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抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则（讨论稿）二○一五年七月目录一.概述 (3)1.抗菌药物临床试验的特殊性 (3)2.抗菌药物临床试验微生物评价的现状 (3)3.本指导原则的目的及应用范围 (3)二.抗菌药物多中心临床试验中对临床微生物实验室的要求 (3)1.实验室的资质要求 (3)2.实验室的工作内容 (4)三.抗菌药多中心临床试验研究中临床微生物实验室相关的管理制度 (5)1.检测项目的申请单、鉴定单及结果报告 (5)2.菌种保存、运送及接收 (6)3.菌种复核结果的反馈 (7)4.生物安全制度 (7)5.试验资料的管理和保密制度 (8)6.培训制度 (9)7.外包制度 (10)8.临床试验医疗机构中临床微生物实验室能力评估制度 (10)四.微生物学疗效评价中所涉及的技术要求 (11)1.标本采集 (11)2.标本的处理 (12)3.病原菌的纯分和菌种鉴定 (13)4.菌种的编号 (13)5.菌种的复核鉴定和保存 (14)6.药物敏感性试验 (14)7.血清学和尿抗原测定 (16)五.中心实验室微生物学报告的内容与格式 (16)1.病原学资料 (16)2.药物敏感性试验资料 (16)3.报告的格式和内容 (17)参考文献 (18)抗菌药物临床试验微生物实验室技术指导原则（讨论稿）一.概述1.抗菌药物临床试验的特殊性抗菌药物因其作用于感染人体的细菌等病原微生物而起药效，在其临床试验中必须同时对其微生物学疗效进行评价，并在综合评价临床疗效的同时，才能对其优效性做出评价，对临床使用提供基础数据。
因此，对微生物学疗效的评价是抗菌药物研发过程中最重要的不可缺少的研究内容之一。
2.抗菌药物临床试验微生物评价的现状自上世纪80年代末，国内研发的抗菌新药临床试验逐渐增多，微生物学疗效评价已经成为临床试验的重点内容之一，虽然在多中心临床试验中制定了统一的临床试验计划和方案，也包括微生物学评价要求，但在具体的实施过程中，无论是对实验室的管理，还是相关的技术要求，距目前国际上抗菌药物临床试验中微生物学疗效评价要求尚存在较大差距，极大地影响了抗菌药物的研发。
抗菌药物临床试验技术指导原则抗菌药物临床试验是抗菌药物研发的关键环节，对于验证抗菌药物的疗效和安全性具有重要意义。
本文旨在提供抗菌药物临床试验技术指导原则，以保证试验的规范性和科学性，提高抗菌药物研发的质量和效率。
抗菌药物临床试验方案应明确研究目的、研究内容、研究方法、试验周期、样本量等内容。
方案设计应遵循科学、公正、客观的原则，同时具备可操作性和可重复性。
试验组织应包括临床研究机构、申办方、合同研究组织等。
各方应明确职责和分工，建立有效的沟通机制，共同确保试验的顺利进行。
试验过程应包括以下环节：制定试验计划、筛选试验对象、确定试验方法和流程、设立对照试验组、进行双盲试验等。
试验过程应严格按照方案进行，同时密切受试者的安全和权益。
样本应来源于具备代表性的目标患者群体，同时应遵循伦理原则，确保受试者的权益和安全。
选样标准应依据试验目的和研究内容确定，包括病情严重程度、年龄、性别、病程等因素。
选样标准应具备科学性和公正性。
样本量应根据试验目的和研究内容确定，同时应考虑试验的统计学要求。
样本量应足够大，以减少误差和偏倚，提高试验的可靠性。
保存条件样本的保存条件应符合相关规定，确保样本的质量和稳定性。
同时，应对样本的来源、处理过程和结果进行详细记录，以便后续分析和溯源。
试验前期应做好各项准备工作，包括仪器设备的检查、药品的采购和储存、试剂的配制等。
同时，应对试验人员进行培训和考核，确保他们具备必要的技能和知识。
试验中的操作步骤应严格按照方案执行，确保操作的规范性和准确性。
同时，应注意保护受试者的权益和安全，密切受试者的生命体征和不良反应情况。
在试验过程中如出现异常情况，应及时报告并采取相应措施。
数据记录格式应统规范，确保数据的准确性和完整性。
同时，应采取适当的保密措施，保护受试者的隐私。
数据分析方法应依据研究目的和研究内容确定，常用的方法包括描述性分析、inferential statistics等。
应选用合适的方法对数据进行处理和分析，以得出科学、可靠的结论。
抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。
本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物，且符合《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）规定的创新药物。
（二）抗菌药物的临床试验抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP 的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。
