制药厂设备清洁及清洁验证83页PPT

案例一：某制药企业的清洁验证改进
总结词
制药企业重视清洁验证，通过改进措施提高产品质量和生产效率。
详细描述
某制药企业在进行清洁验证时，发现生产线上的残留物超标，导致产品质量不稳定。为了解决这个问题，企业采 取了改进措施，包括优化清洗流程、加强设备维护和员工培训等，最终实现了清洁验证的达标，提高了产品质量 和生产效率。
制药企业应对清洁操作过程进行详细 记录，包括清洁时间、清洁人员、使 用的清洁剂等信息，确保可追溯性和 可查证性。
清洁标准明确化
制药企业应制定明确的清洁标准，包 括设备、环境以及产品的清洁度要求 ，并定期进行监测和检测，确保符合 标准。
02
清洁验证GMP的实施
人员培训与资质
培训内容
确保员工了解清洁验证GMP的基 本原则、操作流程和标准，以及 在实施过程中可能遇到的问题和 解决方案。
案例二：某医疗器械企业的清洁验证管理
总结词
医疗器械企业通过建立清洁验证管理制度，确保产品质量和安全性。
详细描述
某医疗器械企业在生产过程中，注重清洁验证管理，建立了严格的清洁验证管理制度。企业定期对设 备进行清洁验证，确保产品在生产过程中的安全性和质量。同时，企业还加强了对员工的培训和管理 ，提高了员工的清洁验证意识和技能。
详细描述
清洁验证不合格的原因可能包括清洁程序不规范、清洁剂选择不当、清洁周期不合理等。为解决这一问题，企 业应建立规范的清洁验证程序，选择合适的清洁剂，制定合理的清洁周期，并加强清洁效果的检测和监控。
常见问题二：设备与设施不达标
总结词
设备与设施不达标也是GMP实施过程中的常见问题，可能影响产品的质量和生产 的稳定性。
验证流程
制定详细的清洁验证流程，包括清洁前的准备、清洁过程、清洁后的检查和确 认清洁验证活动的记录完整、准确，可追溯 ，以便于问题调查和改进。

其Байду номын сангаас问题
• 原位清洁体系 • 安慰剂研究 • 去污剂残留,组成成分应清楚 • 用手擦洗
References
1. Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Twenty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992 Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 823). 2. Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823). 3. Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Brussels, Commission of the European Communities, 1992. 4. Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S). In: Guide to good manufacturing practice for medicinal plants, Geneva, PIC/S Secretariat, 2000. 5. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Volume 2. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 1999. 6. Model certificate of analysis. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2002, Annex 10 (WHO Technical Report Series, No. 902).

（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.3消毒剂的特点和选择 理想的消毒剂：
➢ 抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、 作用迅速、作用持久、价格低廉。
消毒剂的选择需考虑：
➢ 消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性； ➢ 产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值； ➢ 人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率； ➢ 环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需
要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度、pH、有机物、化学拮 抗物质等。
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.4消毒剂使用的原则
➢ 进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使 用方案。
➢ 消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消 毒剂的残留物问题。
(二)、造成污染和交叉污染的原因
控
制
污
人员、设备、
染
厂房、环境、
交
包装材料、原辅料、
叉
生产工艺......。
污
染
的
因
素
(二)、造成污染和交叉污染的原因
总结
• 建立质量管理体系的其中一个目的是4防止（污 染、交叉污染、混淆、差错）。
• 最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。
• 清洁的目的是防止污染和交叉污染。
（四）清洁的基本方法与步骤
1、洁净区环境的清洁原则、前提
• 清洁是在维持洁净的区域进行； • 消毒是在清洁后进行； • 杀孢子处理是在消毒后进行； • 清洁操作必须由接受过培训的人进行； • 所有清洁操作必须文件记录； • 清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装； • 移开可移动设备，以清洁地面； • 足够消毒剂确保接触时间；

9
.
清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
10
.
清洁的含义
定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等
11
第一步
第二步
25
.
淋洗液取样方法的验证：
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收 率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析 物确定回收率，回收率通常应不低于95%。
淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗 线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生 物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步 淋洗即将结束时的水样。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了 流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染
参考材料
6
.
重点
从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类 药品的交叉污染。
有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼 儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上， 十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍 白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素 过敏。
是
方案执行 • 清洁
否
合格 ？
• 取样 • 化验
是
验证报告
监控及再验证阶段
是
否
原因分析
日常监控
变更管理
再验证
.
选定清洁方法
手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗
自动清洗
由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能

