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药物非临床药代动力学研究指导原则（征求意见稿）起草说明药物非临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）起草说明（2013年5月7日）1、本指导原则的修订背景2005年SFDA发布了化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，但中药、天然药物的相关指导原则一直未制定。
近年来创新药物的研发与申报不断增加，药代动力学研究的技术手段与观念也不断更新。
为适应新药研发进展和审评需要，于2012年4 月启动了本指导原则的修订工作。
历经初稿的征询专家意见、药审中心内部讨论，撰写第一稿后于2013年3月28日召开了专家讨论会，之后根据专家意见在药审中心内部讨论后，撰写成第二稿。
本指导原则在2005年版化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则的基础上，针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述，将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物。
生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴。
2、本指导原则的主要修订内容2.1 关于生物样品分析方法生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并请有关专家结合中国药典2015版的修订情况对部分内容进行了更新，使二者保持一致。
鉴于该部分内容在非临床药代动力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时间单独制定指导原则。
2.2 增加了“药物代谢酶及转运体研究”的研究项目药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。
一定剂量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、分布、代谢及排除过程（ADME），而转运体和代谢酶是影响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME的核心机制之一。
因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估等。
2.3 关于“物质平衡”经讨论，将“Mass Balance”由2005版指导原则的“物料平衡”确定为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推荐采用放射性同位素标记技术进行物质平衡研究。
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则nmpa全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：药物非临床药代动力学研究是针对新药研发过程中的非临床阶段进行的重要研究工作之一。
药代动力学研究的主要目的是了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物的临床应用提供科学依据。
为了规范和指导药物非临床药代动力学研究工作，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。
1. 药代动力学研究的主要内容药代动力学研究包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的研究。
需要重点关注药物在体内的动力学特性，如血浆药物浓度随时间的变化曲线、药物的药效学参数等。
还需要对药物的代谢途径、排泄途径、体内分布等进行深入研究，为药物的临床应用提供有效的参考。
2. 研究设计药代动力学研究的研究设计应当科学合理，确保能够获取可靠的数据。
需要明确研究的目的和方法，选择合适的动物模型进行研究，确保实验结果的可靠性和可重复性。
还需要考虑药物的给药途径、剂量选择、采样时点等因素，保证研究结果的科学性和客观性。
3. 试验操作药代动力学研究过程中的试验操作应当规范严谨。
需要严格按照研究方案执行，遵循实验室操作规程，确保实验操作符合规范要求。
在各个环节中应当严格控制实验条件，避免外部因素对实验结果的影响。
还需要定期对实验设备进行校准和维护，确保设备的正常运行。
4. 数据分析药代动力学研究数据的分析应当科学准确。
需要对实验数据进行统计分析，计算药代动力学参数并进行研究结果的解释。
还需要对实验结果进行综合分析，结合其他相关研究成果，对药物的代谢特性和体内行为进行深入探讨，为药物的临床应用提供科学依据。
5. 结果表达药代动力学研究结果的表达应当清晰准确。
需要根据研究目的和方法，选择合适的数据表达方式，确保结果的可读性和易于理解。
