二、孙涛(新药非临床药代动力学研究案例分析)

中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。

联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。

新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。

药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。

非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。

任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。

作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。

[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。

ASCO2020丨三枪拍案：孙涛教授谈晚期乳腺癌化疗新证据、新线序、新方案编者按：近年，乳腺癌靶向、免疫治疗蓬勃发展，但化疗的基石地位从未改变。

尤其是三阴性乳腺癌，由于缺少靶向治疗所需要的生物标记物，仍以化疗为主要治疗手段。

然而自蒽环、紫杉类为代表的化疗药物取得了巨大的生存改善之后，化疗药物的研发进入了瓶颈阶段，由于患者生存期的不断延长，最终将不得不面临无药可用的境地。

艾立布林的出现是化疗领域的巨大突破，成为近10年来唯一单药使用即可延长晚期乳腺癌患者总生存的化疗药物，也是蒽环和紫杉后的重要选择。

近日，随着循证证据的丰富、CSCO指南的更新、ASCO大会的揭幕，晚期乳腺癌化疗又有哪些重要进展？《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授为您带来“三枪拍案”！指南新增：晚期乳腺癌的蒽环、紫杉后化疗的重要选择2020年迎来了CSCO乳腺癌诊疗指南的更新，较上一版本，本次更新对HER-2阴性晚期乳腺癌蒽环、紫杉治疗后的化疗选择提出了新的建议，新增了艾立布林单药方案和优替德隆联合卡培他滨方案。

基于《柳叶刀》发表的305研究结果，针对局部复发或转移性乳腺癌患者，艾立布林较医生选择的治疗方案可显著延长患者OS（13.1个月vs 10.6个月），极大改善ORR改善（12% vs 5%，P=0.005），安全性可耐受，初步确定了多线治疗后患者使用艾立布林的疗效和安全性。

301研究则对经蒽环和紫杉治疗后的晚期患者的疗效进行探索，艾立布林较卡培他滨延长患者mOS (16.1 个月vs 13.5个月)，安全性可控，成为了蒽环、紫杉耐药后的重要选择。

我国35个中心开展的304研究对既往接受过2~5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者分别使用艾立布林和长春瑞滨，结果显示相较于长春瑞滨，艾立布林PFS获得统计学显著性改善，复发风险降低20%，ORR显著改善（30.7% vs 16.9%），安全性相似，艾立布林神经毒性发生率明显更低（P<0.0001）。

May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。

临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。

【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。

主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。

Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。

为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。

国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。

注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。

注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。

注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。

1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。

非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。

考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。

发布日期20070914栏目化药药物评价>>临床安全性与有效性评价标题创新药物临床药代动力学研究策略得探讨作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程据文献资料,在以药物研发为目得得人体临床试验中,约40-50%得临床试验为临床药理学研究,又约40-50%得临床药理学研究内容被写进产品说明书,临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要得作用,这也就是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。

欲探讨临床药理学研究策略,我们首先应当了解临床试验系统得全貌。

研究药物得临床试验就是一个系统工程,通常采用两个分类系统进行描述。

一个就是研究阶段分类方法,一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。

一个就是研究目得分类方法,按研究目得将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。

两个分类系统都有一定得局限性,但两个分类系统互补形成一个动态得有实用价值得临床试验网络。

两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH )E8中有很好得描述,下图(Figure 1,摘自ICH E8)以图解得方式进行了直观阐述。

其次,要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中得脉络走向。

从图中可以瞧出,临床药理学研究并非如传统意义上得在Ⅰ期进行,它可以分布在临床试验研究得各个阶段。

笔都试图从庞杂得临床试验系统中理出临床药理学研究得脉络,为临床药物开发提供可以借鉴得思路。

2、临床药理学研究范畴研究药物临床试验之目得,在于通过系统得临床试验,在一个适宜得适应症人群,选择出适宜得使用剂量,以使患者获得良好得获益与风险比。

与科学研究不同,临床试验开发就是通过有效地组织临床试验来求证临床试验得假设,而不就是穷尽所有研究得细枝末节。

在一些发达国家与地区,制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程,节约临床试验成本,以及有效控制临床试验得风险,积极倡导以目标为导向得临床试验计划,甚至认为临床试验计划应始于临床报告,或者说就是始于说明书。

