中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则
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血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则页数:25
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侵袭性真菌病中国专家共识页数:7
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侵袭性真菌病中国专家共识页数:28
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血液病侵袭性真菌感染的诊断及治疗原则
D危险因一素、和IF评D流估行：病学 1、导致IFD的常见因素 • （１）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复
发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出 现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］ 、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒 缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现 移植物抗宿主病（GVHD）等
详见下表
因素
宿主因素
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
具体标准
１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１以上， 变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、肿瘤坏 死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类 似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或 联合免疫缺陷病）
取得标本，培养出霉菌或黑色酵母 样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液）
无菌部位标本（包括２４ ｈ 内的 引流液） 培养出酵母菌，并与临床 及影像学符合
血液 抗原检测
血清／脑脊液
血培养（曲霉菌除外） 不适用
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
（二）临床诊断IFD： 二、诊断标准
至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 １ 项微生物学标准
• 2、血液恶性病化疗一IF、D相IF关D流行病学 独立危险因素：
• 男性
• 既往真菌感染病史
• 未缓解疾病接受诱导或再诱 导化疗、
• 中心静脉置管
发或未缓解
• （２）治疗相关因素：接受aLLo-HSCT、接受治疗出 现ANC缺乏，ANC绝对计数（ANC） ＜0.5 ×109/L］ 、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和长时间粒缺（粒 缺时间持续＞10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现 移植物抗宿主病（GVHD）等
详见下表
因素
宿主因素
临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准
具体标准
１.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数 ＜ 0.5 ×109/L ）并持续 10d 以上 ２.接受异基因造血干细胞移植 ３.应用糖皮质激素超过 3周（0.3 mg/Kg －１ ·ｄ －１以上， 变应性支气管肺曲霉菌病除外） ４.90d 内应用过 Ｔ 细胞免疫抑制剂（如环孢素 Ａ、肿瘤坏 死因子、某些单抗如 ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ） 或核苷类 似物 ５.侵袭性真菌感染病史 ６.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或 联合免疫缺陷病）
取得标本，培养出霉菌或黑色酵母 样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液）
无菌部位标本（包括２４ ｈ 内的 引流液） 培养出酵母菌，并与临床 及影像学符合
血液 抗原检测
血清／脑脊液
血培养（曲霉菌除外） 不适用
酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
（二）临床诊断IFD： 二、诊断标准
至少具有１ 项宿主因素 １ 项临床标准 １ 项微生物学标准
• 2、血液恶性病化疗一IF、D相IF关D流行病学 独立危险因素：
• 男性
• 既往真菌感染病史
• 未缓解疾病接受诱导或再诱 导化疗、
• 中心静脉置管
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。
为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。
该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。
欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。
美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。
对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。
由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
IFI的分层诊断和定义IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。
该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版ppt课件
诊断标准-确诊
-
2019 15
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。
诊断标准-影像学和微生物
影像学检查：
影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类 型、病灶数量和大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位支 气管镜检和肺泡灌洗，是CT临床诊断重要参照标准之一。对气道传播 为主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻窦部， 影像学检查尤其是高分辨CT（HRCT）检查具有重要临床诊断意义。
-
2019 17
临床诊断IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
-
2019 18
诊断标准-拟诊&未确定
拟诊IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
未确定IFD
• 具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、 临床诊断及拟诊IFD标准。
-
2019 19
在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟 诊（possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面 则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分 层和修订。
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2019 15
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。
诊断标准-影像学和微生物
影像学检查：
影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类 型、病灶数量和大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位支 气管镜检和肺泡灌洗，是CT临床诊断重要参照标准之一。对气道传播 为主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻窦部， 影像学检查尤其是高分辨CT（HRCT）检查具有重要临床诊断意义。
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2019 17
临床诊断IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
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2019 18
诊断标准-拟诊&未确定
拟诊IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
未确定IFD
• 具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、 临床诊断及拟诊IFD标准。
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2019 19
在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟 诊（possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面 则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分 层和修订。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则ppt课件
6
2020/6/10
.