同时需要标注实验条件、数据来源和分析方法等关键信息，以便他人对研究结果进行复制和验证。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则对规范药代动力学研究工作具有重要意义。
附件5药物非临床药代动力学研讨技巧指点原则一.概述非临床药代动力学研讨是经由过程体外和动物体内的研讨办法,揭示药物在体内的动态变更纪律,获得药物的根本药代动力学参数,解释药物的接收.散布.代谢和渗出（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的进程和特点.非临床药代动力学研讨在新药研讨开辟的评价进程中起侧重要感化.在药物制剂学研讨中,非临床药代动力学研讨成果是评价药物制剂特点和质量的重要根据.在药效学和毒理学评价中,药代动力学特点可进一步深刻解释药物感化机制,同时也是药效和毒理研讨动物选择的根据之一;药物或活性代谢产品浓度数据及其相干药代动力学参数是产生.决议或解释药效或毒性大小的基本,可供给药物对靶器官效应（药效或毒性）的根据.在临床实验中,非临床药代动力学研讨成果能为设计和优化临床实验给药筹划供给有关参考信息.本指点原则是供中药.自然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研讨的参考.研讨者可根据不合药物的特色,参考本指点原则,科学合理地进行实验设计,并对实验成果进行分解评价.本指点原则的重要内容包含进行药物非临床药代动力学研讨的基起源基本则.实验设计的总体请求.生物样品的测定办法.研讨项目（血药浓度-时光曲线.接收.散布.渗出.血浆蛋白结合.生物转化.对药物代谢酶活性及转运体的影响）.数据处理与剖析.成果与评价等,并对研讨中其他一些须要存眷的问题进行了剖析.附录中描写了生物样品剖析和放射性同位素标识表记标帜技巧的相干办法和请求,供研讨者参考.二.基起源基本则进行非临床药代动力学研讨,要遵守以下基起源基本则：（一）实验目标明白;（二）实验设计合理;（三）剖析办法靠得住;（四）所得参数周全,知足评价请求;（五）对实验成果进行分解剖析与评价;（六）具体问题具体剖析.三.实验设计（一）总体请求1. 受试物中药.自然药物：受试物应采取能充分代表临床实验拟用样品和/或上市样品德量和安然性的样品.应采取工艺路线及症结工艺参数肯定后的工艺制备,一般应为中试或中试以上范围的样品,不然应有充分的来由.应注明受试物的名称.起源.批号.含量（或规格）.保管前提.有用期及配制办法等,并供给质量磨练陈述.因为中药的特别性,建议现用现配,不然应供给数据支撑配制后受试物的质量稳固性及平均性.当给药时光较长时,应考察配制后体积是否消失随放置时光延伸而膨胀造成终浓度不准的身分.假如因为给药容量或给药办法限制,可采取原料药进行实验.实验中所用溶媒和/或辅料应标明名称.尺度.批号.有用期.规格及临盆单位.化学药物：受试物应采取工艺相对稳固.纯度和杂质含量能反应临床实验拟用样品和/或上市样品德量和安然性的样品.受试物应注明名称.起源.批号.含量（或规格）.保管前提.有用期及配制办法等,并供给质量磨练陈述.实验中所用溶媒和/或辅料应标明名称.尺度.批号.有用期.规格和临盆单位等,并相符实验请求.在药物研发的进程中,若受试物的工艺产生可能影响其安然性的变更,应进行响应的安然性研讨.化学药物实验进程中应进行受试物样品剖析,并供给样品剖析陈述.成分根本清晰的中药.自然药物也应进行受试物样品剖析.2. 实验动物一般采取成年和健康的动物.经常应用动物有小鼠.大鼠.兔.豚鼠.犬.小型猪和猴等.动物选择的一般原则如下:2.1 首选动物：在斟酌与人体药代动力学性质相干性的前提下,尽可能选择与毒理学和药效学研讨雷同的动物.2.2 尽量在动物苏醒状况下进行实验,最好从同一动物多次采样获取药代动力学参数.2.3 创新性药物应选用两种或两种以上的动物,个中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物（如犬.小型猪或猴等）.其他药物,可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物.在动物选择上,建议采取体外模子比较动物与人代谢的种属差别性,包含代谢反响类型的差别和代谢产品种类及量的差别.经由过程比较,拔取与人代谢性质邻近的动物进行非临床药代评价;同时尽可能明白药物代谢的研讨对象（如：本相药物.本相药物与代谢产品.或几个代谢产品同时作为药代动力学研讨不雅察的对象）.2.4 经口给药不宜选用兔等食草类动物.3. 剂量选择动物体内药代动力学研讨应设置至少三个剂量组,低剂量与动物最低有用剂量根本一致,中.高剂量按必定比例增长.不合物种之间可根据体概况积或药物吐露量进行剂量换算.重要考察在所设剂量范围内,药物的体内动力学进程是属于线性照样非线性,以利于解释药效学和毒理学研讨中的发明,并为新药的进一步开辟和研讨供给信息.4. 给药门路所用的给药门路和方法,应尽可能与临床用药一致,也要统筹药效学研讨和毒理研讨的给药门路.（二）生物样品的剖析办法生物样品中药物及代谢产品的剖析办法包含色谱法.