创新型mrna疫苗非临床评价要点及案例分享创新型mRNA疫苗非临床评价要点及案例共享1. 引言近年来，随着科学技术的不断进步，mRNA疫苗作为一种全新的疫苗类型备受关注。

其在疫苗研发领域的创新性和前瞻性备受肯定，但同时也带来了新的挑战和要求，尤其是在非临床评价方面。

本文将对创新型mRNA疫苗非临床评价要点及相关案例进行深度探讨。

2. 创新型mRNA疫苗的基本概念及特点mRNA疫苗作为一种新型疫苗，其基本原理是通过向人体输送特定的mRNA序列，使得人体细胞自身产生目标抗原蛋白，从而诱导免疫反应。

与传统疫苗相比，mRNA疫苗无需使用活病毒或细菌，避免了可能存在的安全隐患，具有更高的安全性和有效性，因此备受研究者的青睐和投入。

3. 创新型mRNA疫苗非临床评价要点在疫苗研发的各个阶段中，非临床评价是至关重要的一环。

针对创新型mRNA疫苗，非临床评价要点主要包括但不限于以下几个方面： - 安全性评价：包括急性毒性、亚慢性毒性、长期毒性和生殖毒性等方面的评估，以确保疫苗在人体内的安全性。

- 免疫原性评价：评估疫苗在诱导机体免疫反应方面的效果，包括抗原特异性和免疫应答的持久性等。

- 药代动力学评价：通过研究疫苗在体内的代谢、分布、排泄等过程，了解其在人体内的药效学特性和动力学行为。

- 转基因疫苗相关评价：针对mRNA疫苗的转基因特性，进行相关的评价和监测，以保证其在人体内的安全性和稳定性。

4. 创新型mRNA疫苗非临床评价案例共享为了更好地理解和掌握创新型mRNA疫苗的非临床评价要点，我们可以通过一些具体的案例来进行共享和分析。

案例一：某mRNA疫苗在动物试验中表现出良好的安全性和免疫原性，但在转基因相关评价中出现了一些异常情况，需要进一步研究和解决。

案例二：另一款mRNA疫苗在体外药代动力学评价中显示出较为稳定的代谢和分布特性，为其进一步临床评价打下了良好的基础。

5. 个人观点和总结从这些案例中我们可以看到，创新型mRNA疫苗非临床评价工作的重要性和复杂性。

非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用审评三部孙涛摘要：本文从非临床药代动力学研究的时间性和与其他研究的关联性的角度，阐述了非临床药代动力学研究在新药研究与开发中的重要作用，旨在拓展研究的思路、提高研究的价值。

关键词：非临床药代动力学新药研发与评价非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。

非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。

主要表现在以下方面：一、非临床药代动力学研究贯穿于新药研发的整个过程新药的研究与开发包括药物发现、药理毒理研究、临床试验等阶段，而非临床药代动力学研究在每个阶段都有所体现。

首先，在新药筛选和设计的初期，得到了一系列候选化合物之后，除了要通过简单的药效学试验考察其药效活性大小、通过简单的毒理试验（如LD50测定）考察其毒性大小作为筛选的依据之外，还要考虑药代动力学方面的因素。

例如是否容易转运到药效作用部位（如中枢神经系统用药应能通过血脑屏障）、是否有合适的半衰期、口服吸收是否良好（以选择合适的给药途径）等。

代谢途径是否复杂也会成为决定是否进一步开发的考虑因素，因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的开发带来困难和风险。

不同的取代基团可能引起不同的生物转化，我们可以通过定向结构改造来改变药物的药代动力学特征，使其更有利于临床应用。

因此在新药筛选当中可选择一些有可能成为候选药物的代表性化合物用少量动物或体外试验系统（Caco-2细胞模型、体外肝系统等）进行部分药代动力学研究，以初步提示它们的代谢性质。