流行病学
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生 率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；
allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相 近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确 诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于autoHSCT（9.2%比3.5%）；
✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的 病原菌以念珠菌为主。
8
✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原 学的51例HSCT2治020疗/6/10者中，曲霉菌占36. 例
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之 一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体 呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达 50%。
血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原
则（第五次修订版）
1
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液 中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感 染性疾病。
2
2020/6/10
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背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
11
✓ 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒
2020/6/10
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目录
➢ 流行病学 ➢ 诊断标准 ➢ IFD的治疗 ➢ IFD的疗效评估
12
2020/6/1➢ 临床诊断 ➢ 拟诊 ➢ 未确定
真菌感染的诊断标准与治疗原则
侵袭性肺部真菌感染得诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会近年来由于造血干细胞移植(HSＣＴ)、实体器官移植得广泛开展、高度免疫抑制剂与大剂量化疗药物得应用以及各种导管得体内介入、留置等,临床上侵袭性肺部真菌感染(ｉnｖasive pulmon ａry fｕnｇaｌｉnfｅcｔioｎs,IPFI)得发病率明显上升。
IPＦI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病与恶性肿瘤患者以及其她危重患者得死亡原因之一、IＰＦI得诊断标准与治疗原则至今尚未统一。
为了规范我国ＩPFI得诊断与治疗,中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论,参照欧美国家得相关诊断与治疗指南,结合中国国情,制定出我国IPFＩ得诊断标准与治疗原则(草案),供国内同道在临床实践中借鉴。
诊断标准一、定义IＰFI就是不包括真菌寄生与过敏所致得支气管肺部真菌感染,分为原发性与继发性2种类型。
引起ＩPFI常见得真菌主要就是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)与肺孢子菌等。
IPFI得诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查与组织病理学四部分组成、临床诊断IＰＦI时要充分结合宿主因素,除外其她病原体所致得肺部感染或非感染性疾病。
诊断ＩPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
二、确诊IPＦＩ至少符合１项宿主因素(附录１),肺部感染得1项主要或２项次要临床特征(附录2)及下列1项微生物学或组织病理学依据。
１。
霉菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌得丝状真菌),并发现伴有相应得肺组织损害、肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性,但血液中得曲霉菌属与青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床,要排除标本污染、表1 ＩPFI得诊断标准注:★原发性者无宿主因素,▲肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌)2.酵母菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞与(或)假菌丝。
肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性,或经镜检发现隐球菌。
2020血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)
2020血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）摘要中国侵袭性真菌感染工作组在2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病（IFD）的诊断标准及治疗原则，并先后经历多次修订。
近年来, 血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），使得IFD 的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都发生了一些变化；同时IFD 的诊断方法累积了更多的临床研究数据。
基于这些变化，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准、美国抗感染学会（IDSA）指南及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）指南对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。
本版诊治原则对流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断、拟诊及未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
中国侵袭性真菌感染工作组在2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者IFD的诊断标准及治疗原则，并先后经历多次修订。
自2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD 诊治策略都带来了一些变化。
基于这些变化，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准［1］、美国抗感染学会（IDSA）指南［2, 3, 4］及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）［5, 6］指南对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了再次修订［7］。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变
一项法国的前瞻性研究 (2012)
❖ 入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊
或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
❖ 基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检
查24小时内进行纤维支气管镜检查
❖ 研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系；
2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学：血管侵袭性 & 气道侵袭性
血管侵袭性
气道侵袭性
• 至少一个伴或不伴晕征大结节病灶
• 小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
- IFD<3~5%：不推荐；>10%：强烈推荐预防
• 中国CAESAR研究证据：
- 化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益
- 造血干细胞移植组：预防治疗显著获益
预防治疗
•
•
预防治疗获益最大：10–15% = 强烈推荐预防
预防治疗获益：5~10% = 推荐预防
•
预防治疗获益较少：<3~5% = 不推荐预防
指南主要内容
• 流行病学
• 诊断标准
• IFD治疗
• IFD疗效评估
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估
• 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学
• IFD治疗：
预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗
• IFD疗效评估
中国IFD流行病学
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与 治疗原则(修订概要
血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)诊断标准一、定义侵袭性真菌感染(IFI)系指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。
由于IFI的诊断标准一直存在争议，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究和治疗组织／侵袭性真菌感染协作组(EORTC／IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准[1]，对我国IFI的诊断标准达成共识[2]，认为血液病／恶性肿瘤及造血干细胞移植患者IFI的诊断应参考宿主因素，并结合临床症状与体征(临床标准)和相关实验室检查(微生物标准)进行分层诊断，分别为确诊、临床诊断及拟诊，其各自标准如下。
二、确诊IFI(一)深部组织感染1．霉菌：相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿)，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。
2．酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、鼻窦和黏膜组织)，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
3．肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
(二)真菌血症血液真菌培养呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断IFI至少符合1项宿主因素(见附录1)，且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)。
临床标准(见附录2)和1项微生物学标准(见附录3)。
附录1：宿主因素：(1)中性粒细胞减少：中性粒细胞计数<0．5×109／L，且持续10 d以上。
临床医疗教学资料之三十二：血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则
（二）真菌血症 • 血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五
国内多中心临床研究提示： 5%，确诊和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.
