下载文档原格式
CTD方法学验证报告一、报告概述本报告旨在对CTD方法进行验证，以确保其符合相关法规和标准，并为临床研究提供可靠的数据支持。
本报告将围绕CTD方法在临床研究中的应用，对方法学进行全面验证，包括样本采集、运输、储存、数据记录和分析等方面。
二、方法学验证过程1. 样本采集：根据研究方案和伦理审批要求，选择合适的受试者，并在专业指导下进行样本采集。
确保样本采集过程符合相关法规和标准，并记录采集时间、地点、数量等信息。
2. 样本运输：对采集的样本进行妥善包装和运输，确保样本在运输过程中不受污染和损失。
记录样本运输时间、路线和温度等信息。
3. 样本储存：根据样本类型和实验要求，选择合适的储存条件，如低温、常温或室温。
定期检查样本质量，确保其符合实验要求。
4. 数据记录和分析：在实验过程中，对实验数据进行准确、客观的记录。
确保数据记录的完整性和准确性，并使用统计学方法对数据进行深入分析，以确保实验结果的可靠性和有效性。
三、结果与分析经过上述方法学验证过程，我们得到了以下结果与分析：1. 样本采集符合要求：所有受试者均按照研究方案和伦理审批要求进行样本采集，采集过程符合相关法规和标准。
2. 样本运输与储存效果良好：样本在运输和储存过程中未受到污染和损失，样本质量良好。
3. 数据记录准确完整：实验数据记录准确、客观，未出现任何错误或遗漏。
4. 实验结果可靠有效：经过深入分析，实验结果符合预期，具有可靠性和有效性。
四、结论综上所述，本研究所采用CTD方法学验证过程符合相关法规和标准，实验结果准确、可靠、有效。
因此，我们得出结论：该CTD方法可用于临床研究，为临床医生提供可靠的数据支持。
五、建议与展望为进一步提高临床研究的效率和准确性，我们提出以下建议：1. 加强CTD方法的标准化和规范化，以提高临床研究的可重复性和可靠性。
2. 不断优化样本采集、运输、储存和数据记录等方面的流程和方法，以提高实验结果的准确性和可靠性。
CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（生物等效性试验部分）目录1 生物等效性试验概要2 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模2.1 不同规格产品的生物等效性试验情况3 生物等效性试验设计与实施3.1 伦理学3.2研究机构及主要研究者3.3研究目的3.4研究计划3.4.1 研究设计概述3.4.2 受试者选择3.4.2.1入选标准3.4.2.2 排除标准3.4.2.3 剔除标准3.4.2.4受试者健康状况3.4.3 研究用药品3.4.3.1 试验制剂3.4.3.2 参比制剂3.4.4 给药剂量3.4.5 给药方法及受试者管理3.4.6 随机分组设盲方法3.4.6.1 随机分组3.4.6.2 设盲的方法及范围3.4.6.3 研究编码掌握者及揭盲时间3.4.7 生物样本采集及处理3.4.7.1 生物样本3.4.7.2 取样方案3.4.7.3 样本处理4 试验受试者4.1 人口统计学和其它基线特性4.2 受试者中吸烟者情况5 方案偏离6 安全性评估7 试验结果7.1 数据的表述7.2药代动力学参数7.2.1 各受试者药代动力学参数7.2.2 各受试者平均药代动力学参数7.3 统计分析7.4 结果讨论8 生物样本分析测定8.1 生物样本分析方案及执行情况8.1.1 分析方案8.1.2 测定目标物8.1.3 对照品及其来源8.1.4 分析技术的确定8.1.5 检测方法8.1.6 内标物8.1.7 参考文献8.1.8 与方案的偏离8.1.9 受试者生物样本的分析日期8.1.10 受试者样本储存时间8.1.11 受试者样本分析执行情况8.2 标准曲线及定量限8.3 质控样品8.4 随行质控样品的精密度和准确度8.5 复测情况8.6 色谱图9 分析方法验证9.1 精密度和准确度9.2 稳定性9.3 专属性9.4 回收率10 质量保证申报资料正文及撰写要求1 生物等效性试验概要对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述。
当前位置：科学研究>>电子刊物 >>电子刊物详细发布日期20121225栏目化药药物评价>>化药质量控制标题注射剂灭菌/除菌工艺验证基本要求及CTD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议作者石靖 高杨 蒋煜 张玉琥 李雪梅 张星一 许真玉部门化药药学二部正文内容我部在审评申请人按照CTD格式提交的申报资料的过程中，发现各申请人的研究内容以及申报资料的整理有较大的差别，本文主要针对注射剂的灭菌/除菌工艺验证部分，结合审评中遇到的问题，对该部分的基本要求，以及CTD主要研究信息汇总表相应内容的撰写，提供一些建议，供申请人参考。