放射性同位素标识表记标帜法和微生物学办法等.应根据受试物的性质,选择特异性好.敏锐度高的测定办法.色谱法包含高效液相色谱法（HPLC）.气相色谱法（GC）和色谱-质谱联用法（如LC-MS,LC-MS/MS,GC-MS,GC-MS/MS办法）.在须要同时测定生物样品中多种化合物的情形下,LC-MS/MS和GC-MS/MS联用法在特异性.敏锐度和剖析速度方面有更多的优势.对于前体药物或有活性（药效学或毒理学活性）代谢产品的药物,以及重要经由过程代谢从体内清除的药物,树立生物样品剖析办法时应斟酌测定本相药和重要代谢产品,考察物资均衡（Mass Balance）,解释药物在体内的转归.在这方面,放射性同位素标识表记标帜法和色谱-质谱联用法具有明显长处.应用放射性同位素标识表记标帜法测定生物样品可合营色谱法,以包管优越的检测特异性.如某些药物难以用上述的检测办法,可选用其他办法,但要包管其靠得住性.办法学验证（Validation）是生物样品剖析的基本.所有药代动力学研讨成果,都依附于生物样品剖析,只有靠得住的办法才干得出靠得住的成果.应经由过程精确度.周详度.特异性.敏锐度.重现性.稳固性等研讨,对树立的办法进行验证.制备随行尺度曲线并对证控样品进行测定,以确保生物样品剖析数据的靠得住性.本指点原则供给了生物样品剖析办法的根本请求［见附录（一）］,研讨时可根据药物特色及剖析办法的具体类型进行选择.（三）研讨项目1. 血药浓度-时光曲线1.1 受试动物数：以血药浓度-时光曲线的每个采样点一般许多于5个数据为限盘算所需动物数.建议受试动物采取雌雄参半.对于单一性别用药,可选择与临床用药一致的性别.1.2 采样点：采样点的肯定对药代动力学研讨成果有重大影响,若采样点过少或选择不当,得到的血药浓度-时光曲线可能与药物在体内的真实情形产生较大差别.给药前须要采血作为空白样品.为获得给药后一个完全的血药浓度-时光曲线,采样时光点的设计应统筹药物的接收相.均衡相（峰浓度邻近）和清除相.对于接收快的血管外给药药物,应尽量防止第一个点是峰浓度（C max）;在C max邻近须要3个时光点,尽可能包管C max的真实性.全部采样时光应中断到3~5个半衰期,或中断到血药浓度为C max的1/10~1/20.为包管最佳采样点,建议在正式实验进步行预实验,然后根据预实验的成果,审核并修改原设计的采样点.同时应留意采血门路和全部实验周期的采血总量不影响动物的正常心理功效和血液动力学,一般不超出动物总血量的15％~20%.例如,每只大鼠24 h内采血总量不宜超出2 mL.在采血方法上,同时也要统筹动物福利（Animal welfare）.1.3 口服给药：一般在给药前应禁食12小时以上,以清除食物对药物接收的影响.别的在实验中应留意根据具体情形同一给药后禁食时光,以防止由此带来的数据摇动及食物的影响.1.4 多次（反复）给药对于临床需长期给药或有蓄积偏向的药物,应斟酌进行多次（反复）给药的药代动力学研讨.多次给药实验时, 一般可选用一个剂量(有用剂量).根据单次给药药代动力学实验成果求得的清除半衰期,并参考药效学数据, 肯定药物剂量.给药距离和中断给药的天（次）数.1.5 血药浓度测定按照已验证的剖析办法,对收集的生物样品进行处理及剖析测定,获得各个受试动物的各采样点的血药浓度数据.生物样品的处理应与剖析办法验证中的处理办法一致.1.6 药代动力学参数根据实验中测得的各受试动物的血药浓度-时光数据,求得受试物的重要药代动力学参数.静脉打针给药,应供给清除半衰期（t1/2）.表不雅散布容积（Vd）.血药浓度-时光曲线下面积（AUC）.清除率（CL）等参数值;血管外给药,除供给上述参数外,还应供给峰浓度（C max）和达峰时光（T max）等参数,以反应药物接收.清除的纪律.别的,应供给统计矩参数,如: 平均滞留时光（MRT）.AUC(0-t)和AUC(0-∞)等,对于描写药物药代动力学特点也是有意义的.1.7 应供给的数据单次给药各个受试动物的血药浓度-时光数据及曲线和各组平均值.尺度差及曲线.各个受试动物的重要药代动力学参数及各组平均值.尺度差.对受试物单次给药非临床药代动力学的纪律和特色进行评论辩论和评价.多次（反复）给药各个受试动物初次给药后的血药浓度-时光数据及曲线和重要药代动力学参数及各组平均值.尺度差和曲线.各个受试动物的3次稳态谷浓度数据及各组平均值.尺度差.各个受试动物血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时光数据和曲线和重要药代动力学参数,及各组平均值.尺度差和曲线.比较初次与末次给药的血药浓度-时光曲线和有关参数.对受试物多次给药非临床药代动力学的纪律和特色进行评论辩论和评价.2. 接收对于经口给药的新药,进行整体动物实验时应尽可能同时进行血管内给药的实验,供给绝对生物运费用.如有须要,可进行体外细胞实验.在体或离体肠道接收实验等以阐述药物的接收特点.对于其他血管外给药的药物及某些转变剂型的药物,应根据立标题标,供给绝对生物运费用或相对生物运费用.建议采取非啮齿类动物（如：犬或猴等）自身交叉实验设计,用同一受试动物比较生物运费用.3. 