简而言之，抗菌药物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。
抗菌药物临床试验遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》的基本要求，但并不完全局限于这些要求。
目前，有良好随机对照并能充分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。
临床试验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验，其中非劣效性检验的目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的形式证实试验药物的有效性。
基于抗菌药物的特点和伦理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已经成为抗菌药物确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不拒绝其他可行的方法。
（三）本指导原则的目的及应用范围本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。
本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设计，不适用于各种探索性临床治疗试验设计。
抗菌药物临床试验技术指导原则（二）附件2抗菌药物临床试验技术指导原则4．评价要求4.1疗效评价感染性疾病的治疗反应表现为临床症状和体征部分或完全恢复，影像学和实验室检查等非微生物学指标部分或完全恢复或改善，以及病原菌部分或完全清除。
疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征，一般应从临床疗效、微生物学疗效和综合疗效评定三个方面分别进行，并综合考虑。
在某些情况下，根据感染疾病和细菌的特征，可以仅对某一个或/和两个方面进行评价。
4.1.1临床疗效临床疗效是指在治疗后访视时对患者临床治疗反应结果的最终判断，是基于比较患者用药前和治疗结束后访视时的症状、体征及非微生物学检查指标的基础上做出的。
临床疗效评价的时间点依据临床试验的目标适应证病种而定。
一般而言，对急性细菌性感染的治愈评价时间点在治疗结束访视(End-of-Therapy，EOT)时初步评价，继而在治疗结束后访视（After-therapy visit）时最终进行治愈评价。
治疗结束后访视一般在治疗结束后7～14天，但具体的评价时间点需分别参照各目标适应证临床试验指南。
如对社区获得性细菌性肺炎病人的治疗结束后访视在治疗结束后5～10天，并需评价病人入组后28天的全因病死率。
对临床疗效的判定具体如下：4.1.1.1临床治愈患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；实际情况下，在某些适应证中，治疗结束后访视时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。
如果上述情况是生理状态下存在的，或其仅提示感染后状态或基础疾病，而不是提示活动的感染，则也可认为是临床治愈。
4.1.1.2临床无效患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。
需要注意的是，临床治疗反应虽然可分为临床治愈（clinical cure）、临床改善(clinical improve)、临床无效(clinical failure)和临床复发(clinical relapse)四种，但对于药物治疗结束后访视时最终疗效结果的判定，一般仍分为临床治愈和临床无效两种。
2024尿路感染的用药方案要点（附图表）尿路感染的发病率高，对患者的生活质量影响较大，并且约27%的患者会在6个月内复发。
尿路感染常见的致病菌有哪些？如何诊断和治疗尿路感染？以及多重耐药菌感染的抗菌药物方案？尿路感染泌尿系统感染又称尿路感染（UTI），是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称。
尿路感染是指尿路上皮对细菌等病原体侵入的炎症反应，通常伴随有尿液病原体检测阳性（细菌性尿路感染为细菌尿）和脓尿。
按感染部位：可分为上尿路感染和下尿路感染。
前者主要是肾盂肾炎、输尿管炎，后者主要是膀胱炎、尿道炎。
按有无尿路异常：可分为非复杂性尿路感染和复杂性尿路感染。
根据欧洲泌尿外科协会（EAU）推荐的尿路感染分类方法如下：尿路感染常见的致病菌大多数尿路感染是由来源于肠道菌群的兼性厌氧菌感染引起，也可由来源于阴道菌群和会阴部皮肤的表皮葡萄球菌和白念珠菌等所起。
其中，大肠埃希菌导致了85%的社区获得性尿路感染和50%的医院获得性尿路感染。