动物体内药代动力学研究是药理毒理研究的重要组成部分，也是非临床药代动力学研究的主体，在临床前提供了最大量的药代信息，来支持新药的评价和进一步开发。

对于创新药，临床前要进行代谢方面的研究，特别是作为前药的药物，由于在体内产生药效和毒性的是其活性代谢物，临床前需要对其活性代谢物的结构、量、代谢途径等进行深入细致的研究。

OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读吕建军1，屈哲1，霍桂桃1，林志1，杨艳伟1，张頔1，张硕1，李波2*（1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176；2.中国食品药品检定研究院，北京100050）基金项目：科技部“十二五”重大新药创制专项（编号 2012ZX09302001）“重大新药创制”科技重大专项课题（编号2015ZX09501007-004）作者简介：吕建军，副主任药师，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作；Tel:（010）67872233-8210；E-mail: lujianjun@ 。

共同第一作者：屈哲，助理研究员，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作； Tel:（010）67872233-8210；E-mail: quzhe82q7@通信作者：李波，研究员，教授，从事临床前药物安全性评价工作；E-mail：libo@CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRSzhgysh毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是非临床安全性评价工作中最基本的环节，病理学评估结果对毒性研究结论至关重要。

组织病理学同行评议是一个可确保病理学评估和报告质量的重要步骤。

自20世纪70年代以来，美国国家毒理项目（national toxicology program, NTP）已经开展病理同行评议，美国毒性病理学会（society of toxicologic pathology, STP）及欧洲毒性病理学会（European society of toxicologic pathology, ESTP）的病理专家陆续发表文章强调开展组织病理同行评议的意义和重要性[1-7]。

但是，组织病理同行评议的程序和方法多年来尚未统一。

2010年Morton 等[8]人发表在《毒性病理学》（toxicologic pathology）杂志的文章奠定了组织病理同行评议工作的基础, 该文章目的是进一步协调和建立有效的组织病理同行评议策略和操作。

超高效液相色谱－串联质谱法测定猪尿中9种β－受体激动剂残留孙涛1刘圣红1乔昆云1廖春蓉2(1.新疆农业科学院中心实验室，乌鲁木齐，830091;2.乌鲁木齐高新区疾病预防控制中心，乌鲁木齐，830011)摘要采用超高效液相色谱－串联质谱(UPLC －MS /MS )技术，检测了猪尿中9种β－受体激动剂的残留。

样品加入乙酸铵溶液后经β－盐酸葡萄糖醛苷酶/芳基硫酸酯酶酶解，用氢氧化钠溶液调pH ，分别用乙酸乙酯和甲基叔丁基醚萃取、浓缩后过MCX 柱净化，以甲醇0．1%甲酸溶液(10+90)定容，经Waters C 18超高压液相色谱柱分离，电喷雾(ESI )串联四极杆质谱检测，采用多反应监测(MRM )分析，对液质分离条件和样品前处理条件进行了优化。

结果表明，9种β－受体激动剂在1．0 100ng /mL 范围内线性良好相关系数r 均大于0．9990，定量限范围为0．037 0．14μg /L 。

该方法简便、快速、灵敏，测定结果能满足猪尿中β－受体激动剂的多残留检测要求。

关键词超高效液相色谱－串联质谱猪尿β－受体激动剂多残留作者简介:孙涛，男，1978年出生，实验师，主要从事农产品质量安全监测分析工作。

E-mail :suntaotxy@126．com β－受体激动剂(β－agonists )是一类化学合成的苯乙醇胺类衍生物，可分为含取代基的苯胺型(如克仑特罗)、苯酚型(如沙丁胺醇)、苯二酚型(如特布他林)三大类。

欧盟、美国等都先后立法禁止在畜禽生产上使用该类药物，我国政府也早在2002年就明令禁止使用［1］。

β－受体激动剂残留检测手段主要有酶联免疫法(ELISA )［2］、气质联用法(GC －MS )［3，4］、液相色谱串联质谱法(HPLC －MS /MS )［5，6］等，确证方法为GC －MS 法和HPLC －MS /MS 法。

其中ELISA 法是初步筛查方法，且专一性强，无法进行多残留同时检测。

非临床PK/PD研究在抗菌药评价中的价值审评三部审评五室孙涛摘要：本文阐述了抗菌药非临床PK/PD研究的主要内容及其评价价值，并提出了PK/PD评价中应注意的问题。