需要说明的是，对于注射剂，按照CTD格式整理申报资料时，3.2.P.3.5部分包括工艺验证资料和灭菌/除菌工艺验证资料两部分，本品仅针对灭菌/除菌工艺验证部分进行阐释。
（一）注射剂灭菌/除菌工艺验证的基本要求申请人应在申报资料的3.2.P.3.5部分提供完整的带有签名和版本号的灭菌/除菌工艺验证方案和验证报告，包括验证的内容、详细的验证数据和结果、验证结论等。
由于验证方案和验证报告通常为完整的两份报告，内容较多，可以以申报资料附件的形式提供。
目前存在的主要问题是申报资料中仅提供简单的验证工作的总结，未提供完整的验证方案和验证报告，需申请人关注。
注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证1）热分布试验热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。
热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。
热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
通用技术文件美国、欧盟和日本为主的三方在NDA撰写和编纂QR按照《联邦管理法》要求，也采取最新的ICH建立并广泛实施的《通用技术文件》简称CTD)模式。
药物档案(DMF)是NDA部分资料申报的形式之一，用以支撑临床研究申请(ⅢD)和新药申请(NDA和ANDA)申请，DMF概念及申报的信息在本书第六章有详细介绍。
申报材料形式可采用如面，也可采用电子申报。
FDA目前鼓励电子申报，因容易检索，加快评审速度。
一、通用技术文件 (CTD)简介随着当今全球经济发展的一体化，贸易壁垒越来越小，制药工业的质量管理规范(GMP．GLP、GCP等)、电子商务和电子文件的盛行和成熟．使全球性药品监管的协调统一也纳人各个国家的议事日程。
“人用药品注册技术和规范国际协调协会”(ICH)经过多年的协商讨论，指导委员会(St~~rlng Commit rex~)在2000年11月正式建议新药申请采纳“通用技术文件”(CⅢnm㈣Te hnicd Document，简称CTD)形式。
CTD是全球性药品申报撰写的大变革，主要“美国、日本和欧洲共同体三个国家和地区为主体制定的统一性医药申请组织格式。
目前，多数制药企业都在按CTD形式向ICH成员国家申报药品入市申请。
加拿大作为ICH的观察国，目前已经全面实行CTD。
CTD具有统一的新药申请组装设计(包括临床、非临床和化学生产控制信息)，旨在口丁满足ICH成员国家和地区的申报要求，而无需对每个国家的申报进行重新组编，以节省人力和物力资源。
然而，各国的药管部门各有其特殊的申报要求基于这些差异，申报各国的CTD)也随之需要进行一定程度的微小改动，但这种统一形式的CTD小修改工作量很小，最大限度地减小了药品申报资料编撰的人力和财力，并缩短审批时间。
CTD还为正在迅速发展的医药电子申报和市批蔓定了基础。
在日益更新完善的药品监管事务领域中-CTD)统一格式的施行还使各国药品监管部之间的信息相互交流、药品审批部门和申报者之间的交流，以及DMF持有者与用户之间的交流变得更加简单化。
CTD 中怎样写JUSTIFICATION OF SPECIFICATION(质量标准合理性)的讨论*最近做一个只有部颁标准的产品的CTD,做到JUSTIFICATION OF SPECIFICATION部分,狂晕啊,EP,USP甚至ChP中都没有收载这个产品,这种情况下,这一部分内容怎么做?请大家发表高见.对于这种情况，一般来说，一方面你应当要和采用你们原产品作为原料的制剂厂家联系，因为他们的质量标准应当要和他们的采购标准一致，而他们所制订的质量标准必须是通过实验数据证明要能保证其制剂的质量。
另一方面，你可以参考相关的ICH指导原则。
