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神经干细胞在中枢神经系统再生中的作用研究神经干细胞，在人类身体中的功能非常广泛，可参与多方面的生理活动。
尤其是在中枢神经系统的再生中发挥了关键的作用。
神经干细胞能够分化为各种不同类型的细胞，包括神经细胞、胶质细胞、星形细胞等。
这种能力使得神经干细胞成为了中枢神经系统治疗领域的研究热点。
神经干细胞的来源神经干细胞有多种来源，包括胎儿、新生儿和成人。
其中胎儿来源的神经干细胞被认为是最具发展潜力的，因为它们能够在分化过程中生成更多的神经细胞和较少的胶质细胞。
成人来源的神经干细胞分为两类，即神经干细胞和神经前体细胞。
神经干细胞的存在范围较广泛，包括了大脑、背根神经节、颈部、胸部和腰部节段的髓内。
神经前体细胞也被分布在全身，但主要集中在人的两个具体区域：它们分别为嗅粘膜和牙髓。
神经干细胞与中枢神经系统的再生在中枢神经系统受到损伤时，神经细胞通常很难自我修复。
但神经干细胞则具有极强的再生和修复能力。
例如，神经干细胞移植也被成功应用于小鼠中枢神经系统的再生研究中。
在这项研究中，将人类胚胎来源的神经干细胞（ESCs）移植到了受到切伤的小鼠脊髓中，结果在短时间内发现了大量的不同类型的神经元和胶质细胞。
这个实验显示了神经干细胞在中枢神经系统修复中的极高潜力。
然而，毫无疑问，中枢神经系统的再生是极其复杂的过程，其中包含了大量的分化、分裂、细胞移动等生物过程。
无论是在胎儿阶段中还是成人阶段中，研究神经干细胞在中枢神经系统的结构和特性以及分子机制的功能都是至关重要的。
在过去的十年中，大量的实验证明了神经干细胞与中枢神经系统再生的关系。
但是，神经干细胞与同种细胞的交流机制和特定类型的细胞移行机制依然远未被全面了解。
这些问题的解决，会对神经干细胞的应用提供重要的支持。
神经干细胞在治疗疾病中的应用神经干细胞在临床治疗中的应用已被广泛探讨。
此类治疗旨在将神经细胞重新生长，以及恢复中枢神经系统的功能。
例如，神经干细胞移植已被用于处理退化性疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等。
神经细胞活性物质的分泌与作用机制研究一直是神经科学领域中一个重要的研究方向。
神经细胞活性物质是指由神经元向外分泌的各种生物化学物质，它们能够影响神经元间的信息传递、调节神经元的功能活动，同时也与神经系统中许多病理性过程密切相关。
神经细胞活性物质可以分为兴奋性和抑制性两类。
其中兴奋性神经递质包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等，这些物质能够增强神经元之间的兴奋性，促进神经元信号的传递。
抑制性神经递质则包括γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Glycine）等，这些物质则能够降低神经元之间的兴奋性，抑制神经元信号的传递。
在神经元结构中，神经细胞活性物质的分泌主要由突触前细胞负责，即神经元胞体和轴突末梢。
这些细胞通过合成特定的物质，在轴突末梢处形成囊泡，当神经元受到电信号刺激时，这些囊泡将释放囊泡含物，即神经细胞活性物质，进而扩散到突触后膜区，影响神经元的活动。
神经细胞活性物质能够调节神经元的活动方式以及神经元之间的相互作用，从而影响神经系统的整体功能，包括学习记忆、情绪调节、运动控制等重要生理过程。
近年来，神经细胞活性物质的研究逐渐深入。
除了典型的神经递质外，还有多种新型神经活性物质被发现，例如内啡肽、脑钠肽等，这些神经活性物质与病理过程有密切关联。
以内啡肽为例，它被认为是一种内源性阿片样肽，可引起强烈的镇痛作用。
研究发现，内啡肽的活性受到多种因素的调节，例如压力、饥饿、交配等，这些因素都能够改变内啡肽的分泌水平，进而对生理、行为产生影响。
另外，一些神经活性物质还与神经系统的疾病机制密切相关，例如帕金森氏病、阿尔茨海默病等，这些疾病的发生与神经元死亡、神经元活动的紊乱有关，研究神经细胞活性物质的分泌与作用机制，不仅对于揭示神经系统生理和病理机制具有重要意义，也对于开发新型神经保护治疗方法具有重要意义。