关键词：抗菌药、PK/PD、评价价值抗菌药PK/PD研究是将药代动力学和药效动力学结合起来，研究药物抗菌活性变化的时间过程，揭示体内药物浓度与抗菌效果的关系。

在抗菌药的临床前研究和临床药理学研究中，PK/PD都是重要的内容，与临床疗效有直接关系。

本文主要叙述在非临床研究中，采用动物感染模型进行PK/PD研究对于抗菌药有效性评价的价值。

1. PK/PD研究的主要内容1.1 PK/PD参数通常，药代动力学研究可以提供峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、药时曲线下面积（AUC）、生物利用度（F）、表观分布容积（Vd）、清除率（Cl）、消除速率常数（Ke）等重要参数。

但这些参数反映的是“量－时”关系，不能反映“量－效”关系和“时－效”关系。

抗菌药的药效学研究提供了最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、杀菌曲线、抗生素后效应（PAE）等反映“量－效”关系的数据。

而PK/PD研究是采用动物感染模型（小鼠、大鼠）实验性治疗，考察药物浓度、时间、抗菌效果三者之间的关系。

1.2 PK/PD分类按照PK/PD特点，一般可将抗菌药分为浓度依赖性和时间依赖性两种类型。

浓度依赖性药物的抗菌效果主要与药物浓度相关，如：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素。

此类药物浓度增高时，杀菌效果增强、杀菌时间缩短、PAE延长、细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。

Cmax/MIC或AUC/MIC是主要参数。

时间依赖性药物的抗菌效果主要决定于细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间（T>MIC），如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素等。

其杀菌率在低倍MIC时即已饱和（通常4～5MIC），在此浓度以上增加药物浓度并不能提高杀菌效果，并且药物浓度低于MIC时细菌很快恢复生长。

基于隐形眼镜眼科给药的研究进展孙涛;刘哲鹏;陈刚【摘要】近年来,眼用给药系统已经成为医药市场研究和开发的热点.对于眼用制剂来说,增加药物与角膜的接触时间是提高药效的重要因素.与传统眼部药物递送剂型相比,隐形眼镜(CLs)眼科给药可以将药物直接递送到角膜上,减少药物的系统损失,提高生物利用度.更有一些新型材料和技术使CLs在眼部药物递送上达到缓控释效果,减少给药次数,同时也可消除患者经连续给药给眼部带来的刺激和不适.CLs给药系统虽然还有一些问题有待解决,但却是一个很有发展潜力的给药系统.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)014【总页数】5页(P2832-2836)【关键词】眼部给药;隐形眼镜;生物利用度;分子印迹;植入技术【作者】孙涛;刘哲鹏;陈刚【作者单位】上海理工大学药物制剂研究室,上海200093;上海理工大学药物制剂研究室,上海200093;解放军第一一三医院药械科,浙江宁波315040【正文语种】中文【中图分类】R94人类对世界的感知90%是由眼部从外界获得信息来完成的，所以眼睛承载着重要的作用。

随着眼部药物制剂越来越多样化，使用量也呈现增长趋势[1]。

由于眼部特殊的生理结构，角膜组织等药物屏障的阻碍，使约95%的活性药物流失，只有约5%的药物被吸收到角膜中，其余的被吸收到结膜中，或者通过上下尿道流入泪囊[2]。

眼膏剂还有包合物滴眼液、微乳聚合物凝胶、黏膜黏附和原位形成凝胶、生物黏附聚合物、可生物降解或不可降解的插入物、泪点塞等[3]，但这些给药系统仍不能有效减少因结膜吸收的药物损失，有效性降低。

用于视力矫正的隐形眼镜(contact lenses，CLs)在眼部具有缓控释输送药物的能力，且不会影响CLs光学结构的优良表现[4]。

CLs可以用来纠正由于不正确用眼造成的视力问题，也可用于化妆[5]。

亲水性CLs可以长时间使用，减少了需要添加的渗透促进剂和防腐剂的一次性剂量[6]。