Justification of Specification (S.4.5)质量标准的合理性说明(第S.4.5章)Justification for the proposed drug substance specifications should be provided. The justification should be based on relevant development data (S.2.6), information on impurities (S.3.2), standards in an official compendium, batch analyses data (S.4.1), stability studies (S.7), toxicology data, and any other relevant data. The discussion in this section should unify data and information that are located in other sections of the application, either by reference or in summary. When justifying the specification, an applicant should consider data from (1) drug substance batches used in evaluating clinical efficacy and safety, bioavailability, and/or bioequivalence, (2) primary stability batches, and(3) relevant development and process validation batches, when available. If multiple drug substance manufacturing sites or processes are planned, it can be valuable to consider data from these sites and processes in establishing the tests and acceptance criteria. This is particularly true when there is limited initial experience with the manufacture of the drug substance at any particular site or by any particular method. Justification for an in-process test that is used in lieu of a drug substance test should be included in S.2.4.应当要提供拟定原料药质量标准的合理性说明。
ctd注册对菌种鉴定的要求
CTD（common technical document）注册对菌种鉴定的要求主要包括以下几个方面：
鉴定依据：根据CTD注册指导原则，申请人需要提供菌种鉴定的依据，包括菌种名称、来源、分类信息等，以确保申请的菌种是符合相关规定的。
鉴定方法：申请人需要提供菌种鉴定的方法，包括菌种形态学、生理生化特征、基因测序等方法，以确保菌种的准确性和可靠性。
鉴定报告：申请人需要提供由专业机构出具的菌种鉴定报告，报告中需要包含菌种的详细信息、鉴定结果、鉴定结论等内容，以证明菌种的真实性和合法性。
鉴定有效期：菌种鉴定报告的有效期一般为3年，超过有效期的菌种需要重新进行鉴定。
同时，如果菌种在使用过程中发生任何变化，也需要重新进行鉴定。
其他要求：根据CTD注册指导原则，申请人还需要提供其他相关信息，如菌种保藏证明、菌种使用历史等，以确保申请的菌种是合法、合规的。
总之，在CTD注册过程中，申请人需要确保所提交的菌种鉴定报告真实、准确、完整，符合相关法规和指导原则的要求。
这样可以提高申请的成功率，并为后续的生产和使用提供可靠的保障。
eCTD验证标准2019年9月序号描述说明严重程度1.1文件数量统计显示当前序列中包含的所有文件的数量。
提示信息1.2文件大小统计显示当前序列所有文件的总容量大小。
提示信息2.1文件夹不能为空序列文件夹目录结构中不允许存在空文件夹（文件夹没有文件或子文件夹）。
错误2.2不能超出文件大小限制超出允许大小的文件会提示警告信息。
普通单个文件最大允许500MB，单个SAS XPT文件可支持4GB。
警告2.3不允许未被引用的文件文件夹目录下的所有文件必须在骨架文件（index.xml或cn-regional.xml）中被有所引用，否则提示错误信息。
错误2.4文件类型（文件扩展名检查）所有被引用文件必须有且仅有一个文件扩展名，文件扩展名必须在eCTD技术规范规定的可接受的文件类型列表内。
错误2.5文件和文件夹命名规范必须正确文件和文件夹的命名规则必须符合eCTD技术规范第3.3.2章节的规定。
错误2.6m1文件夹存在但是不存放单个文件m1文件夹必须存在并且必须仅包含子文件夹而不是单个文件。