散布一般选用大鼠或小鼠进行组织散布实验,但须要时也可在非啮齿类动物（如犬）中进行.平日选择一个剂量（一般以有用剂量为宜）给药后,至少测定药物及重要代谢产品在心.肝.脾.肺.肾.胃肠道.生殖腺.脑.体脂.骨骼肌等组织的浓度,以懂得药物在体内的重要散布组织和器官.特别留意药物浓度高.蓄积时光长的组织和器官,以及在药效靶组织或毒性靶组织的散布（如对造血体系有影响的药物,应考察在骨髓的散布）.须要时树立和解释血药浓度与靶组织药物浓度的关系.参考血药浓度-时光曲线的变更趋向,选择至少3个时光点分别代表接收相.均衡相和清除相的药物散布.若某组织的药物或代谢产品浓度较高,应增长不雅测点,进一步研讨该组织中药物清除的情形.每个时光点,一般应有6个动物（雌雄参半）的数据.以下情形可斟酌进行多次给药后特定组织的药物浓度研讨：（1）药物/代谢产品在组织中的半衰期明显超出其血浆清除半衰期,并超出毒性研讨给药距离的两倍;（2）在短期毒性研讨.单次给药的组织散布研讨或其他药理学研讨中不雅察到未预感的,并且对安然性评价有重要意义的组织病理学转变;（3）定位靶向释放的药物.进行组织散布实验,必须留意取样的代表性和一致性.4. 渗出建议同时供给啮齿类和非啮齿类动物的渗出数据,啮齿类（大鼠.小鼠等）每共性别3只动物,非啮齿类（如犬）每共性别2~3只动物.根据药物特点,也可选择单一性别动物,但需解释.4.1 尿和粪的药物渗出：将动物放入代谢笼内,选定一个有用剂量给药后,按必定的时光距离分段收集尿或粪的全体样品,直至收集到的样品中药物和重要代谢产品低于定量下限或小于给药量的1%.粪样品收集后按必定比例制成匀浆,记载总重量或体积,取部分尿或粪样品进行药物和重要代谢产品浓度测定或代谢产品谱（Metaboliteprofile）剖析,盘算药物和重要代谢产品经此门路渗出的速度及渗出量.每个时光段至少有5只动物的实验数据.4.2 胆汁渗出：一般在动物麻醉下作胆管插管引流,待动物苏醒且手术完全恢复后给药,并以合适的时光距离分段收集胆汁,进行药物和重要代谢产品测定.4.3 记载药物及重要代谢产品自粪.尿.胆汁排出的速度及总排出量（占总给药量的百分比）,供给物资均衡的数据.5. 与血浆蛋白的结合一般情形下,只有游离型药物才干经由过程脂膜向组织集中,被肾小管滤过或被肝脏代谢,是以药物与蛋白的结合会明显影响药物散布与清除的动力学进程,并下降药物在靶部位的浓度.建议根据药理毒理研讨所采取的动物种属,进行为物与人血浆蛋白结合率比较实验,以猜测息争释动物与人在药效和毒性反响方面的相干性.研讨药物与血浆蛋白结合可采取多种办法,如均衡透析法.超出滤法.分派均衡法.凝胶过滤法.色谱法等.根据药物的理化性质及实验室前提,可选择应用一种办法进行至少3个浓度（包含有用浓度）的血浆蛋白结合实验,每个浓度至少反复实验３次,以懂得药物与血浆蛋白结合率以及可能消失的浓度依附性和血浆蛋白结合率的种属差别.对血浆蛋白结合率高,且安然范围窄的药物,建议开展体外药物竞争结合实验,即选择临床上有可能归并应用的高蛋白结合率药物,考察对所研讨药物蛋白结合率的影响.6. 生物转化对于创新性的药物,尚需懂得在体内的生物转化情形,包含转化类型.重要转化门路及其可能涉及的代谢酶表型.对于新的前体药物, 除对其代谢门路和重要活性代谢产品构造进行研讨外, 尚应对本相药和活性代谢产品进行体系的药代动力学研讨.而对重要在体内以代谢清除为主的药物(本相药渗出<50%),生物转化研讨则可分阶段进行：临床前可先采取色谱办法或放射性同位素标识表记标帜办法剖析和分别可能消失的代谢产品,并用色谱-质谱联用等办法初步推想其构造.假如临床研讨提醒其在有用性和安然性方面有开辟远景,需进一步研讨并解释重要代谢产品的代谢门路.构造及酶催化机制.但当多种迹象提醒可能消失有较强活性或毒性的代谢产品时,应尽早开展活性或毒性代谢产品的研讨,以肯定开展代谢产品动力学实验的须要性.体内药物生物转化可斟酌与血药浓度-时光曲线和渗出实验同时进行,应用这些实验收集的样品进行代谢产品的判定及浓度测定.应尽早考察药效和毒性实验所用的实验动物与人体代谢的差别.这种差别有两种情形,其一是量的差别,动物与人的代谢产品是一致的,但各代谢产品的量不合或所占的比例不合;其二是质的差别,即动物与人的代谢产品是不一致的,这时应斟酌这种代谢的种属差别是否会影响到其药效和毒性,并以此作为药效和毒性实验动物选择的根据.建议在早期非临床药代动力学研讨时,进行药物体外（如动物和人肝组织匀浆.原代肝细胞.肝S9.肝微粒体等）代谢实验,以猜测动物与人体体内代谢有无差别.7. 药物代谢酶及转运体研讨药物的有用性及毒性与血药浓度或靶器官浓度亲密相干.必定剂量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的接收.散布.代谢及渗出进程（ADME）,而代谢酶和转运体是影响药物体内进程的两大生物体系,是药物ADME的焦点机制之一.是以,创新性药物的研讨开辟应当重点存眷药物接收和重要清除门路的肯定.代谢酶和转运体对药物处置相对进献的描写.基于代谢酶或转运体的药物-药物互相感化的评估等.体外实验体系是评价药物代谢酶和转运体感化机制的有力手腕,应结合体内实验,分解评价药物的处置进程.