在中，技术手段的发展对研究的推动起到了重要作用。
神经元剖面技术、分子生物学技术、成像技术等现代手段的应用，使得研究者能够更加深入地探究神经细胞活性物质的本质和作用机制。
神经干细胞的发育与功能研究神经干细胞是一种能够自我复制并且能够分化为多种神经元类型的细胞。
目前，神经干细胞的发育和功能研究成为了神经科学领域的一个热点话题。
这篇文章将从神经干细胞的发育和功能两个方面来探讨这个话题。
一、神经干细胞的发育1. 神经干细胞的来源和定位神经干细胞的发育始于胚胎期间的神经板。
在这个时期，神经干细胞被固定在胚胎神经管的周围。
此后，神经管扩张，神经干细胞进一步分化为脑室周围的不同类型的神经元。
在成年人的脑部，神经干细胞主要存在于神经干细胞区域（subventricular zone, SVZ）和海马区（hippocampal region）。
2. 神经干细胞的分化神经干细胞能够分化为多种细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
神经元是最有研究价值的细胞类型。
神经元的形成需要多种转录因子和成长因子的参与。
神经干细胞通常经历神经前体细胞的阶段，这个阶段中细胞的发育被调控并受到调控因子的影响。
此外，神经干细胞还可以通过紧密衔接的细胞间通讯，从周围神经元和胶质细胞中获取分化所需的环境因素。
3. 神经干细胞自我更新神经干细胞的一个重要特点是自我更新，并且可以长时间不分化。
许多研究表明，自我更新的神经干细胞可以长期存在于成年人脑组织中，并且能够产生新的神经元和胶质细胞。
这些发现表明，神经干细胞在维持成年人脑功能上具有重要的作用。
二、神经干细胞的功能1. 神经干细胞的损伤修复作用近年来的研究表明，神经干细胞在损伤修复中扮演着重要的角色。
在脑部损伤的情况下，神经干细胞会集中在受损区域，并且开始分化为缺损的细胞类型。
这个过程被称为神经发生（neurogenesis）。
研究表明，神经发生可以为移植细胞、脑出血、脑部肿瘤、脊髓损伤和阿尔茨海默病等各种疾病的治疗提供新的治疗策略。
2. 神经干细胞的调节作用除了神经发生以外，神经干细胞还可以通过影响周围细胞的发育和功能来发挥调节作用。
例如，神经干细胞可以通过分泌成长因子调节周围神经元的生长和形成。
干细胞治疗在神经系统疾病中的应用研究随着人类寿命的延长，神经系统疾病的患病率也在逐年上升。
传统的神经系统疾病治疗方式主要是通过药物治疗、手术治疗等手段缓解病情，但常常存在疗效不佳、副作用严重、治疗周期长等问题。
近年来，随着干细胞研究的不断深入，干细胞治疗逐渐成为治疗神经系统疾病的一种新方法。
本文就干细胞治疗在神经系统疾病中的应用研究进行探讨。
一、干细胞简介干细胞是一类未分化、自我复制和分化为多种细胞类型的细胞。
根据其来源和分化潜能，可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。
胚胎干细胞来源于表现为内细胞团的早期胚胎，具有无限的自我复制能力和多向分化潜能，可以分化为几乎所有的细胞类型。
而成体干细胞则存在于已分化组织中的一类未分化细胞，其分化潜能比较有限，但仍能分化为多种细胞类型。
干细胞具有自我修复和再生的潜力，是目前治疗各种疾病的重要研究方向之一。
二、干细胞在神经系统疾病治疗中的应用1. 脑出血脑出血是指脑内出现的非创伤性出血病变，常常导致神经系统损伤和功能障碍。
干细胞治疗脑出血的主要机制是先将干细胞培养为神经前体细胞，再将其移植到患者的脑内，使其逐渐分化为各种神经细胞，促进患处的再生和修复。
现有研究表明，干细胞治疗脑出血可提高患者的神经系统功能评分、减轻神经损伤程度、促进血管生成等，为脑出血的治疗提供了新的思路。
2. 帕金森病帕金森病是一种进展性的神经系统疾病，其主要特征是左右不对称的静止性震颤、肢体僵硬、运动缓慢和平衡失调等。
现有治疗方式主要是通过药物和手术治疗缓解症状。
