恶性胸膜间皮瘤NCCN 指南 2018 年第 2 版

2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展（全文）摘要恶性胸膜间皮瘤（MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右。

培美曲塞联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗肿瘤治疗方案。

目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（PFS））又3个月左右。

免疫检查点抑制剂（ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性。

在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的弓I用和推荐/但总体疗效改善有限。

本文对国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方向和前景。

恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma,MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致的恶性病变［1,21MPM 的病理类型包括上皮样（约占60%）和非上皮样(约占40%)，非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性［3］。

MPM发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右［4,5。

针对不可切除的MPM，抗叶酸药物(雷替曲塞、培美曲塞)联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案［6,7,8,9。

，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存［10。

一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够带来明确的生存获益，因此目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗/旦中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)仅为3个月左右［9。

2018NCCN卵巢癌指南解读一、2018年指南（第二版）与临床处理密切相关的主要更新（一）手术治疗原则更新1. 大多数患者采用开腹手术，微创手术也可用于在选择的患者进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行；2. 儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结；3. 交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检；4. 复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。

（二）化疗原则和方案更新1. 对化疗方案进行重新排序和归类为“腹腔化疗/静脉化疗方案”和“静脉化疗方案”；2. 腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3小时或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少，但目前没有证据证实它跟24小时输注方案疗效相当。

3. 新辅助化疗可以考虑用静脉化疗方案；4. 儿童/年轻患者的IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗；5. 静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。

二、上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则（一）总原则1．选择下腹正中直切口，术中冰冻病理检查有助于选择手术方案；2．有经验的手术医生可以选择微创手术方式完成手术分期和肿瘤切除，微创手术方式有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；3. 手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围；4．推荐由妇科肿瘤医生完成手术。

（二）初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤1．进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；2．对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）；3．切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；4．需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；5．切除大网膜；6．行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；7．盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。

NCCN2023.V2版NSCLC指南更新！免疫治疗格局大揭秘手术是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗方法，然而，30%-55%的NSCLC患者在治愈性切除后仍会复发并死于疾病NCCN 非小细胞肺癌指南在2023年已经更新至第二版。

此次指南的更新，将帕博丽珠单抗作为完全切除NSCLC患者的辅助治疗方案，一起来学习一下吧。

01更新要点：K药成为早期NSCLC术后辅助治疗方案推荐新增帕博利珠单抗（200mg Q3W或400mg Q6W，持续1年）作为完全切除的ⅡB-ⅢA期、ⅢB期（T3，N2）或高风险ⅡA期NSCLC的辅助治疗方案，该类患者无EGFR第19号外显子缺失或第21号外显子L858R突变或ALK重排，且既往接受过辅助化疗，无免疫检查点抑制剂禁忌症。

2022年，美国FDA已经批准K药（pembrolizumab）新适应症，作为辅助疗法治疗经过完全手术移除的IB （≥4厘米）、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

获批是基于KEYNOTE-091研究。

KEYNOTE-091是一项随机、对照临床试验，旨在评估pembrolizumab vs 安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。

试验纳入了完全切除的1177例NSCLC患者，随机分配1:1的比例，分别给予pembrolizumab（200 mg, iv，每3周1次，持续1年或最多给药18次）或安慰剂（IV Q3W，持续1年或最多给药18次）。

研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的DFS；次要终点包括OS、肺癌特异性生存期LCSS（从随机化到死亡日期的时间）。

根据披露的中期分析的结果表明：无论PD-L1表达情况，pembrolizumab用于手术切除后IB-IIIA 期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的无病生存期(DFS)。

N C C N肾癌临床实践指南2018.2版(1)-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1NCCN肾癌临床实践指南版（1）原创2017-12-22黄志锋指南解读欢迎大家对编译内容提批评指导意见，可在文末留言，谢谢！目录初始检查和Ⅰ-Ⅲ期肾癌的初始治疗及随访（KID-1）注解：a.如有临床指征，影像检查结合对比剂增强。