尿路感染的诊断1、尿路感染的症状尿路感染相关症状包括尿频、尿急、尿痛、耻骨骨上区不适和腰部疼痛，门诊尿路感染就诊患者95%为急性膀胱炎，最常见的症状依次为尿痛、尿急和尿频，可有肉眼血尿。
上尿路感染患者除了排尿症状外，多以全身症状就诊，包括寒战、发热、腰痛、恶心、呕吐等，但约1/3仅有膀胱炎症状的患者经进一步检查发现同时存在上尿路病变。
对尿路感染有诊断意义的症状和体征为尿痛、尿频、血尿、背部疼痛和肋脊角压痛，如果女性患者同时存在尿痛和尿频，则尿路感染的可能性为90%。
2、实验室检查尿路感染的治疗1、一般治疗包括对症治疗、多饮水及生活方式的调整。
2、病情观察一些特殊情况下的无症状菌尿患者不需要常规行抗菌药物治疗，需要密切观察病情。
3、抗菌药物使用基本原则泌尿及男性生殖系统感染抗菌药物的使用必须参照抗菌药物的药动学／药效学（PK/PD）特点使用。
可以对有尿路感染的患者首先施行经验性抗菌药物治疗，但治疗过程中要根据患者的反应情况和药敏结果及时调整。
单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则一、前言本指导原则是一系列旨在帮助企业开发治疗感染的抗菌药物的指导原则之一，所提供的信息可帮助申办者规划临床研究，设计临床研究方案、正确执行并适当监控临床研究的实施，收集用于分析的相关数据、并对其进行正确的分类与分析。
参照本指导原则设计及开展的临床研究应能为管理机构在判断所研究抗菌药物治疗特定感染的安全性和有效性时提供必需的信息。
本指导原则重点关注治疗单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物的开发。
二、背景近年来，管理机构已经针对创新性抗菌药物研发的临床试验设计、实施及结果分析等进行了广泛研讨，并撰写完成了“抗菌药物临床试验技术指导原则”。
该项指导原则系抗菌药物临床试验的一般性指导原则，但感染性疾病种类繁多、特点不一，难以在该指导原则中针对特定病种的重要技术内容进行一一反映。
皮肤及软组织感染的多样性和复杂性使得治疗该类疾病的抗菌药物临床试验设计在病例入选、分组、病原菌的收集和处理、结果评价等方面存在较多特殊性，因此，本指导原则为“抗菌药物临床试验技术指导原则”下的一个分支，旨在“抗菌药物临床试验技术指导原则”一般性要求的基础上，结合皮肤及软组织感染的具体特点对该类感染性疾病抗菌药物的临床研发提供参考。
三、单纯性及复杂性皮肤及软组织感染（一）研究的一般考虑1.研究特征建议通过能满足统计学要求且有良好对照的多中心试验来阐明药物的安全性和有效性（即类似于或优于已批准药品的有效性）。
总样本量中应保证下列各种感染患者的比例不少于20%：单纯性脓肿（simple abscesses）、脓疱疮、疖和疖病、蜂窝织炎。
研究治疗这些感染的试验药物的临床试验方案应有十分明确的入选标准、排除标准、疗效定义，应将临床疗效作为该类感染的主要疗效参数。
至少50%的临床可评价患者应能同时进行细菌学评价，以获得足够数量的特定致病菌阳性的可评价病例，用以评价针对特定致病菌的总体有效性。
复杂性尿路感染抗菌药物临床试验技术指导原则（网上征求意见稿）药品审评中心二○二○年七月目录一.概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的及应用范围 (1)（三）临床试验前提 (1)二. 临床试验规划和方案 (2)（一）总则 (2)1．复杂性尿路感染定义 (2)2．目标病原菌 (2)3．目标人群 (2)4．有效性评估 (3)5．安全性评估 (3)6．药代动力学/药效学研究 (4)7．药物敏感试验折点 (4)8. 批准后的药物敏感性和耐药性研究 (5)（二）临床试验方案 (5)1．试验设计 (5)2．试验人群 (5)3．入选标准和排除标准 (5)4．临床微生物学评估 (6)5．特殊人群 (7)6．药代动力学/药效学评价 (7)7．剂量选择和剂型 (8)8．对照药选择 (8)9．合并用药 (9)10．有效性评估 (9)11．安全性评估 (10)12．试验访视及评价时间 (10)13．统计学 (11)14. 说明书 (12)三、主要参考文献 (13)复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则一.概述（一）前言《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物临床试验技术指导。
为针对拟用于复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。
（二）目的及应用范围本指导原则适用于在细菌所致的复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）（complicated urinary tract infection, cUTI）患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验。