非临床ADME研讨应重要采取人源化材料（如：人肝微粒体.肝S9.原代肝细胞及P450重组酶等）,判定药物是否是代谢酶的底物或克制剂.P450同工酶之外的药物代谢酶,如葡萄糖醛酸结合酶.硫酸转移酶等,也应当在恰当的情形下进行评估.对细胞色素P450同工酶（CYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP3A4等）克制的考察可以经由过程应用类药性探针底物（Drug-like Probe Substrate）完成.克制实验应当在酶动力学线性范围进行,即探针底物药物的浓度K m（米氏常数）,克制强弱经由过程IC50或K i断定.P450同工酶克制实验的思绪与办法实用于其他药物代谢酶和转运体的研讨评价.药物对P450酶的引诱应当重点对人CYP3A4以及CYP1A2.CYP2B6进行评估.体外引诱实验可应用人肝细胞多次给药后相干mRNA表达和/或酶活性的变更进行评价.具有重要临床意义的外排和摄入转运体重要包含P-gp.BCRP.OATP1B1.OATP1B3.OAT1.OAT3和OCT2等,建议针对这些转运体进行研讨.除此之外的其他转运体研讨,在须要时也可予以斟酌.创新药物非临床ADME研讨还应当斟酌到代谢酶与转运体之间的互相影响及潜在的互相感化.人特异性代谢产品的评估等.8. 物资均衡在临床前和临床早期阶段,特别是毒性剂量和有用治疗剂量范围肯定的情形下应用放射性标识表记标帜化合物,可经由过程收集动物和人体粪.尿以及胆汁以研讨药物的物资均衡.这些研讨可以或许获得化合物的渗出门路和渗出速度等信息,并且有助于代谢产品的性质判定,并经由过程有限的数据比较它们的体内接收和散布特色.经由过程体外和动物样品平分别出的代谢产品有时可作为参比品用于临床和非临床的定量研讨.同时,组织散布研讨和动物胆管插管收集的胆汁可以或许供给药物的组织散布数据和明白胆汁清除特色.一般应采取放射性同位素标识表记标帜技巧研讨物资均衡.有关实验办法的介绍及相干斟酌见附录（二）.斟酌到每一个化合物及其代谢产品具有各自的理化特点,在开展不合化合物的同位素标识表记标帜研讨时对实验办法作郑重的调剂/修改是很有须要的.四.数据处理与剖析应有用整合各项实验数据,选择科学合理的数据处理及统计办法.如用盘算机处理数据,应注明所用程序的名称.版本和起源,并对其靠得住性进行确认.五.实验成果与评价对所获取的数据应进行科学和周全的剖析与评价,分解阐述药物在动物体内的药代动力学特色,包含药物接收.散布和清除的特色;经尿.粪和胆汁的渗出情形;与血浆蛋白结合的情形;药物在体内蓄积的程度及重要蓄积的器官或组织;如为创新性的药物,还应解释其在体内的生物转化.清除进程及物资均衡情形.在评价的进程中留意进行分解评价,剖析药代动力学特色与药物的制剂选择.有用性和安然性的关系,从体外实验和动物体内实验的成果,推想临床药代动力学可能消失的情形,为药物的整体评价和临床研讨供给更多有价值的信息.六.附录（一）生物样品剖析办法的根本请求1. 根本概念生物样品剖析办法的根本参数包含：（1）精确度,（2）周详度,（3）特异性,（4）敏锐度,（5）重现性,（6）稳固性.现将相干的概念介绍如下：精确度：在肯定的剖析前提下,测得值与真实值的接近程度.周详度：在肯定的剖析前提下,雷同基质中雷同浓度样品的一系列测量值的疏散程度.特异性：剖析办法测量和区分共存组分中剖析物的才能.这些共存组分可能包含代谢产品.杂质.分化产品.基质组分等.敏锐度：生物样品剖析办法的敏锐度重要经由过程测定定量下限样品的精确度和周详度来表征.重现性：不合实验室间测定成果的疏散程度,以及雷同前提下剖析办法在距离一段短时光后测定成果的疏散程度.稳固性：一种剖析物在肯定前提下,一准时光内涵给定基质中的化学稳固性.尺度曲线：实验响应值与剖析物浓度间的关系.应采取恰当的加权和统计磨练,用简略的数学模子来最恰当地描写.尺度曲线应是中断的和可重现的,应以回归盘算成果的百分误差最小为基本.提取收受接管率：剖析进程的提取效力,以样品提取和处理进程前后剖析物含量百分比暗示.定量范围：包含定量上限（ULOQ）和定量下限（LLOQ）的浓度范围,在此范围内采取浓度-响应关系能进行靠得住的.可反复的定量,其精确度和周详度可以接收.生物基质：一种生物起源物资,可以或许以可反复的方法收集和处理.例如全血.血浆.血清.尿.粪.各类组织等.基质效应：因为样品中消失干扰物资,对响应造成的直接或间接的影响.剖析批：包含待测样品.恰当数量标尺度样品和质控样品的完全系列.一天内可以完成几个剖析批,一个剖析批也可以中断几天完成.。
5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体的研究方法，提醒药物在体的动态变化规律，获得药物的根本药代动力学参数，说明药物的吸收、分布、代和排泄〔Absorption, Distribution, Metabolism, E*cretion, 简称ADME〕的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入说明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或说明药效或毒性大小的根底，可提供药物对靶器官效应〔药效或毒性〕的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进展试验设计，并对试验结果进展综合评价。