b.小病灶可能需要考虑通过活检来明确恶性肿瘤的诊断及指导肿瘤的监测、冷冻治疗和射频消融。

c.见手术原则（KID-A）。

d.高风险定义为：肿瘤3期或3期以上、区域淋巴结转移或二者皆有。

e.舒尼替尼辅助治疗的剂量：50mg/天，口服4周停2周，持续1年。

f.并无适用于所有患者的单一随访计划，应根据患者的具体情况个体化随访。

Ⅳ期肾癌的初始治疗（KID-2）注解：c.见手术原则（KID-A）。

f.并无适用于所有患者的单一随访计划，应根据患者的具体情况个体化随访。

g.个体化治疗基于患者的症状和病灶转移的范围。

组织学以透明细胞为主型肾癌的一线治疗（KID-3）注解：h.见指导治疗的风险模型（用于选择替西罗莫司治疗患者的预后不良因素）（KID-C）。

i.见指导治疗的风险模型（IMDC标准）（KID-C）。

j.一般状态良好且脏器功能正常的患者。

BI, Dorff TB, Elson P, et al. Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;17:1317-1324.l.最佳支持治疗包括姑息性放疗、转移灶切除、寡转移灶的消融治疗、双磷酸盐或者RANK配体抑制剂治疗骨转移。

组织学以透明细胞为主型肾癌的后续治疗（KID-4）注解：j.一般状态良好且脏器功能正常的患者。

l.最佳支持治疗包括姑息性放疗、转移灶切除、寡转移灶的消融治疗、双磷酸盐或者RANK配体抑制剂治疗骨转移。

NCCN恶性胸膜间皮瘤临床实践指南2020.1版（2）恶性胸膜间皮瘤指南目录系统性治疗原则（MPM-A）MPM-A1一线化疗方案和后续系统性治疗方案英文版中文版一线化疗方案首选方案●培美曲塞a：500 mg/m2，d1顺铂：75 mg/m2，d1每3周为一个周期（1类证据）1●培美曲塞a：500 mg/m2，d1顺铂：75mg/m2，d1贝伐单抗b：15mg/kg，d1每3周为一个周期，给药6个周期后用“贝伐单抗15 mg/kg，每3周为一个周期”维持治疗直至疾病进展（1类证据）2,c 其它推荐方案●培美曲塞a：500 mg/m2，d1卡铂：AUC 5，d13-5,d±贝伐单抗b：15 mg/kg，d16每3周为1个周期×6周期±“贝伐单抗15 mg/kg，每3周为一个周期”维持治疗直至疾病进展（如果先前采用贝伐单抗与培美曲塞和卡铂联合治疗的方案）c 用于某些情况的方案●吉西他滨：1000-1250 mg/m2，d1,8,15顺铂：80-100 mg/m2 ，d1每3-4周为一个周期7,8●培美曲塞a：500 mg/m2每3周为一个周期9●长春瑞滨：25-30 mg/m2，每周给药一次10后续系统性治疗首选●培美曲塞a（如果没有作为一线治疗方案用过）（1类证据）11如果初始化疗时有良好的持续缓解，后面中断使用，可考虑重新使用12●纳武利尤单抗±伊匹单抗13,14●帕博利珠单抗15,16其它推荐方案●长春瑞滨17,18●吉西他滨18-20脚注：a.培美曲塞为基础的化疗也可用于恶性腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸鞘膜间皮瘤。

21b.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。

c.“培美曲塞+顺铂+贝伐单抗”或“培美曲塞+卡铂+贝伐单抗”联合方案仅用于治疗无法切除的肿瘤。

d.适用于不适合使用顺铂的患者。

MPM-A2参考文献支持治疗原则（MPM-B）英文版中文版●胸腔积液：如果需要处理胸腔积液，可行滑石粉胸膜固定术或置入胸腔导管。

恶性间⽪瘤的免疫组化鉴别诊断标记物间⽪瘤是⼀种罕见癌症，其中恶性胸膜间⽪瘤是最常见的类型（81%），除胸膜外，间⽪瘤也可以发⽣在其他部位，如腹膜（9%）、⼼包膜和睾丸鞘膜。

