异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展

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提高移植物抗白血病效应的研究进展

提高移植物抗白血病效应的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】干细胞移植；移植物抗白血病；宿主抗移植物反应移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应指对恶性血液疾病进行异基因干细胞移植（allo-HSCT）后所产生的一种重要的免疫介导现象［1］。

这种反应能有效清除微小残留病灶，减少肿瘤的复发率，使患者得以持续缓解甚至完全治愈。

allo-HSCT是治疗恶性血液系统疾病的有效手段，但移植后肿瘤复发和移植物抗宿主病（GVHD）是病人存活率的主要障碍。

人们发现allo-HSCT后发生GVHD 的病人肿瘤复发率低，而自体或同基因干细胞移植可不发生GVHD，但移植后肿瘤复发率高，长期无病生存不到50%，从而认为allo-HSCT 中存在着GVL效应［2］。

GVL是指allo-HSCT后供者T细胞通过与肿瘤表面抗原发生免疫应答而清除白血病细胞的效应。

GVHD中有GVL 效应，而GVL可不依赖于GVHD［3］。

如何提高移植后GVL效应，同时避免GVHD是当今研究的热点问题，现综述如下。

1 用细胞因子特异性诱导GVL效应细胞因子在免疫反应的激活和调节中起关键作用，研究表明［3～7］，某些细胞因子能抑制和杀伤肿瘤细胞，且对正常的造血干细胞（HSC）不但毫无影响，甚至还可以促进其增殖，据此可研究出诱导GVL效应的方法。

在GVL中应用最早的细胞因子是细胞白介素-2（IL-2），它能活化T细胞、NK细胞，促进和增强其杀伤溶解白血病细胞的能力，诱导肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、粒单系集落刺激因子（M-CSF）的释放，并与这些细胞因子相互作用发挥GVL效应。

这可能是形成GVL效应的基础。

Leshem等［3］用鼠AML模型探讨在allo-HSCT受体内GVL 效应的诱导机制，研究重组白细胞介素-2（rIL-2）增强GVL效应和细胞毒性T淋巴前体（CTLp）细胞增长频率的关系。

恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南完整版

恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南完整版恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率逐年增高。

世界卫生组织（WHO）专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2 000万，其中死亡病例1 200万，癌症将成为影响人类健康的重要疾病，并成为全球最大的公共卫生问题[1]。

长期以来，手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的常规手段，但目前许多肿瘤无法采用上述方法实现治愈。

随着目前生物科技的迅速发展和对肿瘤发生及进展机制的深入研究，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的新模式。

虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。

因此，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。

1. CAR-T治疗技术1.1 CAR-T细胞在血液瘤中的应用1.1.1 适用指征一般要求：1）卡氏（karnofsky，KPS）评分≥50分或ECOG体力状态评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）≤2分。

2）具有良好的心、肺、肝脏功能，左心室射血分数（LVEF）≥50%；谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT又称ALT）、谷草转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT又称AST）<正常3倍、胆红素<2.0 mg/dL；室内空气患者血氧饱和度≥92%。

3）无活动性感染。

4）预计生存期>12周。

5）免疫组织化学或流式细胞术检测瘤细胞相应靶点阳性。

纳基奥仑赛[CD19嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）]可用于复发难治成人急性淋巴细胞白血病；伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者，过去至少经过三线治疗(至少使用了一种蛋白酶抑制剂和免疫调节剂)；泽沃基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗既往接受过至少3种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者[2]。

高危急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的防治

第14卷第3期2023年5月Vol. 14 No.3May 2023器官移植Organ Transplantation ·移植前沿·高危急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的防治王佳琦盛新歌马志豪鹿全意【摘要】急性髓系白血病（AML ）是一组高度异质性的克隆性疾病，化学药物治疗和造血干细胞移植均为治疗AML 的方法。

对于高危AML 患者而言，异基因造血干细胞移植为治疗该疾病的有效手段，但部分AML 患者造血干细胞移植后仍可能面临疾病复发的问题，大多数复发患者再行化学药物治疗、二次移植等的效果不佳，是导致患者异基因造血干细胞移植后死亡的主要原因。