错误2.7util文件夹必须存在且包含的文件必须正确util文件夹必须存在并检查该文件夹中的下列文件：- ich-ectd-3-2.dtd (checksum必须符合ICH发布的值)- cn-regional.xsd (checksum必须符合NMPA发布的值)- xml.xsd (checksum必须符合NMPA发布的值)- xlink.xsd (checksum必须符合NMPA发布的值)- ich-stf-v2-2.dtd (checksum必须符合ICH发布的值)- ectd-2-0.xsl (checksum必须符合ICH发布的值)- cn-regional.xsl (checksum必须符合NMPA发布的值)- ich-stf-stylesheet-2-3.xsl (checksum必须符合ICH发布的值)- ich-stf-stylesheet-2-2a.xsl (checksum必须符合ICH发布的值)请注意，只有在当前序列使用到STF时才需要检查ich-stf-v2.2.dtd和stf样式表。
另外，在STF中，ich-stf-stylesheet-2-3.xsl和ich-stf-stylesheet-2-2a.xsl样式表均可以被引用，此项验证标准仅检查在STF中被引用到的样式表是否在util\style文件夹中存在以及其checksum是否符合规范。
错误2.8序列号根文件夹不允许其他文件根文件夹（申请序列文件夹）除技术规范明确允许的文件外，不能有其他文件。
错误2.9序号文件夹要求序列文件夹名称必须仅包含4个数字。
错误eCTD验证标准1 - 基础识别2 - 文件/文件夹2.10序列编号在注册文件生命周期内的每次提交都必须有一个序列号，初始序列号必须从0000开始，依次增加1（例如，0000，0001，0002，0003，依次类推）。
序列号不允许跳号。
如果序列号0003不存在，即便0004中不引用0003的内容，验证序列号为0004的提交时依然会提示错误信息。
错误3.1index.xml文件必须存在序列的根文件夹必须包含index.xml文件。
错误3.2index.xml中DTD的引用必须指向util文件夹中提供的DTD如何创建有效的引用请参考/TR/xml/ 和 /rfc/rfc3986.txt(version 2005 page 22, section 3.3)。
错误3.3index.xml文件必须有效。
index.xml文件必须根据DTD文件ich-ectd-3-2.dtd给定的规则创建并且是有效的。
错误3.4文件引用（xlink:href）属性指向的文件必须存在XML叶元素中的文件引用链接必须有效，即引用的目标文件必须存在。
错误3.5文件在一个序列中不允许对应多个操作ICH骨架文件中的叶元素文件在同一个序列中不能作为“被修改文件对象（modified-file）”被多次引用。
错误3.6替换或增补的内容不能与之前文件相同当执行“替换（replace）”或“增补（append）”操作时，新内容必须与之前的内容不同（即checksum不能相同）。
错误3.7叶元素：新建、替换或增补的叶元素，必须有“文件引用（xlink:href）”值“操作（operation）”属性值为“新建（new）”、“替换（replace）”或“增补（append）”的所有叶元素，必须有“文件引用（xlink:href）”值。
错误3.8叶元素：删除的叶元素不能包含“文件引用（xlink:href）”值“操作（operation）”属性值为“删除（delete）”的所有叶元素，不能有“文件引用（xlink:href）”值。
错误3.9叶元素：对替换、删除和增补的叶元素，必须有对应的文件“操作（operation）”属性值为“替换（replace）”、“删除（delete）”或“增补（append）”的所有叶元素，对应的“被修改文件对象（modified-file）”必须有值。
错误3.10叶元素：初始序列中所有文件必须为新建初始序列（即序列号为0000的序列）中所有内容文件的“操作（operation）”属性必须为“新建（new）”。
错误3.11被修改文件对象必须存在XML叶元素中的被修改文件的引用链接必须是有效的，即“被修改文件对象（modified-file）”对应的文件确实存在。
错误3.12只允许使用相对路径引用ICH骨架文件中引用文件使用的是相对路径，不允许使用绝对路径。
在“文件引用（ xlink:href ）”和“被修改文件对象（modified-file）”属性中只允许使用相对路径引用，并且路径中只允许使用正斜杠"/"，不允许使用反斜杠"\"。
错误3.13“checksum-type”属性“checksum-type”属性必须设置为“md5”或“MD5”。
