系统的肿瘤，可以产生和分泌常见的激素。

最常见的肿瘤发生部位为消化系统和支气管-肺区域。

神经内分泌肿瘤的发病率不断上升，在美国为仅次于大肠癌的第二大胃肠道肿瘤。

大部分神经内分泌肿瘤生长缓慢，早期难以发现，通常都是在已经发生转移之后才诊断出来，淋巴结和肝脏是最常见的转移部位。

提示神经内分泌肿瘤的临床表现有：潮红、腹泻、腹痛、消化不良、脂肪泻、气喘、溃疡、低血糖、风疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。

原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段。

二、神经内分泌肿瘤病因神经内分泌肿瘤的病因未明。

多为散发，少数可见家族聚集性。

神经内分泌肿瘤起源于胰岛细胞、胃肠组织（来源于整个肠道的弥漫性神经内分泌细胞）、呼吸道上皮细胞内的神经内分泌细胞和分布在甲状腺的滤泡旁细胞（这类肿瘤被称为甲状腺髓样癌）。

三、神经内分泌肿瘤病理解剖神经内分泌肿瘤镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁。

细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等。

核分裂像少见。

小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约十成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长。

核分裂像常见，坏死比较常见，1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。

典型的小细胞癌HE即可判断。

大细胞NEC镜下特点肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列。

与小细胞癌相比，LCNECs细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死。

必须有两个神经内分泌标记物（CgA,Syn,CD56）阳性才能诊断为LCNEC.四、神经内分泌肿瘤分类分型神经内分泌肿瘤按组培起源分类胰腺神经内分泌肿瘤（属于中肠）-胃泌素瘤-胰岛素瘤-胰高血糖素瘤-VIP瘤-生长抑素瘤-胰多肽瘤其他神经内分泌肿瘤-前场肿瘤肺胃十二指肠起始部-中肠肿瘤十二指肠降段空肠回肠右半结肠-后肠肿瘤横结肠，左半结肠，乙状结肠直肠NCCN指南中的神经内分泌肿瘤病理分类分为8个类别（每类均有各自的治疗推荐）-类癌（非胰腺NEN）-胰岛细胞瘤（胰腺内分泌瘤）-原发部位不明的神经内分泌瘤-肾上腺肿瘤（包括肾上腺皮质瘤和肾上腺偶发瘤）-嗜铬细胞瘤/副神经节瘤-分化差（高分级或恶性）/小细胞肿瘤-多发性神经内分泌瘤I型（MEN1）-多发性神经内分泌瘤II型（MEN2）五、神经内分泌肿瘤按症状分类神经内分泌肿瘤可以大体被分为有临床症状和无临床症状2类，术语描述为有功能型和无功能型。

神经内分泌肿瘤分级标准
神经内分泌肿瘤是一类来源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤，多发生于胃肠道、肺和胰腺等部位。

这类肿瘤具有异质性非常强，因此对其进行分级是非常有必要的。

目前，神经内分泌肿瘤的分级主要采用WHO（世界卫生组织）的标准。

WHO标准：
第一级：G1
G1级神经内分泌肿瘤意味着该肿瘤的细胞增生、核分裂和核异型性都很少。

这类肿瘤的生长速度缓慢，患者的预后相对较好。

典型的G1级肿瘤包括胰腺内分泌瘤和肠内分泌瘤。

此外，还有一种被称为“癌”的神经内分泌肿瘤（即NEC）也需要分级。

这类肿瘤的细胞分化程度极低，仅能在肿瘤组织中找到极少量的神经内分泌细胞。

NEC被分为两个级别：
G1级NEC中，细胞增生和核异型性虽然明显，但核分裂不常见。

这类肿瘤的生长速度相对较缓，预后较好。

总体而言，神经内分泌肿瘤分级越高，预后越差。

了解神经内分泌肿瘤的分级标准有助于临床医生选择合适的治疗方案，从而提高患者的生存率。