本指导原则的主要容包括进展药物非临床药代动力学研究的根本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究工程〔血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代酶活性及转运体的影响〕、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进展了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、根本原则进展非临床药代动力学研究，要遵循以下根本原则：〔一〕试验目的明确；〔二〕试验设计合理；〔三〕分析方法可靠；〔四〕所得参数全面，满足评价要求；〔五〕对试验结果进展综合分析与评价；〔六〕具体问题具体分析。
三、试验设计〔一〕总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和平安性的样品。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1：引言1.1 目的1.2 背景1.3 适用范围2：术语和定义2.1 药代动力学2.2 非临床药代动力学研究2.3 相关术语解释3：研究设计3.1 研究目标3.2 研究方案设计3.2.1 大体设计3.2.2 动物模型选择3.2.3 给药途径和方法3.2.4 样本采集和处理3.3 数据分析4：药物代谢研究4.1 代谢途径4.2 代谢酶和转运蛋白4.3 代谢产物鉴定和半定量分析 4.4 酶动力学研究4.5 靶向代谢物的检测和分析5：药物分布研究5.1 组织分布5.2 脑组织分布5.3 组织-血浆分布系数5.4 组织细胞分布6：药物排泄研究6.1 肝排泄6.2 肾排泄6.3 肠道排泄6.4 肺排泄6.5 其他排泄途径7：药物相互作用研究7.1 药物-药物相互作用7.2 药物-食物相互作用7.3 药物-疾病相互作用7.4 药物-植物相互作用8：安全性评价8.1 安全性指标8.2 毒性研究设计8.3 ADME评价9：数据报告和审计9.1 数据记录和分析9.2 报告撰写规范9.3 审计和验证附件：附件1：样本采集表格样本附件2：实验记录表格样本法律名词及注释：1：药代动力学：研究药物在生物体内代谢、分布和排泄的过程。
2：非临床药代动力学研究：在动物模型或体外体系中进行的药代动力学研究。
3：给药途径：药物进入生物体的途径，如口服、注射等。
4：样本采集和处理：收集待研究的生物样本，并进行预处理以获得准确的数据。
5：代谢途径：药物在体内被分解和转化的途径，如氧化、还原等。
6：半定量分析：对药代动力学数据进行定性分析，但不给出精确的数值结果。
7：组织-血浆分布系数：衡量药物在组织和血浆之间的分布差异的指标。
8：药物-药物相互作用：不同药物之间相互影响和干扰的现象。
9： ADME评价：通过研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程来评价其药代动力学特性。
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究就是通过体外与动物体内的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢与排泄(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME)的过程与特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中,非临床药代动力学研究结果就是评价药物制剂特性与质量的重要依据。
在药效学与毒理学评价中,药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制,同时也就是药效与毒理研究动物选择的依据之一;药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数就是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据。
在临床试验中,非临床药代动力学研究结果能为设计与优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则就是供中药、天然药物与化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点,参考本指导原则,科学合理地进行试验设计,并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目(血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响)、数据处理与分析、结果与评价等,并对研究中其她一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析与放射性同位素标记技术的相关方法与要求,供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究,要遵循以下基本原则:(一)试验目的明确;(二)试验设计合理;(三)分析方法可靠;(四)所得参数全面,满足评价要求;(五)对试验结果进行综合分析与评价;(六)具体问题具体分析。