恶性胸膜间⽪瘤通常难以治疗，因为⼤多数患者在发病时为晚期，中位总⽣存期⼤约是1年，5年总⽣存率约为10%，罕见治愈，主要发⽣在暴露于⽯棉的⽼年男性。

间⽪瘤的组织学亚型包括上⽪样（最常见）、⾁瘤样、双相（混合）上⽪样和⾁瘤样。

上⽪样组织学患者的预后⽐混合或⾁瘤样组织学的患者更好。

由于恶性胸膜间⽪瘤患者常有明显的症状，所以患者经常表现为⽆远处转移。

恶性间⽪瘤的诊断及鉴别很难在形态学上完成，免疫组化作为⼀个不可或缺的辅助⼯具，发挥了重要的作⽤。

诊断及鉴别要点主要体现在： 1.反应性间⽪增⽣和恶性间⽪瘤的鉴别； 2.上⽪样恶性间⽪瘤与癌的鉴别诊断； 3.⾁瘤样恶性间⽪瘤与⾁瘤的鉴别诊断。

1.反应性间⽪增⽣和恶性间⽪瘤的鉴别 1.1 GLUT1⽤于反应性间⽪增⽣和恶性间⽪瘤的鉴别诊断，在恶性间⽪瘤中胞膜染⾊，上⽪样型、⾁瘤样型及混合型中均有表达，反应性间⽪增⽣阴性。

GLUT1在肺癌中呈⾼表达，故不能⽤于区分肺癌和恶性间⽪瘤。

1.2 IMP3：⽤于反应性间⽪增⽣和恶性间⽪瘤的鉴别诊断，在恶性间⽪瘤中强胞浆染⾊，上⽪样型、⾁瘤样型及混合型中均有表达，反应性间⽪增⽣阴性。

1.3 其他常⽤反应性间⽪增⽣和恶性间⽪瘤的鉴别标记物：Desmin、EMA、Ki-67等。

2.上⽪样恶性间⽪瘤与癌的鉴别诊断 上⽪样恶性间⽪瘤的鉴别诊断主要是肺癌，包括肺腺癌和肺鳞癌，此外还有可能来源于肾、乳腺和卵巢等远位转移癌。

2.1 上⽪样恶性间⽪瘤最好的标志物为Calretinin、WT1、D2-40和MC等。

2.2 其他来源的癌 2.3 新标志物 MUC4：可⽤于上⽪样型间⽪瘤和肺癌的鉴别诊断，上⽪样型间⽪瘤阴性，肺癌阳性。

图1. A和C均为上⽪样间⽪瘤HE染⾊，B和D为对应的MUC4免疫组化染⾊，均为阴性，其中B可见正常⽀⽓管上⽪作为阳性内对照。

《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）》主要内容间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的约占81％，其他部位包括腹膜、心包和睾丸鞘膜等。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳，患者中位总生存时间约为1年，5年生存率约为10％，治愈病例罕见。

MPM的主要发病人群为暴露于石棉的老年男性（确诊中位年龄为72岁），暴露人群常于暴露于石棉的20～40年后发病。

一、发病率和病因（一）发病率2020年全球恶性间皮瘤新发病例数为30870例，占全球新发恶性肿瘤的0.2％，死亡病例数为26278例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3％。

（二）发病诱因1. 石棉：非职业性石棉暴露也是MPM发病的危险因素。

2. 电离辐射：3. 毛沸石：4. 基因突变：二、诊断（一）诊断的基本原则1. 临床特征：MPM常见症状包括气短、胸痛、咳嗽、失眠、乏力、食欲不振、体重减轻等。

MPM的临床症状常较其他肿瘤更为严重，MPM 病灶局限时患者即出现较明显的气短、胸痛。

2. 检查：筛查发现胸膜增厚者，推荐胸部增强CT检查以及病理或细胞学检查以明确诊断，也可监测可溶性间皮素相关肽水平，可溶性间皮素相关肽水平可能与MPM有关。

3. 鉴别诊断：MPM主要需要与良性胸膜病变和其他恶性肿瘤胸膜转移（如肺癌、肉瘤和其他实体肿瘤等）进行鉴别。

（二）病理诊断（三）影像诊断不常规推荐采用低剂量螺旋CT筛查MPM。

MPM的正确分期需要影像学检查和有创操作性探查相结合，分为无创性（非侵入性）检查和有创性（侵入性）检查，无创性检查包括CT、磁共振成像（MRI）、超声、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）或PET-MRI 等；有创性检查包括气管镜、胸腔镜、纵隔镜和腹腔镜等。