复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验技术指导原则（网上征求意见稿）药品审评中心二○二○年七月目录一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的及应用范围 (1)（三）前提条件 (1)二. 临床试验规划和方案 (2)（一）总则 (2)1. 复杂性腹腔感染定义 (2)2. 目标病原菌 (2)3. 目标人群 (2)4. 有效性评估 (2)5. 安全性评估 (2)6. 药代动力学/药效学研究 (3)7. 药物敏感性折点 (3)8. 批准上市后的药物敏感性和耐药性研究 (3)（二）临床试验方案 (3)1. 试验设计 (3)2. 试验人群 (4)3. 推荐下列入选标准和排除标准 (4)4. 临床微生物学评估 (4)5. 特殊人群 (5)6. 药代动力学/药效学评价 (5)7. 研究药物的剂量选择和剂型 (5)8. 对照药的选择 (6)9. 合并用药 (6)10. 有效性评估 (6)11. 安全性评估 (7)12. 试验访视及评价时间 (8)13. 统计学考虑 (8)14. 说明书 (9)三、主要参考文献 (9)复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）前言《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物临床试验技术指导。
为针对拟用于复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《复杂性腹腔感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。
（二）目的及应用范围本指导原则适用于在细菌感染所致的复杂性腹腔感染（complicated intra-abdominal infection, cIAI）患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验，包括由革兰阴性需氧菌、革兰阳性菌和厌氧菌所致的复杂性腹腔感染，也包括由多种病原菌导致的混合感染。
附件2202012一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的及适用范围 (1)（三）临床试验前提 (2)二、临床试验规划和方案 (2)（一）总则 (2)1．复杂性尿路感染定义 (3)2．目标病原菌 (3)3．目标人群 (3)4．有效性评估 (3)5．安全性评估 (5)6．药代动力学/药效学研究 (5)7．药物敏感试验折点 (6)8. 批准后的药物敏感性和耐药性研究 (7)（二）临床试验方案 (7)1．试验设计 (7)2．试验人群 (7)3．入选标准和排除标准 (8)4．临床微生物学评估 (9)5．特殊人群 (10)6．药代动力学/药效学评价 (10)7．剂量选择和剂型 (11)8．对照药选择 (12)9．合并用药 (13)10．有效性评估 (13)11．安全性评估 (15)12．试验访视及评价时间 (15)13．统计学 (16)14. 说明书 (19)三、主要参考文献 (19)一、概述（一）前言《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物临床试验技术指导。
为针对拟用于复杂性尿路感染抗菌药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。
（二）目的及适用范围本指导原则适用于在细菌所致的复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）（complicated urinary tract infection, cUTI）患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验。
《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》更新
及围手术期抗菌药物预防品种选择
近日，国家卫计委办公厅等部门正式发布《抗菌药临床应用指导原则（2015版）》（以下简称《指导原则》）。
2004年版的《抗菌药物临床应用指导原则》同时被废止。
2015版《指导原则》与2004版具体变更内容如下。
表1 抗菌药物临床应用指导原则（2015版）变更内容
表2 抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择[1][2]
[1] 所有清洁手术通常不需要预防用药，仅在下列情况时可考虑预防用药：