因此，加强对异基因造血干细胞移植后AML 患者的随访，并采取一些合适的手段预防移植后复发显得尤为重要。

本文就高危AML 患者异基因造血干细胞移植后复发的监测、药物治疗和细胞治疗进行综述，以期为改善高危AML 患者异基因造血干细胞移植预后提供参考。

【关键词】急性髓系白血病；高危；异基因造血干细胞移植；微小残留病灶；复发；去甲基化药物；移植物抗宿主病；移植物抗白血病【中图分类号】 R617，R552 【文献标志码】A 【文章编号】 1674-7445（2023）03-0007-07【Abstract 】 Acute myeloid leukemia (AML) is a group of highly-heterogeneous clonal diseases. Chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation are considered as eﬀective treatment for AML. For high-risk AML patients, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an eﬀective therapeutic option. However, some AML patients may still face the problem of disease recurrence after hematopoietic stem cell transplantation. A majority of recurrent patients cannot be effectively treated by chemotherapy or secondary transplantation, which is the main cause of death after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Therefore, it is of signiﬁcance to strengthen follow-up of AML patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and implement appropriate measures to prevent postoperative recurrence. In this article, the monitoring, drug prevention and cell therapy of recurrence after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in high-risk AML patients were reviewed, aiming to provide reference for improving clinical prognosis of high-risk AML patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.【Key words 】 Acute myeloid leukemia; High-risk; Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; Minimal residual disease; Recurrence; Demethylation drug; Graft-versus-host disease; Graft-versus-leukemiaPrevention and treatment of high-risk acute myeloid leukemia recurrence after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Wang Jiaqi *, Sheng Xinge, Ma Zhihao, Lu Quanyi. *Graduate School of Xiamen University Medical College, Xiamen 361102, ChinaCorrespondingauthor:LuQuanyi,Email:********************DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.03.007基金项目：福建省科技计划项目引导性项目（2019D009）；厦门市医疗卫生厅指导项目（3502Z20199174）作者单位：361102 厦门，厦门大学医学院研究生院（王佳琦、盛新歌、马志豪）；厦门大学附属中山医院血液科（鹿全意）作者简介：王佳琦（ORCID ：0009-0005-3984-7203），硕士研究生，研究方向为血液内科学，Email ：*****************通信作者：鹿全意（ORCID ：0000-0001-5133-720X ），博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向为血液内科学，Email ：********************王佳琦等．高危急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的防治第3期·365·内抗原的表达状况进行检测，从而对细胞来源、分化程度、表型进行分析的高敏感检测技术。

造血干细胞移植后嵌合体检测的研究进展

死量的全身照射或者全淋巴照射加上免疫抑制剂如氟达拉滨、Ｔ淋巴细胞球蛋白、Ｃ３克隆抗抗抗Ｄ单
１合的念发嵌体概及展
１１嵌合体概念的提出及分类．嵌合体是指受体
在接受异体或异种移植物后，体内存在供体细胞，其而移植物内存在着受体细胞，种供、这受体细胞相互存在的现象称为嵌合现象（ｈｅｉ［。根据嵌合Ｃｉｒｍ）引ｍｓ状态可分为４类：１完全嵌合状态（ｏｐｅ（）Ｃｍｌｅｔ
李幼奇等造血干细胞移植后嵌合体测砸究进壁筮Ｑ塑
ｄｉ１．９９ｊｉｎ１０・８Ｘ．００１．２ｏ￣０３６／．ｓ．００４４２１．００２ｓ
造血干细胞移植后嵌合体检测的研究进展
李幼奇综述刘冠贤石咏军审校（中山大学孙逸仙纪念医院，州５０２）广１１０
是因为供者与受者的造血细胞共存于受者体内，经胸腺（和骨髓）择过程，同组成受者的免疫系统，选共
— —
化过程。完全的供者嵌合体和混合嵌合体可以出现在移植后的不同时期，可随病情的演化和时间的并推移而相互转化，此对嵌合体进行持续监测比间因断性监测更具有临床指导意义 ¨ 。Ｌｅ￣对１３病人进行长达４年的随访，月ｅ［］６位２每
并发症多，因此逐渐被取代【。６ｊ１２２非清髓性造血干细胞移植（ｏｍｅａｌｉ．．Ｎｎｙｏｂｔｅｌａｖｓｍｃｌｔｎｐｔｉ，Ｓ）ＮＴ包括非清髓性预ｔｅａｓｌａｏＮＴＳｅｌｒａｔｎｎ处理和移植前后的免疫治疗＿。预处理一般是非致６Ｊ