三、试验设计(一)总体要求1、受试物中药、天然药物:受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品与/或上市样品质量与安全性的样品。
附件5药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则nmpa-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述药物非临床药代动力学研究技术是药物研发过程中的重要环节，主要用于评估药物在体内的代谢和排泄情况，以及药物的药效学和毒性学特性。
这些研究结果对于药物临床试验的设计和药物上市后的安全性评估具有重要意义。
本文旨在介绍药物非临床药代动力学研究技术的指导原则，帮助读者了解如何设计和实施这些研究，以及如何解读和应用研究结果。
文章将从技术概述、指导原则和案例分析等方面进行详细介绍，旨在为相关领域的研究人员提供一份实用的指导手册。
1.2 文章结构文章结构部分主要包括以下内容：1. 引言部分：介绍文章的背景和目的，引导读者进入主题。
2. 正文部分：详细阐述药物非临床药代动力学研究技术的概述、技术指导原则和技术应用案例分析。
3. 结论部分：对全文进行总结，展望未来的研究方向，并提出结论性的观点。
4. 参考文献：列出本文所引用的文献资料，方便读者进一步查阅相关内容。
本文的结构清晰，内容全面，通过逐步展开的方式，使读者能够系统地了解药物非临床药代动力学研究技术的相关知识，并了解其在临床应用中的重要性和实际应用案例。
1.3 目的本文旨在提供药物非临床药代动力学研究技术指导原则，以帮助研究人员更好地进行药物动力学研究。
通过对药物非临床药代动力学研究技术的概述和指导原则进行详细阐述，以及结合实际案例分析，旨在为研究人员提供更全面、系统的指导，促进药物研发和临床应用进程的顺利进行。
通过本文的阐述，使读者对药物非临床药代动力学研究技术有一个更清晰的认识，并能够在实际研究中更加准确地应用相关技术。
2.正文2.1 药物非临床药代动力学研究技术概述药物非临床药代动力学研究技术是通过一系列实验手段和技术，对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程进行研究的一门学科。
其主要目的是评估药物在体内的药代动力学特性，为药物的临床应用提供科学依据。
药物非临床药代动力学研究技术包括了药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究内容。
纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）（征求意见稿）药品审评中心二〇二一年三月目录一、概述 (3)二、基本原则 (4)（一）基本考虑 (4)（二）受试物 (5)三、载体类纳米药物药代动力学研究 (5)（一）体外试验 (6)1.1 生物样本中的稳定性 (6)1.2 血浆蛋白吸附 (6)1.3 蛋白冠研究 (7)1.4 细胞摄取与转运 (8)（二）体内试验 (8)2.1 吸收 (8)2.2 分布 (10)2.3 代谢 (11)2.4 排泄 (11)2.5 药物相互作用 (12)（三）样品分析 (12)3.1 分析方法 (12)3.2 样品处理方法 (14)3.3 分析方法学验证 (15)（四）数据分析及评价 (15)四、药物纳米粒药代动力学研究 (16)五、其他需关注的问题 (17)（一）不同给药途径纳米药物的特殊考虑点 (17)1.1 经皮给药 (18)1.2 皮下给药 (18)1.3 吸入给药 (18)1.4 静脉注射给药 (19)1.5 口服给药 (19)（二）不同申报情况的考虑 (19)六、名词解释 (21)七、参考文献 (21)纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）（征求意见稿）一、概述本指导原则所述纳米药物系指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒等，及其最终制成的药物制剂。
与普通药物相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，可以实现多种目标。
纳米药物通常分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。
纳米药物的范围、特点及分类信息参见《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》。