①手术范围大、手术时间长，污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术等；③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；④有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫力低下（尤其是接受器官移植者）、营养不良等患者。
[2] 胃十二指肠手术、肝胆系统手术、结肠和直肠手术、阑尾手术、Ⅱ或Ⅲ类切口的妇产科手术，如果患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林霉素+氨基糖苷类，或氨基糖胺类+甲硝唑。
[3] 有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑林，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。
[4] 我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严格限制。
[5] 表中“±”是指两种及两种以上药物可联合应用，或可不联合应用。
《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》更新
及围手术期抗菌药物预防品种选择
近期，国家卫计委办公厅等部门正式公布《抗菌药临床应用指导原则（2015版）》（以下简称《指导原则》）。
2004年版的《抗菌药物临床应用指导原则》同时被取消。
2015版《指导原则》与2004版详细更改内容以下。
表1 抗菌药物临床应用指导原则（2015版）更改内容
表2 抗菌药物在围手术期预防应用的品种选择[1][2]
[1] 全部洁净手术往常不需要预防用药，仅在以下状况时可考虑预防用药：
①手术范围大、手术时间长，污染时机增添；②手术波及重要脏器，一旦发生感染将造成严重结果者，如头颅手术、心脏手术等；③异物植下手术，如人工心瓣膜植入、永远性心脏起搏器搁置、人工关节置换等；④有感染高危要素如高龄、糖尿病、免疫力低下（特别是接受器官移植者）、营养不良等患者。
[2] 胃十二指肠手术、肝胆系统手术、结肠和直肠手术、阑尾手术、Ⅱ或Ⅲ类切口的妇产科手术，假如患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林霉素+氨基糖苷类，或氨基糖胺类+甲硝唑。
[3] 有循证医学凭证的第一代头孢菌素主要为头孢唑林，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。
[4] 我国大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，预防应用需严格限制。
[5] 表中“±”是指两种及两种以上药物可结合应用，或可不结合应用。
《复杂性尿路感染抗菌药物临床试验技术指导原则》（网上征求意见稿）复杂性尿路感染抗菌药物临床试验技术指导原则（网上征求意见稿）药品审评中心二○二○年七月目录一.概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的及应用范围 (1)（三）临床试验前提 (1)二. 临床试验规划和方案 (2)（一）总则 (2)1．复杂性尿路感染定义 (2)2．目标病原菌 (2)3．目标人群 (2)4．有效性评估 (3)5．安全性评估 (3)6．药代动力学/药效学研究 (4)7．药物敏感试验折点 (4)8. 批准后的药物敏感性和耐药性研究 (5)（二）临床试验方案 (5)1．试验设计 (5)2．试验人群 (5)3．入选标准和排除标准 (5)4．临床微生物学评估 (6)5．特殊人群 (7)6．药代动力学/药效学评价 (7)7．剂量选择和剂型 (8)8．对照药选择 (8)9．合并用药 (9)10．有效性评估 (9)11．安全性评估 (10)12．试验访视及评价时间 (10)13．统计学 (11)14. 说明书 (12)三、主要参考文献 (13)复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则一.概述（一）前言《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理总局（CFDA）在我国颁布并实施，其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导，但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物临床试验技术指导。