造血干细胞移植相关进展

慢性淋巴细胞白血病患者GVL的证据：
实验证明减剂量 alloSCT较自体骨髓移植和大剂量化疗的复发率低。另外，存在移值物抗宿主疾病（GVHD）的CLL患者比去T细胞移植或纯化CD34+细胞移植的患者复发率低。
通过对减剂量非清髓性异基因干细胞移植后患者体内微小残留病动力学检测为CLL患者体内存在GVL提供了有力的证据。对于CLL患者即使处于极低水平的微小残留病也可以通过敏感 (>10-4) PCR或流式细胞仪法检测到。Ritgen等分析了32例后行MRD检测的减剂量化疗后异基因干细胞移植患者，证实了大部分MRD 阴性者都与免疫干预有关。
1
微小残留病的动力学研究证明CLL患者AlloSCT后持续MRD阴性与慢性 GVHD的存在和/或免疫调节干预有关。微小残留病长期缓解和其对免疫调节的敏感性都有力的说明了 GVL在CLL中的积极作用。
对成人ALL的治疗，通常有两种不同的态度：一种是基于移植的相对广泛的应用，包括自体移植和异体移植，另一种试图在根据风险评估的基础上优化化疗，仅对Ph染色体阳性的患者适用移植。
1. 异基因移植被认为是最有效的抗白血病的方法，优于任何化疗、抗体诱导免疫疗法或者自体移植，缺点是价格不菲，较高移植相关死亡率，这与年龄高度相关，即使是幸存下来，也会罹患急性或慢性移植物抗宿主病。
界定成人ALL标危或高危的预后影响因素是什么？
1. 高危患者，理论上， 2. ：如果携带Ph染色体； 3. ：如果有高白细胞的表现； 4. 如果为非常不成熟的表型； 5. ：如果有缓慢的初时治疗反应。 6. 不考虑其他影响因素，只要年龄高于35岁的患者即为高危患者。 7. 免疫表型很重要，成人T细胞性较B细胞性有更好的治疗效果。 8. 成人ALL许多研究是根据危险度分型的，用一个或更多的预后影响因子去评估诱导后的治疗过