制药厂清洁验证
• 制药厂清洁验证概述 • 清洁验证的流程 • 清洁验证的关键要素 • 清洁验证的常见问题与解决方案 • 清洁验证的案例分析
01
制药厂清洁验证概述
定义与目的
定义
制药厂清洁验证是指通过一系列科学的方法和程序，证明制药设施在生产前、 生产后以及生产间隔期间，表面和设备已经清洁并达到了预期的清洁标准的过 程。
法规还要求制药厂对清洁验证过程中出现的问题进行调查和分析，采取相应的措施 进行改进，并保留相关记录以备药品监管机构的检查。
02
清洁验证的流程
确定清洁规程
清洁规程
根据产品特性和生产设备，制定 详细的清洁规程，包括清洁方法 、清洁剂选择、清洁频率和清洁 标准等。
培训员工
确保所有参与清洁的员工都经过 培训，熟悉清洁规程，并具备相 应的操作技能。
详细描述
某制药厂在清洁验证过程中，积极采用新型环保清洁剂， 这些清洁剂具有低毒、低残留、易生物降解等特点，能够 降低对环境的污染。同时，该制药厂还对清洁剂的用量和 使用方法进行了优化，避免了浪费和过度使用。
总结词
加强清洁剂管理，确保使用安全
详细描述
该制药厂建立了严格的清洁剂管理制度，对清洁剂的采购 、储存、使用等环节进行了明确规定。同时，加强了对员 工的培训和教育，确保他们能够正确使用和管理清洁剂， 防止出现安全事故。
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03
清洁验证的关键要素
清洁剂的选择与使用
清洁剂的选择
应选择高效、安全、环保的清洁剂，确 保清洁效果的同时不残留有害物质。
VS
清洁剂的使用
应按照清洁剂的使用说明进行操作，控制 使用浓度、时间和温度，确保清洁剂的有 效利用。

如何制定清洁程序
• 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：
– 证明清洁验证的等效性 – 相同的几何形状 – 相同的构造 – 设备材料的构成相同 – 不同的尺寸

如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的

第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。
清洁验证定义
通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。
为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命

设备清洁的类型
手工清洗
否 偏差调查 审核清洗规程
否 重新制定清洗计划
否 起草清洗验证小节
开始进行下轮清洗
目视检查是否清洁? 是
根据方案取样检测
整个体系是否符合要求? 是
方案中规定清洗已完成? 是
起草清洗验证报告
批准清洗验证报告
保存验证文件
清洗规程得到验证
清洗验证报告www.k来自清洁验证验证什么验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。

容器排水速率估算 （L/M）
5
1
45.5
1.5
140.9
2
268.2
2.5
454.6
-
29
清洁方法的开发和设计要点
1 湍流清洁 2 盲管和垂直管道清洁液的速率>湍流速率，
通常>1.52米/秒 3 盲管清洁问题： L/D<2或1.5 4 喷淋球的覆盖率 5 cip清洁中避免设备底部的积水
-
-
32
清洁规程要点
➢系统的拆卸； ➢预清洁； ➢清洁剂、浓度、溶液量，水质量 ➢ 时间、温度和频次、流速、压力；
➢ 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；
➢ 装配：按说明书、示意图要求装配；
➢ 干燥：明确干燥的方式和参速；
➢ 检查：符合预定的标准。
-
33
如何制定清洁程序
1清洁剂的选择 清洁剂特点： 1有效溶解残留物， 2不腐蚀设备， 3且本身易被清除。
26
20℃水中圆形管道湍流所要求 的流速和速度
因为： 1.有效的冲洗垂直管道； 2.排出垂直管道中的空气； 3.完全润湿管路
0.1615米/秒
2021/1/25
1.52米/秒
-13601119240
27
20℃水中圆形管道湍流所要求的流 速和速度
管子直径（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0
速度（米/秒） 0.3048 0.1615 0.1067 0.08230
-
41
棉签擦拭取样示意图
-
42
总结
取样过程需经过验证，通过回收率试验验 证取样过程的回收率和重现性。通常取样 回收率和检验方法回收率结合进行，总回 收率一般（企业可以根据实际情况确定） 不低于70％，多次取样回收率的相对标准 偏差应不大于20％。