为针对拟用于复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验提供更加精准的技术指导，解决临床试验中的重点问题，规范其临床试验，保证数据完整性，在遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》基本要求的基础上，制定了《复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则》，为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导。
（二）目的及应用范围本指导原则适用于在细菌所致的复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）（complicated urinary tract infection, cUTI）患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验。
本指导原则适用于全身给药（口服或静脉注射给药）的抗菌药物的临床试验，包括作为单药使用的抗菌药物，也包括与其他活性药物联合使用的抗菌药物。
本指导原则并不具有强制性，而仅作为技术层面的建议和推荐，供申办者及研究者参考。
（三）临床试验前提研发药物已经完成基本的药学研究，制备工艺、稳定性研究、质量控制等基本符合开展临床试验的基本要求。
研发药物已经完成基本的药理毒理学研究，包括基本的毒理及毒代研究，且体外药效学和动物体内药效学数据足够，能基本阐明研究药物的抗菌作用特点，如抗菌谱、作用机制、抗菌活性（抑菌及杀菌活性）、抗生素后效应、耐药性及其形成机制等等，特别是对cUTI 的常见病原微生物的作用特点。
此外，研发药物已经完成基本的药代动力学/药效学研究，能够通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD研究以及感染动物PK/PD研究初步阐明研究药物的药效学特征，确定研究药物PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值。
同时，也已经完成基本的流行病学界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff ）、非临床PK/PD界值（体外PK/PD及动物PK/PD 界值）研究。
研发药物的申请人已经获得国家药品监管机构同意开展临床试验的许可，并在临床试验机构内组织实施临床试验。
二. 临床试验规划和方案（一）总则1．复杂性尿路感染定义复杂性尿路感染是指以脓尿和经尿或血培养证实有微生物病原为特征的临床综合征，其伴有局部和全身症状及体征，包括发热（口腔或鼓室温度＞38℃）、寒战、全身不适、胁腹痛、背痛和/或肋脊角疼痛或触痛，同时存在尿路功能或解剖异常或导尿管置入等复杂因素。
通常具有下列复杂因素一项或一项以上者增长了复杂性尿路感染发病的危险性：①留置导尿管；②排空后残余尿≥100ml(神经源性膀胱)；③尿路梗阻（肾石症、纤维化）；④内源性肾病所致氮质血症；⑤尿潴留，包括良性前列腺肥大引起的尿潴留。
肾盂肾炎者诊断定义同复杂性尿路感染，但可伴有或不伴有复杂因素。
2．目标病原菌复杂性尿路感染的病原菌主要为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、肠球菌以及铜绿假单胞菌等。
3．目标人群临床试验人群为复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎患者（约占试验人群的≥30%），其具有前文所述复杂性尿路感染临床表现，且可自抗菌治疗中获益者。
4．有效性评估临床适应证为cUTI的临床试验，可采用非劣效试验设计评估其有效性；如为优效性试验设计，则仅在采用活性药物作对照时可被接受。
对cUTI治疗药物有效性评估建议以临床和微生物学应答结果作为主要疗效终点在固定时间点进行评估。
一般设定在完成研究药物治疗后至少5天（治愈检验）时进行主要疗效评估。
临床症状缓解及基线病原菌被清除（定义为尿培养基线病原菌≤103CFU/ml）者，视作为临床和微生物学应答（成功）；临床症状未缓解或进展，尿培养基线病原菌≥103CFU/ml者为临床和微生物学失败。
对于有静脉制剂又有口服制剂的研究药物，可采用初始静脉给药，继以口服给药的序贯治疗，完成抗菌药物治疗的总疗程至少7天。
前提是经过对静脉和口服制剂的药代动力学进行的充分评估，确保药物暴露量的可比性以制定合适的给药方案。
对于仅有静脉注射剂的研究药物可全程静脉输注给药，也可治初静脉给药，继而转为口服给药（需为药政部门批准的口服药）以完成全疗程。
静脉给药在转口服前应维持约5天，以对静脉注射剂的安全性和有效性进行评估。
cUTI主要症状的持续缓解和微生物学清除情况应在随机后固定点进行评估。
例如研究药物静脉给药5天后转口服给药2天，总疗程共7天，在随机后14天，即完成药物治疗后7天评估治疗反应。
在非劣效（或优效）设计的静脉用研究药物临床试验中应在两个终点进行评估：①研究药物静脉给药约5天时作为主要疗效终点评估；②在完成研究药物静脉给药以及口服抗菌药总疗程后增加观察期作疗效评估。