骨髓移植的进展和治疗效果

骨髓移植的进展和治疗效果骨髓移植作为一种重要的治疗手段，已经在医学界取得了显著的进展。

自第一次成功的骨髓移植手术于20世纪60年代进行以来，该技术不断发展，取得了巨大的成就。

本文将重点讨论骨髓移植的进展和治疗效果。

一、骨髓移植的进展1. 传统骨髓移植技术传统骨髓移植技术通常是采用同种异基因或者相同基因的供体进行移植。

该技术在过去几十年中一直是主流治疗方法，并且在治疗白血病、淋巴瘤等血液系统疾病方面取得了显著的效果。

然而，由于供体的限制和移植后的免疫排斥反应，传统技术的应用存在一定的局限性。

2. 造血干细胞移植技术随着干细胞生物学的进展，造血干细胞移植技术应运而生。

造血干细胞移植技术可以采用自体干细胞或异体干细胞进行移植，这使得供体的选择范围更加广泛。

此外，干细胞移植后的免疫排斥反应较小，成功率也较高。

因此，造血干细胞移植技术在近年来得到了广泛的应用，并在多个疾病的治疗中取得了突破性的进展。

二、骨髓移植的治疗效果1. 白血病的治疗骨髓移植在白血病的治疗中显示出了明显的疗效。

通过移植健康的造血干细胞，可以有效清除异常克隆的白细胞，达到治疗的效果。

研究表明，骨髓移植后白血病的复发率降低，患者的生存率也得到显著提高。

2. 血液系统疾病的治疗除了白血病，骨髓移植还被广泛用于治疗其他血液系统疾病，如淋巴瘤、再生障碍性贫血等。

移植后的新骨髓可以有效替代患者异常功能的骨髓，达到治疗效果。

研究数据显示，在这些疾病的治疗中，骨髓移植的成功率和治愈率都有明显的提高。

3. 免疫缺陷性疾病的治疗免疫缺陷性疾病患者的免疫系统功能严重受损，易于发生感染和肿瘤等并发症。

通过骨髓移植，可以替代患者缺陷的免疫系统，提高免疫功能，减少感染和并发症的发生。

因此，骨髓移植在免疫缺陷性疾病的治疗中显示出了巨大的潜力。

三、结论骨髓移植作为一种重要的治疗手段，取得了显著的进展，并在多个疾病的治疗中显示出了良好的效果。

随着干细胞生物学的不断发展和技术的完善，骨髓移植的应用前景将更加广阔。

异基因干细胞移植后急性髓系白血病复发的治疗进展

综述?异基因干细胞移植后急性髓系白血病复发的治疗进展千晨静，刘　芳，王晴晴，杨菲燕，夏凌辉，洪　梅ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＱＩＡＮＣｈｅｎｊｉｎｇ，ＬＩＵＦａｎｇ，ＷＡＮＧＱｉｎｇｑｉｎｇ，ＹＡＮＧＦｅｉｙａｎ，ＸＩＡＬｉｎｇｈｕｉ，ＨＯＮＧＭｅｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨｕｂｅｉＷｕｈａｎ４３００２２，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）ｉｓａｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｓｅａｓｅｔｈａｔｍａｙｂｅｃｕｒｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄ／ｏｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｌｌｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）．ＮｅｗａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄａｗｅａｌｔｈｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｈａｔｈａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＡＭＬａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｓｅｖｅｒａｌｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔｈａｔａｒｅｔａｒｇｅｔｅｄｆｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｎｇｅａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙｂｅｉｎｇｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ，ｓｕｃｈａｓＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＩＤＨ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｏｒａｎｔｉ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃｂ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ２（ｂｃｌ－２）ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｔｈｅｓｅａｄｖａｎｃｅｓ，ｍａｎｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｌｒｅｃｅｉｖｅａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｕｐｔｏｈａｌｆｗｉｌｌｅｖｅｎｔｕａｌｌｙｒｅｌａｐｓｅａｆｔｅｒｔｈｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，ｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｔｈｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｉｓｋｓｔａｔｕｓ．Ｈｅｒｅ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｐｏｓｔ－ｒｅｌａｐｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＡＭＬｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｌｌｏ－ＨＳＣＴ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０９）：１６１０－１６１４【指示性摘要】急性髓系白血病（ＡＭＬ）是一种表型和预后异质性造血干细胞疾病，在接受强化化疗和／或异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ）的患者中可能得到治愈。

造血干细胞研究进展

造血干细胞研究进展摘要：造血干细胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体,在人体造血系统中起着至关重要的作用。

本文介绍了造血干细胞的生物学特征、表面标志以血干细胞在干细胞移植、细胞治疗和基因治疗等方面的临床应用和前景。

造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)又称多能干细胞,是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。

也可以说它是一切血细胞的原始细胞,即由造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系,并进一步生成血细胞。

人类造血干细胞首先出现于胚龄第2～3周的卵黄囊,在胚胎早期(第2～3月)迁至肝、脾,第5个月又从肝、脾迁至骨髓。

在胚胎末期一直到出生后,骨髓成为造血干细胞的主要来源。

造血干细胞是干细胞中研究最早、最多、最深入的一种,近年来在造血干细胞的多个研究领域均取得了重要进展。

1 造血干细胞的发现造血干细胞的发现源于第二次世界大战后放射医学的研究，Jacobson 等[1-3]发现小鼠与豚鼠的脾脏与骨髓中存在有一类细胞，即造血干细胞，能够重建经致死剂量射线照射过的小鼠与豚鼠的造血系统。