错误3.14MD5值校验所有文件的MD5 checksum必须和骨架文件中提供的checksum值保持一致。
错误3.15骨架文件的MD5值校验骨架文件的MD5 checksum必须和MD5文本文件（index-md5.txt）中提供的值保持一致。
错误3.16不允许使用“扩展节点（Node Extension）”不允许在ICH骨架文件结构中使用“扩展节点（Node Extension）”。
错误3.17叶元素名称（title）不能为空所有叶元素必须有“名称（title）”子项信息，名称（title）的值不能为空。
错误3.18删除的叶元素名称（title）必须和被删除的叶元素名称（title）保持一致“操作（operation）”属性为“删除（delete）”的叶元素，其叶元素名称（title）必须和被删除的叶元素名称（title）保持一致。
错误3 - ICH 骨架文件3.19叶元素名称（title）开头和结尾不能为空格叶元素名称（title）开头和结尾不能为空格。
警告3.20元素下必须有叶元素名称以“m”开始的元素必须有叶元素。
错误3.21m1行政管理和药品信息元素必须存在。
元素“m1-administrative-information-and-prescribing-information”必须存在。
错误3.22增补（append）的使用不建议在STF定义范围外使用“增补（append）”。
在STF定义范围外使用“增补（append）”操作，需要在说明函中进行说明。
警告3.23不能重新定位文件位置该规则适用于ICH 模块二至模块五的叶元素。
当对现有文件进行修订时，新的叶元素应在骨架文件中的相同位置进行提交，并以增补，替换或删除的方式体现。
文件位置指的是文件在目录结构中的位置。
该位置由CTD目录结构以及eCTD中的部分属性来定义。
例如，申请人不能使用说明函章节修改的内容替换申请表章节中的内容。
另外，申请人可使用eCTD属性创建自定义章节。
例如，m3-2-s-drug-substance中的每个“活性成分（substance）”或“生产商（manufacturer）”属性，或m3-2-p-drug-product中的“产品名称（product-name）”属性均可创建一个新的CTD章节，申请人同样不能使用其中一个章节的内容替换其他章节的内容。
错误3.24属性-适应症（indication）适应症属性在2.7.3和5.3.5章节中使用时为必填项，值不能为空。
错误3.25属性-生产商（manufacturer）生产商属性在2.3.S和3.2.S章节中使用时为必填项，值不能为空。
错误3.26属性-活性成分（substance）活性成分属性在2.3.S和3.2.S章节中使用时为必填项，值不能为空。
错误3.27属性值开头和结尾不能为空格属性值开头和结尾不能为空格。
警告3.28内容的引用骨架文件（index.xml）中不允许包含跨申请引用。
当在骨架文件中引用另一个序列的内容时，只能引用同一申请中早先已提交序列的内容。
错误3.29检测无效的生命周期模式：增补操作造成分支已经被一个叶元素替换的叶元素不能再进行增补操作。
错误3.30检测无效的生命周期模式：删除操作造成分支已经被一个叶元素替换的叶元素不能再进行删除操作。
错误3.31检测无效的生命周期模式：替换操作造成分支已经被一个叶元素替换的叶元素不能再进行第二次替换操作。
错误3.32检测无效的生命周期模式：对已删除叶元素的操作已经被删除的叶元素不能再做其他任何操作。
错误3.33检测无效的生命周期模式：对增补的叶元素进行增补操作不允许对一个操作属性为增补的叶元素使用增补操作。
该规则不适用于STF的情况。
错误3.34检测无效的生命周期模式：对不是最新的STF叶元素进行增补操作对于STF叶元素，增补操作必须针对该文件最新版本来进行。
错误4.1.1模块一的区域骨架文件必须存在m1\cn文件夹中必须包含cn-regional.xml文件。
错误4.1.2cn-regional.xml中对Schema的引用必须指向util文件夹中提供的Schema 如何创建有效的引用请参考/TR/xml/ 和 /rfc/rfc3986.txt (version 2005 page 22, section 3.3)。
错误4.1.3区域骨架文件必须有效使用申请文件夹中（util/dtd目录）给定的Schema对区域骨架文件进行验证。
错误4.1.4当前序列必须使用一个不低于先前序列所用的schema版本已经为当前申请使用较新版本Schema时，不允许返回早期版本。
错误4.1.5文件引用（xlink:href）属性指向的文件必须存在XML叶元素中的文件引用链接必须有效，即引用的目标文件必须存在。