初级预防推荐抗真菌药物： 侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕征结节病灶（>1CM）或楔形坏死病灶，结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成，是 IFD肺部感染临床标准。 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝； 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续>14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项临床
therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
项临床指标为IFD相关独立危险因素； 伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者：推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。
播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月时间。 6%，提示预防治疗可有效降低IFD整体发生率。 痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌 再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素
脂质体或✓泊沙接康唑受等。allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续>14d、
8%，移植前IFD稳定的患者移植后IFD突破发生率为5.
指真标菌为 病I研✓FD究相组血关（独M液立SG危）恶险标因准性素。病化疗患者中，男性、既往真菌感染病史、未缓 3推m荐g·脂kg质-１体·d两－解性１霉以疾素上B，病和变伏应接立性康支受唑气治管诱疗肺。曲导霉菌或病除再外）诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发 生粒缺、粒缺持续超过10d和化疗后出现低蛋白血症共7 治疗方面则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal
初级预防推荐抗真菌药物： 侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕征结节病灶（>1CM）或楔形坏死病灶，结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成，是 IFD肺部感染临床标准。 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝； 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续>14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项临床
therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
项临床指标为IFD相关独立危险因素； 伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者：推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。
播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月时间。 6%，提示预防治疗可有效降低IFD整体发生率。 痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌 再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素
脂质体或✓泊沙接康唑受等。allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续>14d、
8%，移植前IFD稳定的患者移植后IFD突破发生率为5.
指真标菌为 病I研✓FD究相组血关（独M液立SG危）恶险标因准性素。病化疗患者中，男性、既往真菌感染病史、未缓 3推m荐g·脂kg质-１体·d两－解性１霉以疾素上B，病和变伏应接立性康支受唑气治管诱疗肺。曲导霉菌或病除再外）诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发 生粒缺、粒缺持续超过10d和化疗后出现低蛋白血症共7 治疗方面则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal
未确定侵袭性真菌病的诊断和治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则解读
为解决这一临床诊治难题，我国“ 血液病 ／恶性 肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（ 第 四次修订版）” ［７］ 紧密结合临床实践创新性提出“ 未 确定 ＩＦＤ”概念。 未确定 ＩＦＤ 定义特指患者未达到 确诊、临床诊断和拟诊 ＩＦＤ 标准，无法确定 ＩＦＤ，但 基于患者具有 ＩＦＤ 高危因素和部分 ＩＦＤ 感染的依 据，不除外 ＩＦＤ 可能。 未确定 ＩＦＤ 患者主要包括以 下 ３ 类：（１） 非特异性胸部 ＣＴ 病灶且伴微生物学证 据如血清半乳甘露聚糖 （ ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ， ＧＭ） 试验 和 ／或（１，３）－β－Ｄ－葡聚糖［（１，３）－β－Ｄ－ｇｌｕｃａｎ， Ｇ］试 验阳性；（２）非特异性胸部 ＣＴ 病灶不伴有微生物学 证据（ＧＭ 和 ／或 Ｇ 试验阴性）；（３） 仅微生物学证据 （ＧＭ 和 ／或 Ｇ 试验阳性），ＣＴ 影像学未见明显异常。
一、未确定 ＩＦＤ 的定义 目前临床上 ＩＦＤ 的诊断广泛采用欧洲癌症研究 和治疗组织 ／美国真菌病研究组（ ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ） 制 定的诊断标准（２００８ 版） ［２］ ，强调诊断 ＩＦＤ 必须符合 临床标准。 其临床标准的判断依据主要是影像学 和 ／或腔镜检查证实存在侵袭性 ＩＦＤ 导致组织器官 损害的客观依据，取消既往诊断标准中的次要临床 标准（主要包括非特异性的临床症状和 ／或体征）［２］ 。 ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ 制定的标准为国际学术界广泛接受，我 国 ２０１３ 年版 ＩＦＤ 指南［７］ 也相应进行了更新。 严格的 ＩＦＤ 诊断标准优点在于判断确诊、临床 诊断和拟诊 ＩＦＤ 的客观证据可靠性高，但同时也存 在一定缺陷，尤其是诊断标准的提升使既往符合确 诊、临床诊断和拟诊 ＩＦＤ 标准的患者人群明显减少， 相当数量 患 者 的 诊 断 级 别 从 符 合 拟 诊 或 临 床 诊 断 ＩＦＤ 降至不符合诊断标准。 如临床研究显示，临床
一、未确定 ＩＦＤ 的定义 目前临床上 ＩＦＤ 的诊断广泛采用欧洲癌症研究 和治疗组织 ／美国真菌病研究组（ ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ） 制 定的诊断标准（２００８ 版） ［２］ ，强调诊断 ＩＦＤ 必须符合 临床标准。 其临床标准的判断依据主要是影像学 和 ／或腔镜检查证实存在侵袭性 ＩＦＤ 导致组织器官 损害的客观依据，取消既往诊断标准中的次要临床 标准（主要包括非特异性的临床症状和 ／或体征）［２］ 。 ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ 制定的标准为国际学术界广泛接受，我 国 ２０１３ 年版 ＩＦＤ 指南［７］ 也相应进行了更新。 严格的 ＩＦＤ 诊断标准优点在于判断确诊、临床 诊断和拟诊 ＩＦＤ 的客观证据可靠性高，但同时也存 在一定缺陷，尤其是诊断标准的提升使既往符合确 诊、临床诊断和拟诊 ＩＦＤ 标准的患者人群明显减少， 相当数量 患 者 的 诊 断 级 别 从 符 合 拟 诊 或 临 床 诊 断 ＩＦＤ 降至不符合诊断标准。 如临床研究显示，临床
中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则
侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
血液科 ICU 免疫科 感染科 其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
IFI感染率和死亡率
肺孢子菌
▪ 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰 液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小 体。
真菌血症
▪ 血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和 除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或 其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符 合相关致病菌的感染。