随着单克隆抗体技术与流式细胞分选技术的出现，人们利用多种针对细胞表面抗原的抗体组合，分离到相对较纯的小鼠与人骨髓与胚胎组织中的造血干细胞与造血前体细胞群(hematopoietic progenitorcell)。

其中，美国斯坦福大学Weissman 实验室在分离与鉴定小鼠与人的造干细胞方面所做的工作最为杰出[4-9]。

长期以来，对于造血干细胞是由多种不同的、可以分化成不同种类成熟细胞所组成，还是由一类可以分化成所有造血系统成熟细胞所组成，人们存有争论。

直到1996 年，Osawa 等[10]通过单个细胞移植的方法，验证了一个造血干细胞就可以重建机体整个的造血系统，才结束了对于这一问题的争论。

2 对小鼠造血干细胞的早期发生的研究造血干细胞的发生到目前为止，人们对于小鼠造血干细胞的早期发生研究得相对较多。

异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病临床分析的开题报告

异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病临床分析的开题报告一、研究背景和意义:恶性血液病是一类由恶性细胞引起的血液疾病，如急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤等，这些疾病由于恶性细胞数量大、快速增殖、持续繁殖，难以控制，使患者处于危险状态，为生命威胁。

虽然目前化学疗法、放疗和造血干细胞移植等方法已经被广泛应用于治疗这些疾病，但由于其副作用、疗效和治疗后复发等问题，仍是一个很大的挑战。

异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效方法之一。

它通过使用供体单倍体造血干细胞，以恢复患者正常的造血功能，同时还可通过供体免疫细胞的 GvHD 效应来消灭残留的癌细胞，并提高患者的免疫力。

然而，目前异基因造血干细胞移植也存在着一些问题，如移植后 GvHD、供体接受者不适应等问题，这些问题严重影响患者的治疗效果和生存率，因此如何提高异基因造血干细胞移植的成功率和降低其副作用已经成为了研究的重要方向。

二、研究目的和内容:本研究旨在对异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床效果进行分析，研究其治疗的可行性、有效性和安全性，并探究其影响因素，为临床医生提供更好的治疗方案。

具体内容包括：1. 收集和分析异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床基础资料，如患者资料、移植前后变化等信息。

2. 分析异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效和安全性，综合考虑移植后生存率、移植后复发率、移植后 GvHD 发生率和移植后死亡率等指标。

3. 探讨影响异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的因素，包括供体和受体基因差异、供受体匹配程度、用药方案等。

三、研究方法:1. 文献调研法: 通过查阅国内外文献，对异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的研究现状、进展和问题进行分析，摸清异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的发展脉络。

2. 回顾性研究法: 收集2010年至2020年在中国某三甲医院接受异基因造血干细胞移植治疗的恶性血液病患者的基本资料，如年龄、性别、病情、用药方式等，分析治疗的疗效和安全性。

异基因造血干细胞移植的临床应用：现状、问题及其发展趋势

临床造血干细胞移植实践中不可避免的。对移植患者观１．１异基因造血干细胞移植的ＨＬＡ配型目前的应用现状
察发现，一部分采用ＨＬＡ部分匹配或错配供者的患者得供／受者之间的ＨＬＡ配型相同，是异基因造血干细胞移植
以存活，提示可能存在“可容许错配抗原”或“可容许错配的首要条件。ＨＬＡ基因是移植领域始终关注的研究重
Ｏ引言
１．２异基因造血千细胞移植的ＨＬＡ配型临床应用中的问题
异基因造血干细胞移植是最多见的造血干细胞移ＨＬＡ基因型相合的同胞一直是异基因造血干细胞移植
植方式，是将他人的造血干细胞（不包括同卵双生）移的最佳供者，同卵（同基因）双生兄弟姐妹的ＨＬＡ）ｆ￣］合率
植到受者体内并正常生长繁殖的一种治疗方法。目的是为１Ｏ０％，非同卵（异基因）双生或亲生兄弟姐妹ＨＬＡ相合
建立供者型的正常造血与免疫，以取代受者原有的异常率是１／４。而随着独生子女家庭的普遍性，ＨＬＡ４ａ合的
的造血和免疫系统。
同胞供者逐年减少。人类非血缘关系的ＨＬＡ￣Ｉ合率是
基因”。在骨髓库中寻找不到合适供者时，可以考虑使用点。
无关脐带血。其优点是ＨＬＡ匹配程度要求较低，一旦找ＨＬＡＩ￣］］人类白细胞抗原存在于人体的各种有核细胞
到合适脐带血可以马上移植；缺点是造血干细胞的剂量表面，是人类主要组织相容性抗原复合物。它是人体生受到限带０。物学“身份证”，由父母遗传；能识别“自己”和“非己”，并