本指导原则适用于载体类纳米药物和药物纳米粒，不适用于其它类纳米药物，包括抗体药物偶联物、大分子修饰的蛋白质药物、融合蛋白、病毒样颗粒等。
本指导原则的起草基于当前的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将进行修订完善。
二、基本原则（一）基本考虑药物非临床药代研究相关指导原则的一般原则适用于纳米药物。
指导原则编号：【】药物非临床药代动力学研究技术指导原则(第二稿)二○一三年四月目录一、概述 (1)二、基本原则 (1)三、试验设计 (2)（一）总体要求 (2)（二）生物样本的药物测定方法 (3)（三）研究项目 (4)四、数据处理与分析 (11)五、结果与评价 (11)六、参考文献 (11)附录 (13)附录1 生物样品的分析方法 (13)附录2 应用放射性同位素标记技术进行药物非临床药代动力学研究 (18)附录3 几个需要关注的问题 (19)一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药注册申报的条框要求。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其它一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确（二）试验设计合理（三）分析方法可靠（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析三、试验设计（一）总体要求1、受试物受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）起草说明
（2013年5月7日）
1、本指导原则的修订背景
2005年SFDA发布了化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，但中药、天然药物的相关指导原则一直未制定。
近年来创新药物的研发与申报不断增加，药代动力学研究的技术手段与观念也不断更新。
为适应新药研发进展和审评需要，于2012年4 月启动了本指导原则的修订工作。
历经初稿的征询专家意见、药审中心内部讨论，撰写第一稿后于2013年3月28日召开了专家讨论会，之后根据专家意见在药审中心内部讨论后，撰写成第二稿。
本指导原则在2005年版化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则的基础上，针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述，将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物。
生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴。
2、本指导原则的主要修订内容
2.1 关于生物样品分析方法
生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并请有关专家结合中国药典2015版的修订情况对部分内容进行了更新，使二者保持一致。
鉴于该部分内容在非临床药代动力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时间单独制定指导原则。
2.2 增加了“药物代谢酶及转运体研究”的研究项目
药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。
一定剂
量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、分布、代谢及排除过程（ADME），而转运体和代谢酶是影响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME的核心机制之一。
因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估等。
2.3 关于“物质平衡”
经讨论，将“Mass Balance”由2005版指导原则的“物料平衡”确定为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推荐采用放射性同位素标记技术进行物质平衡研究。
2.4 关于“放射性同位素标记技术”
低能量放射性同位素标记技术安全有效、结果简单明了，已被公认为药代动力学试验的“金标准”之一。
本指导原则增加了附录2，对放射性同位素标记技术进行介绍，旨在推动国内放射性同位素标记技术在非临床药代动力学研究中的应用。
具体试验方法的介绍仍在进一步修订中。
2.5 关于附录3
经讨论，将2005版指导原则中“六、常见问题与处理思路”改为“几个需要关注的问题”，以附录3的形式出现，并删除了药代动力学与制剂研究、关于多次给药（将多次给药的相关考虑放在正文中）、关于改变酸根晶型的药物、药代动力学与毒代动力学（毒代动力学研究指导原则已同步修订，会在其中体现相关考虑）。