临床诊断IFI
▪ 至少符合1项宿主因素 如:中性粒细胞减少;之前
12-24
克柔念珠菌 1
5-27
葡萄芽念珠菌 1
2-5
新型隐球菌 1
1-5
非艾滋病患者中致死性真菌感染的发 病率
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
0.6
每10万人中的发病率
0.4
念珠菌病
0.2
曲霉菌病
0.0
1981
1986
1991
1996
IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6
确诊IFI 深部组织真菌感染
(霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学 证据确凿），在针吸或活检取得的组织中， 采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通 常无菌而临床表现或放射学检查支持存在 感染的部位，在无菌术下取得的标本，其 培养结果呈阳性。
酵母菌：
▪ 从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本， 通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌 细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临 床表现或放射学检查支持存在感染的部位 （不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），在 无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性； 或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红 染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
487-血液病 _恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案 )
通信作者:黄晓军,北京大学人民医院血液病研究所,100044 E mail:xjhr m@ ・标准与讨论・ [编者按] 侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。
目前已知引起I F I最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。
为了进一步规范I F I的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。
同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)中华内科杂志编辑委员会诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)的诊断标准一直存在争议,为给I F I下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(E ORT C/I F I CG)及美国真菌病研究组(MSG)的有关标准,对血液病/恶性肿瘤患者I F I的定义及诊断标准达成共识。
定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。
诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊I F I(一)深部组织感染1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
(优选)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版
2020年8月17日 8
流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和 亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、 12.8%和13.2%［９］。
2020年8月17日 6
流行病学
✓ 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 ✓ 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念
珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 ✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 ✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性 真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：
疾病因素
• 基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解
治疗相关因素
• 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后 出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等
allo-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和 亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、 12.8%和13.2%［９］。
2020年8月17日 6
流行病学
✓ 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 ✓ 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念
珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 ✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 ✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
（优选）血液病恶性肿瘤 患者侵袭性真菌病的诊断 标准与治疗原则第五版
背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
拟诊IFD
+
特征性改变
-
-
诊断驱动治疗
临床诊断 IFD
+
特征性改变
+
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12-24
克柔念珠菌 1
5-27
葡萄芽念珠菌 1
2-5
新型隐球菌 1
1-5
美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的 发病率
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
0.6
每10万人中的发病率
0.4
念珠菌病
0.2
曲霉菌病
0.0
1981
1986
1991
1996
IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6
指南的基础
▪ 参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌 感染协作组（EORTC/IFICG）和美国真菌 病研究组（MSG）有关标准对我国原有侵 袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则进行 了再次修订，继续保留确诊（proven）、 临床诊断（probable）及拟诊（possible） 的分层诊断体系，并新增加了G和GM试验 在诊断和抗真菌治疗的疗效判断中的定位 以及分层预防用药标准
24
5.4
27
4.5
28
4.4
33
1.4
26
1.4
23
酵母菌种类变化
九十年代最引人注目的是酵母菌种类发生了明显的
变化，白念珠菌比例减少，上升的：
菌名
85-92年 (％)
96-2002年(%)
白念珠菌 80-90
43-75
热带念珠菌 10-13
10-15
近平滑念珠菌 1-6
14-21
光滑念珠菌 3-4
▪ 免疫缺陷患者IFI感染率高达 5%~10%。
▪ 患者死亡率分别达36%~63%和 70%以上。
临床希望能鉴别
▪ 念珠菌或丝状真菌 ▪ 白色念珠菌或非白念 ▪ 曲霉菌或毛霉菌 ▪ 是否卡氏肺囊虫
不同病原用的药物不同
▪ 念珠菌或丝状真菌: ▪ 白色念珠菌:氟康唑;非白念:伏立康唑或卡泊芬净; ▪ 丝状真菌:对氟康唑天然耐药 ▪ 曲霉菌或毛霉菌: ▪ 曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B
念珠菌的发病率与尸检检出率比较
57％
非白色念珠菌
9%
5/23
白色念珠菌
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比
1. Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:10681075.
侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
血液科 ICU 免疫科 感染科 其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
IFI感染率和死亡率
常见IFI感染
▪ 临床常见的侵袭性真菌感染主要包括两种 类型:
▪ 念珠菌血症 ▪ 侵袭性肺曲霉菌病（IPA)
美 国 49家 医 院 血 液 分 离 病 原 菌 及 死 亡 率
次序
病原菌
1 凝固酶阴性葡萄球菌
2 金黄色葡萄球菌
3 肠球菌
菌株数 3,908 1,928 1,354
4 念珠菌
934
5 大肠艾希菌
30d内曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂
▪ 可能感染部位符合1项主要或2项临床标准 如:CT检出以下任何1种渗出征象：光晕征；新月形空气
征;持续发热超过96h，合理的广谱抗生素治疗无效，为 临床次要标准。
微生物学标准 :
▪ （1）痰或支气管肺泡灌洗液培养呈霉菌 （2）鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查， 或培养呈霉菌阳性；
等 ▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B ▪ 卡氏肺囊虫: ▪ 复方新诺明
生物标志物(G和GM试验)分别被列入 真菌诊断和治疗的指南
▪ 欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)
▪ 美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研 究组(MSG)批准用于真菌诊断(J Antimicrobial Chemotherapy 2008,61:S1, i3)。
肺孢子菌
▪ 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰 液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小 体。
真菌血症
▪ 血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和 除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或 其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符 合相关致病菌的感染。
临床诊断IFI▪ 至少符源自1项宿主因素 如:中性粒细胞减少;之前
▪ 从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本， 通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌 细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临 床表现或放射学检查支持存在感染的部位 （不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），在 无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性； 或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红 染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性 真菌感染的诊断标准与治疗原则
中国侵袭性真菌感染工作组名单：
▪ 上海复旦大学附属华山医院感染科（翁心华）、 北京协和医院感染科（王爱霞）、上海交通大学 附属瑞金医院血液科（沈志祥）、北京大学人民 医院血液科（黄晓军）、中国医学科学院血液病 医院（韩明哲）、哈尔滨血液病肿瘤研究所（马 军）、苏州大学附属第一医院血液科（吴德沛）、 南方医科大学南方医院血液科（孟凡义）、北京 协和医院检验科（徐英春）、北京医院检验科 （张秀珍）、四川大学华西医院血液科（刘霆）、 浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心（黄 河）
▪ （3）痰或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或 细胞学检查发现霉菌或隐球菌；
▪ （4）支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以 上的血液样品呈曲霉菌抗原（半乳甘露聚 糖检测、GM试验）阳性；
微生物学标准 :
▪ （5）血液中(1,3)-β-D葡聚糖检测（G试验）阳 性；
确诊IFI 深部组织真菌感染
(霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学 证据确凿），在针吸或活检取得的组织中， 采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通 常无菌而临床表现或放射学检查支持存在 感染的部位，在无菌术下取得的标本，其 培养结果呈阳性。
酵母菌：
700
6 克雷伯菌
662
7 肠杆菌属
557
8 假单胞菌属
542
9 沙雷菌属
177
10 草 绿 色 链 球 菌
173
Edm ond et al. Clin. Infect. D is. (1999). 29:239-244
% 死 亡 率 (% )
31.9 21
15.7
25
11.1
32
7.6 40
5.7