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异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展【关键词】异基因造血干细胞移植免疫抑制第二肿瘤近年来对白血病的异基因造血干细胞移植（Allo??HSCT）的研究，提示Allo??HSCT 是治疗白血病的一种有效方法。

移植后继发第二肿瘤是Allo??HSCT后远期并发症中的一种，按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病（Posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD）、骨髓增生异常综合征（MDS）/白血病和实体瘤。

第二肿瘤的发生降低了移植后患者的长期生存率，影响了移植的远期疗效。

本文就移植后继发第二肿瘤的相关问题作一综述，以提高人们对此类疾病的认识。

1 移植后淋巴增殖性疾病 1.1 PTLD的发病机制 Wanger等[1]通过定量PCR监测85例HSCT患者移植的1300份标本的EBV??DNA水平，发现EBV??DNA处于较低水平的患者均未发生PTLD，25例患者EBV水平增高，其中8例发展为PTLD，提示PTLD的发生与EBV关系密切。

由于B淋巴细胞表面存有EBV特异性受体，B淋巴细胞作为EBV的靶细胞，可经EBV感染而转化，被转化的细胞多处于潜伏状态，当机体免疫状态发生改变时，EBV可被激活、复制，甚至转化机体的细胞呈无限繁殖状态，最终导致PTLD的发生。

其中潜伏膜蛋白1（LMP??1）起关键作用，它可以诱导bcl??2的表达，阻止感染EBV的细胞凋亡，使感染EBV的B淋巴细胞“永生化”。

LMP??1可使对肿瘤浸润的淋巴细胞起免疫抑制作用，阻止免疫系统对肿瘤的杀伤。

其他EBV蛋白控制病毒和细胞基因的转录，其结果导致IL??1β、IL??5、IL??6、IL??10和TNF?拨碌母咚?平表达。

这些细胞因子作为生长因子和可溶性CD23一起作用于EBV感染的细胞，使这些细胞与IgE受体的亲和力降低，从而逃避免疫系统的监视[2]。

1.2 PTLD的发病率及危险因素 Allo??HSCT后PTLD多发生在移植后早期，可在5个月内发生，也可早至移植后1周或晚至移植后9年。

据来自多个干细胞移植中心的研究显示，82%的PTLD发生在移植后1年之内，高峰时间发生在移植后1～5个月，随后大幅度下降，生存1年以上的患者发病率为每年5/10万[3]。

早期发生PTLD的危险因素包括：（1）无关供者或HLA配型不合的移植（相对危险度[RR]=4.1）；（2）去T细胞的移植，尤其是同时去除NK细胞（RR=12.7）；（3）使用抗淋巴细胞球蛋白（RR=6.4）；（4）使用抗CD3单抗（OKT3）（RR=43）。

有报道慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植1年后发生PTLD的最危险因素[4]。

采用不同的方法进行去T，PTLD的发生率也有所不同。

使用抗CD3单抗进行去T的移植患者，其PTLD 的发生率为11%～25%，而使用刀豆凝集素或Campath??1单抗者，发生率小于1%[5]。

移植前血清EBV阴性者发生PTLD的危险性远大于EBV阳性的患者，移植后6个月内发生PTLD的患者90%以上血清EBV常呈阳性，而2年以后发病的患者血清EBV常呈阴性[6]。

非清髓造血干细胞移植后发生PTLD的报道较少，其发生率约为3%，这些PTLD均为供者来源，且是EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，这可能与预处理时使用大量的免疫抑制剂有关[7]。