2.2 控制点
主要控制点
1. 待清洁设备的性质 2. 待消除的污染物的性质 3. 设备的清洁能力 4. 清洁方法 5. 清洁程序 6. 清洁工具 7. 清洁剂 8. 清洁剂溶解 9. 清洁测试方法 10. 人员 11. 验证方法
待清洁设备的性质
❖ 什么设备 ❖ 何用途 ❖ 功能 ❖ 待清洁的设备的确认
清洁工艺陈述
❖ 对工艺的不同步骤进行定义 ➢ 条件 ➢ 期望的和测试结果
清洁工艺陈述
❖ 书面描述每一步骤 ➢ 操作前的状态 ➢ 操作定义 ➢ 结果 ➢ 控制参数
描述工作条件
❖ 生产/在此前的步骤 ➢ 物料 ➢ 步骤 ➢ 批量 ➢ 设备状态（清洁验证的区域及工具）
描述工作条件
❖ 最差条件 ➢ 批量 ➢ 等待时间 ➢ 物料或供应商的选择 ➢ 人员（数量） ➢ 辅助的或相关的操作（维修、调解、测试…） ➢ 产品类型 ➢ 工艺的高限和低限
1.2 设备清洁验证
❖ IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 ➢ 确认溶剂 • 产品性质 • 商业名称 • 供应商 • 代码 • 规格标准
1.2 设备清洁验证
❖ IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准 ➢ 确认溶剂 • 分析报告 • 与设备表面、垫圈、产品的兼容性 • 漂洗方法 • 测试方法 • 使用浓度
CIP法清洁的设备
❖ 非肠道药生产设备
➢ 可移动的和固定的容器 ➢ 连接管道 ➢ 粉末合并系统 ➢ 冻干机 ➢ 过滤器
❖ 液体和口服制剂生产设 备
➢ 干燥、制粉、混合、分装设 备
➢ 可移动的和固定的容器 ➢ 连接管道
❖ 生物药品液体生产设备
➢ 培养基准备系统 ➢ 发酵罐 ➢ 细胞处理设备、离心机、匀
FDA检查指南

清洁剂的溶剂
❖ 性质 ❖ 规格 ❖ 与清洁剂的兼容性 ❖ 测试文件
清洁测试方法
❖ 采样方法 ❖ 采样方法评估 ❖ 测试方法 ❖ 测试方法验证 ❖ 测试计划：位置、频率、样本类型、测试方
法 ❖ 定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容
许残留量 ❖ 采样和测试记录
2.3 清洁程序
2.3 清洁程序
❖ 目的 ❖ 范围 ❖ 参考文件 ❖ 职责 ❖ 工具和物料 ❖ 程序 ❖ 采样和测试 ❖ 频率 ❖ 记录 ❖ 不符合的处理
❖ 显象剂（如用于验证喷淋效 果的荧光和核黄素）
❖ 微生物 ❖ 内毒素 ❖ 微粒 ❖ 过滤材质（如木炭、钙铁石） ❖ 培养基 ❖ 缓冲液 ❖ 垫圈 ❖ 内层（管道和容器） ❖ 润滑剂
污染物
❖ 生物污染物的来源： ➢ 人员 ➢ 室内空气循环 ➢ HVAC系统 ➢ 压缩空气系统 ➢ 水处理系统 ➢ 工艺水浴 ➢ 包装材料 ➢ 转移用的容器
❖ 技术和要求 ➢ 对水质的要求：饮用水、PW、WFI； ➢ 清洁液：稀释和温度； ➢ 清洁技术：具体的清洁和擦洗技术； ➢ 必须的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷； ➢ 安全措施。
典型的CIP技术
Typical CIP Procedures
❖ CIP ➢ 预漂洗 ➢ 碱洗 ➢ 后漂洗 ➢ 酸洗 ➢ 最终漂洗
设备清洁验证
设备清洁验证
❖ 1、设备清洁验证介绍 ❖ 2、清洁 ❖ 3、多标准分析 ❖ 4、采样与测试 ❖ 5、回收率评估 ❖ 6、建立限度 ❖ 7、清洁验证方案 ❖ 8、举例
1、设备清洁验证介绍
1、设备清洁验证介绍
❖ 1.1定义 ❖ 1.2设备清洁验证 ❖ 1.3相关法律
1.1 定义
❖ 清洁：Cleaning ❖ 净化：Decontamination ❖ 消毒：Disinfection ❖ 灭菌：Sterilization

ppt课件 32
原料药限度特殊性-2
对原料药（API）来说，采用“1级清洁”
进行清洁，清洁合格的标准 a) 目检无可见残留物 b) 化学残留 c) 清洁剂和微生物残留限度。
另外，根据化学合成原料药的生产特点，
允许同一设备连续生产若干批而不需要 作批次间彻底的清洗。
ppt课件 33
新原料药杂质-标准
ppt课件
23
清洁合格标准-1
FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firm's rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturer's knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable.
ppt课件 35
清洁标准中的微生物限度
实施验证时，非无菌原料药生产企业还采用以下
微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制