此评估时间点按随机后时间计。
5．安全性评估在临床试验过程中应收集所有不良事件信息及安全性实验室数据，无论患者是否在使用药物，均应在每次访视时予以评估，所有不良事件需随访至消失或稳定或缓解。
研发药物的安全性数据主要来源于cUTI临床试验，但在其他临床适应证的临床试验中，如使用药物剂量和疗程相同或更高时，其安全性数据亦可纳入总体安全性数据库以支持cUTI临床试验的安全性评估。
6．药代动力学/药效学研究药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于非临床研究阶段，在此阶段通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD 研究以及感染动物PK/PD研究阐明研究药物的药效学特征，确定研究药物PK/PD 特性属浓度依赖性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值。
在临床试验阶段，需要在临床研究早期，即I期临床试验中设计药代动力学方案时，除血药浓度测定外，尚应包括研究药物尿排出测定，需对研究药物在尿液中是否可达到有效药物浓度进行评估，即测定尿液浓度是否足以达到或超过对目标病原菌MIC90值的水平，并可维持一定的时间。
由于cUTI可累及肾实质和伴有菌血症，因此测定血药浓度同等重要。
基于血、尿药物浓度与药物对目标病原菌最低抑菌浓度（MIC）的相关性分析的PK/PD特征可用于研究药物给药方案中剂量和给药间期的选择。
此外由于肾功能减退时可能影响药物浓度，在临床研究早期就应评估肾功能减退对血、尿药物浓度的影响。
此后，综合非临床PK/PD 研究和Ⅰ期临床试验PK研究结果确定Ⅱ期临床试验适宜的给药剂量与给药方案。
在推荐进行II期剂量探索研究时，也应包括血、尿药物浓度测定，以探索药物暴露量与安全性和疗效之间的关系。
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中应考虑开展群体药代动力学（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究药物在患者体内PK 特点，以及患者个体间存在的PK 差异，确定主要影响PK的生理或者病理因素。
回顾性分析患者体内药物暴露量与所观察到的临床疗效和微生物疗效之间以及与药物相关不良事件的定量关系，从而为不同患者群体（如老年人、肝肾功能减退者）给药方案的制定提供依据。
7．药物敏感试验折点抗菌药物对目标病原菌药物敏感试验折点（Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints）研究始于非临床研究阶段，在临床试验阶段，需根据抗菌药物折点研究的需要，在综合前期非临床研究的基础上，主要研究为从确证性Ⅲ期临床试验中获取临床PK/PD靶值，如尚不能获得该靶值时，则可采用先前建立的动物PK/PD靶值及体外PK/PD靶值作为初步的PK/PD界值。
在上市后临床研究中继续累积资料以获取该药的敏感性折点，并酌情根据细菌耐药性变迁进行更新。
8. 批准后的药物敏感性和耐药性研究在研究药物获批上市后初3~5年应对细菌耐药性进行监测，如在此期间出现耐药菌，则需继续延长监测时间。
对在监测中发现的最低抑菌浓度（MIC）超过药敏折点或流行病学界值细菌的耐药性、耐药模式和耐药机制进行跟踪研究。
（二）临床试验方案1．试验设计cUTI试验设计应为随机、双盲、阳性药物对照的多中心临床试验，非劣效或优效设计，本适应证不宜进行安慰剂对照试验，除非是加载（add-on）优效设计，即两组患者在接受标准抗菌治疗基础上，分别接受试验药或安慰剂。
如果有充足的理由该试验需单盲或开放设计，申办者应与药政管理部门讨论其潜在的偏倚以及这些偏倚如何处理。
2．试验人群试验人群为临床诊断复杂性尿路感染的18岁及以上患者，其中至少有30％的患者为肾盂肾炎。
在临床试验早期，儿童、妊娠期及哺乳期妇女不作为受试人群，65岁以上老年患者应占一定比例。
3．入选标准和排除标准复杂性尿路感染入选标准（1）具有尿路功能或解剖异常等复杂因素至少一项（参见复杂性尿路感染定义）（2）具有下列症状或体征中的至少2项：*畏寒、寒战或发热（口腔温度＞38℃）*胁腹痛或下腹痛*恶心或呕吐*尿频、尿急、尿痛或排尿困难*肋脊角触痛或肾区叩痛（3）尿液检查显示脓尿非离心尿液检查白细胞≥10/ml或试纸条测定白细胞酯酶阳性排除标准（1）在入组前72小时内接受过有效抗菌药治疗>24小时者（2）同时使用非研究抗菌药治疗，此将对复杂性尿路感染患者结局评价有潜在影响者（3）怀疑或证实有前列腺炎的患者（4）肾移植患者（5）回肠襻患者（6）在临床试验期间有可能继续接受抗菌药预防性治疗者，如膀胱-输尿管返流患者（7）任何近期的骨盆或尿路创伤（8）单纯性尿路感染患者急性肾盂肾炎入选及排除标准同复杂性尿路感染，但可不伴有尿路功能或解剖异常等复杂因素。