影响Allo??HSCT后PTLD发生的各种危险因素具有协同性。

有2个危险因素的患者PTLD的发病率为8%而有3个或以上危险因素的患者发病率上升至22%[4]。

1.3 PTLD的病理改变及免疫表型大多数PTLD起源于B细胞单克隆恶性增殖，T细胞性PTLD较少见。

主要分为以下四大类[8]：（1）PTLD的早期表现：包括浆细胞过度增生和传染性单核细胞增多症样PTLD，淋巴结浆细胞过度增生或扁桃体传染性单核细胞增多症受累较结外组织多见。

浆细胞过度增生者见大量浆细胞，罕见免疫母细胞；传染性单核细胞增多症样病变可见副皮质区膨胀、在T细胞和浆细胞背景中见大量免疫母细胞。

早期的PTLD免疫表型常为B细胞、浆细胞和T细胞多克隆混合表型，免疫母细胞为典型的EBV??LMP1（+）；（2）多形性PTLD：是由免疫母细胞、浆细胞和淋巴细胞等导致的单克隆破坏性损伤。

病变淋巴结结构被破坏，或形成结外团块。

病变组织包含从免疫母细胞至浆细胞的各阶段B细胞，常表现为“混合性小细胞、大细胞”淋巴瘤。

此外，异型细胞（不典型免疫母细胞）存在于坏死区以及散在分布于其他部位。

有时在同一或不同受累组织存在相对单一形态病变区域。

多形性PTLD为B和T细胞混合类型，免疫母细胞多可检测到EBV??LMP1和EB核抗原2（EBNA2）；（3）单形性PTLD：单形性B细胞型PTLD 分为弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤样PTLD 4种亚型。

具有淋巴瘤样结构和细胞异型性，表达B细胞相关抗原。

肿瘤浸润组织的淋巴结正常结构消失和/或结外部位出现侵袭性瘤性生长，伴融合成片的转化细胞。

单形性B细胞型PTLD通常表达CD19、CD20、CD79a，50%伴单型IgH 表达，许多患者也表达T细胞相关抗原，如CD43和CD45RO。

大多数表达抗原EBV??LMP1和EBNA2。

单形性T细胞型PTLD也完全具备异型性和单形性而被认为是T细胞恶性肿瘤。

T细胞型PTLD广泛表达T细胞抗原和特异表型，多为CD4/CD8、CD56/CD30以及T细胞受体（TCR）αβ、γδ，EBV阳性或阴性；（4）霍奇金病和霍奇金病样PTLD：霍奇金病有典型的形态学和免疫表型两方面的特征，典型霍奇金病表达CD15和CD30，而霍奇金病样PTLD则常有不典型的B细胞抗原表达，所有病例的血清EBV阳性。

1.4 PTLD的预防和治疗 1.4.1 PTLD的预防主要是从避免PTLD发生的危险因素入手，如尽量不使用去T细胞的方法进行移植，尽可能的缩短免疫抑制剂使用的时间等。

另外，在EBV诱导的B细胞增殖和细胞毒性T细胞调节失衡的高危因素患者，至少每周监测一次EBV??DNA负荷，以利于判断病情，一旦EBV??DNA的负荷迅速增高，预示发生PTLD的可能，即可进行预防性治疗[9]。

由于供者B细胞可能是Allo??HSCT后EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较为简单的预防措施[10]。

1.4.2 治疗对于PTLD的标准治疗尚未确定，目前临床治疗的策略是控制B细胞的过度增殖，同时促进记忆性细胞毒性T细胞的监视功能。

治疗的方法可根据患者病变的范围。

对于局灶性PTLD可采用外科手术切除和局部放疗。

具体有以下几种方法。

（1）免疫抑制剂的减量或停用免疫抑制剂的减量或停用是防治PTLD的首选手段。

免疫抑制剂减量能使50%以上的实体器官移植后B细胞PTLD 患者获得缓解，但Allo??HSCT后PTLD的患者因多处于严重免疫低下状态而可能对之无效。

另外，新型免疫抑制剂雷帕霉素（RAPA）能抑制IL??2信号途径中mTOR（RAPA靶分子）功能，将细胞阻滞于G1期，还能抑制PTLD来源EBV （+）B细胞自分泌IL??10，抑制STAT1和STAT2磷酸化，最终促进肿瘤细胞凋亡。