推荐首先采用胸腹部增强CT进行临床分期，胸部MRI 对于评估胸壁、脊柱、膈肌或血管病变有更高的灵敏度，尤其对于有碘造影剂禁忌证的患者可选择胸部MRI。

呼吸内科胸膜间皮瘤诊疗规范
【诊断】
恶性胸膜间皮瘤的临床表现通常不特异且隐匿，因此，即使对于有高危因素（如石棉暴露史）的人群，也不应将临床表现作为诊断标准，故没有临床表现的诊断建议。

影像学诊断
胸部X光片通常显示一侧的胸腔积液或胸膜增厚。

胸部CT提示弥漫性或结节性的胸膜增厚具有提示意义。

胸腔镜诊断
除了有手术禁忌证或是胸膜粘连的患者，均推荐进行胸腔镜检查获取病理标本，便于明确诊断。

【治疗】
手术治疗
手术目的是通过去除脏层肿瘤组织以解除压迫所致肺不张。

通过去除壁层肿瘤组织可缓解限制性通气不足和胸壁痛。

胸膜部分切除术/剥离术达不到治愈目的，但能缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效、且有肺不张综合征的患者。

放射治疗
姑息放疗主要目的是缓解疼痛，对于因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考虑应用。

化疗
联合化疗包括顺铂和抗叶酸制剂、培美曲塞或雷替曲塞能改善患者生存。

其他化疗方案有：顺铂联合依托泊苷、顺铂联合多柔比星、顺铂联合吉西他滨、顺铂联合干扰素、奥沙利铂联合雷替曲塞（或吉西他滨或长春瑞滨）。

靶向治疗
沙利度胺（抗血管生成药物）：临床试验表明，接受治疗患者疾病稳定时间>6个月，中位生存期为230天。

ASCＯ恶性胸膜间皮瘤临床实践指南2０18恶性胸膜间皮瘤(MPM)就是一种预后不良得侵袭性肿瘤,晚期不能手术切除得患者得中位总生存期约为12个月。

鉴于这种恶性肿瘤得罕见性,目前几乎没有大型得随机试验,对这个疾病得诊疗也缺乏指导意见。

近日,美国临床肿瘤学会(AＳＣO)发布了关于治疗恶性胸膜间皮瘤得临床实践指南,内容主要就是恶性胸膜间皮瘤得诊断,分期以及治疗得建议,包括化疗,手术与放疗,于2018年1月18日在《临床肿瘤学杂志》上在线发表。

本次临床实践指南主要解决五个重要得临床问题:(1)准确诊断MPM得最佳方法就是什么？(2)在开始治疗之前,建议进行哪些初步评估？(3)MPM患者得一线与二线全身治疗方案就是什么？(4)手术治疗ＭＰM有何作用？(５)何时使用放射治疗?本文将重点对恶性胸膜间皮瘤得诊断,分期以及化疗、放疗得主要建议进行阐述。

诊断准确诊断MPM得最佳方法就是什么？包括:(a)胸腔穿刺术(b)细针穿刺活检(c)胸腔镜活组织检查(d)开放性胸膜活检。

建议1.1:当患者出现症状性胸腔积液时,临床医生应进行初始胸腔穿刺术,并将细胞学检查结果作为可能得胸膜间皮瘤初始评估(推荐类型:基于证据;证据质量:中等;推荐强度:强)。

建议1。

2:对于计划接受抗肿瘤治疗得患者,强烈建议进行胸腔镜活检、这将:(a)增强临床分期得准确性; (b)可以进行组织学确诊;(c)能够更准确地测定间皮瘤(上皮,肉瘤样,双相)得病理亚型;(d)活检组织可用于额外得研究(如分子分析)(推荐类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

建议1.２、1:在进行胸腔镜活组织检查时,建议尽量保证最小切口数目(2个或更少),理想情况下切口应放置在随后明确切除得区域,以避免肿瘤植入胸壁(建议类型:以证据为基础;证据质量:高;推荐强度:强)。

建议1。

３:在计划接受治疗得可疑间皮瘤患者中,如果无法进行胸腔镜手术,应该进行胸膜活检。

鼓励尽可能小得切口(建议一般为6厘米或更小)(推荐类型:基于证据;证据质量:中等;推荐力度:中等)。