因此RAPA既可预防移植排斥，又能缓解EBV诱发的PTLD[11]。

（2）抗病毒治疗 EBV相关的PTLD予以抗病毒治疗，限制感染性B细胞的数量。

Faller等[12]报道应用精氨酸丁酸盐选择性地激活EBV靶向酶—胸苷激酶基因，继之用更昔洛韦来治疗EBV相关的6例难治性PTLD，4例获CR，1例PR，1例无效。

另外，干扰素?拨粒?IFN?拨粒┚哂锌共《尽⒖?B淋巴细胞增殖等作用，但有作者认为IFN?拨劣性黾痈腥镜幕?会，使移植后GVHD的风险增加，还有可能造成骨髓抑制，所以IFN?拨林瘟?PTLD尚有争议。

（3）联合化疗和放疗文献报道用单药化疗比联合化疗有较低的生存率[13]，所以对于病变范围较广泛，免疫抑制剂减量和抗病毒治疗无效者，通常可采用联合化疗。

但对PTLD使用治疗淋巴瘤的传统剂量，可出现较多的不良反应和感染率增加，适当减量的化疗对PTLD也是有效的。

对局灶性病变或中枢神经系统（CNS）受累的患者，在受累部位进行放疗是有益的[14]。

（4）单克隆抗体治疗美罗华（rituximab）是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，Faye等[15]将美罗华用于12名儿童Allo??HSCT后B细胞PTLD的一线治疗中，采用美罗华375mg/m2，每周1次，静脉注射，其中8例（66%）获CR，显示了美罗华良好的应用前景。

美罗华可能成为目前治疗移植后B细胞PTLD的最有效的药物，但它对多脏器受累，迟发型PTLD和有CNS浸润的PTLD等效果不佳[5]。

2种抗B细胞的单克隆抗体（抗CD21和抗CD24）也已经试用于临床。

（5）供者淋巴细胞输注（DLI）有报道使用含有EBV基因标记的特异性淋巴细胞可以控制和预防B细胞PTLD，促进针对EBV 特异性细胞免疫功能恢复。

输注转导了单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV??TK）基因的供者淋巴细胞，一方面可有效治疗PTLD。

另一方面一旦发生GVHD，通过使用更昔洛韦激活HSV??TK的自杀基因将其灭活，可以控制GVHD的发生和严重程度[16]。

2 骨髓增生异常综合征（MDS）和急性白血病 2.1 发病机制导致原本健康的供者细胞发生白血病转变的机制尚不十分清楚。

有以下几种可能的机制：（1）造血调控及造血微环境的因素，即正常供者造血细胞植入后受到异常调控及造血微环境中基质细胞的作用，诱导其恶变；（2）供者型白血病与原有的白血病无关，主要是受到过多的抗原刺激（急、慢性GVHD）、特别是T淋巴细胞减少时，如环孢素A和抗淋巴细胞球蛋白引起的供者淋巴细胞1个或多个克隆恶性转化，这种转化可能与癌基因病毒有关；（3）供者源性白血病可能与白血病基因从受者转导或转染供者细胞有关。

供者细胞起源的白血病有可能成为研究白血病发病机制的有效途径之一[17]。

2.2 发生率近年来随着分子生物学技术的发展，通过荧光原位杂交（FISH）、可变数目串联重复（VNTR）或短串联重复（STR）等定量检测技术，使分析白血病细胞的起源成为可能。

Allo??HSCT后供者细胞来源的白血病很罕见，在移植后复发的白血病中<5%，自1971年报道首例供者细胞来源的急性淋巴细胞白血病开始[17]，陆续有病例报告，目前仅报道20余例。

这些病例发生在移植后2个月到11年，中位时间为24个月。

2.3 治疗目前尚无特别的预防措施，也未建立相应的治疗标准。

Visani等[18]回顾文献后将继发性白血病的治疗分为三组：（1）预后良好者可选用单纯化疗；（2）预后不良者如果年龄＞65岁，则给予支持治疗，年龄＜65岁可采用标准/大剂量化疗±多药耐药逆转剂；（3）预后中等者可采用标准/大剂量化疗+HSCT。

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