而干细胞治疗帕金森病的主要机制是将充分分化的干细胞移植到患者的大脑中，直接替代因帕金森病而失去功能的神经细胞。
一些临床试验表明，干细胞治疗帕金森病可以有效改善患者的运动功能、生活质量和注意力等，为治疗帕金森病提供了新的治疗思路。
3. 脑损伤脑损伤是指脑部受到病理因素的直接或间接损害，出现一系列症状和病变。
现有治疗方式主要是通过手术、药物和物理等手段进行治疗。
神经干细胞在治疗神经系统疾病中的应用神经系统疾病一直是医学领域中难以解决的问题之一。
随着神经科学的发展，人们对神经系统疾病的认识和治疗方式也逐渐改变。
近年来，神经干细胞在治疗神经系统疾病中的应用受到了广泛关注。
神经干细胞的研究和应用为治疗神经系统疾病带来新希望。
一、神经干细胞的特点神经干细胞是一类能够自我更新和分化成多种神经元和胶质细胞的干细胞。
神经干细胞分布广泛，可从多个来源获得，如胚胎干细胞、自体神经干细胞、诱导性多能干细胞等。
其中，自体神经干细胞是来源最为广泛的一类，可以从成人的骨髓、脑外膜下腔、脂肪组织、血液、肌肉、皮肤等多种组织中分离出来。
神经干细胞具有自我更新和分化成多种神经元和胶质细胞的能力，能够不断地向外分化、成熟和发育，最终形成完整的神经系统。
此外，神经干细胞还具有良好的扩增能力，能够在体外扩增，并保存干细胞的特性。
这些特点为神经干细胞在治疗神经系统疾病中的应用提供了可靠的基础。
二、神经干细胞在治疗神经系统疾病中的应用神经系统疾病包括中风、脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病等多种疾病。
神经干细胞在治疗这些疾病中具有很大的潜力。
1. 中风中风是一种常见的神经系统疾病，给患者带来了极大的身体和心理负担。
神经干细胞在中风治疗中具有很大的潜力。
神经干细胞可以在受损的脑部组织中自我更新和分化成多种神经元和胶质细胞，从而恢复脑部功能，缓解中风带来的不良影响。
近年来，神经干细胞治疗中风的研究已经得到了初步的实验室和临床试验的验证。
2. 脑损伤脑损伤是指由于外力作用导致脑部受损，从而影响神经系统功能的疾病。
脑损伤是一种严重的、难以治愈的疾病。
神经干细胞在治疗脑损伤中也具有很大的潜力，可以通过自我更新和分化成多种神经元和胶质细胞，从而恢复脑部的功能。
神经干细胞治疗脑损伤的研究目前还处于实验室研究阶段，但已经取得了一定的进展。
3. 阿尔茨海默病阿尔茨海默病是一种常见的神经系统退行性疾病，主要影响老年人。
神经干细胞研究进展[摘要]神经干细胞研究是目前医学研究的热点之一，在目前已经取得了一定的研究成果。
尽管大部分研究仍处在动物模型和实验阶段，相信在不久的将来会有越来越多的成果应用于临床。
本文对有关神经干细胞的特性，来源，培养与纯化，临床应用等方面作一简单介绍。
[关键词] 神经干细胞随着分子生物学的迅猛发展，人们对神经系统多种疾病的相关基因及细胞研究有了更新的认识，使神经系统疾病的治疗有了更多可能的选择。
神经干细胞作为近几年来比较热门的研究课题之一，已经引起了越来越多的医护人员的关注，已经取得了一定的研究成果。
本综述对近几年来有关神经干细胞的研究作一简单介绍。
1、神经干细胞的特性干细胞是一类具有自我复制能力、多潜能分化的非特异性细胞，这种分化、复制能力贯穿于生物组织器官生长的始终。
在一定条件下，它可以分化成不同形态、不同功能的细胞。
神经干细胞( neuralstem cells, NSCs)是重要的干细胞类型之一，是神经系统发育过程中保留下来的具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞,可分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等多种类型的神经细胞。
具有很多的特性，如自我更新、多潜能分化、迁移和播散、低免疫原性、良好的组织相容性、可长期存活等[1]。
2、神经干细胞的来源在20 世纪90 年代初, Reyonlds 等[2] 和Richards 等[3]从鼠和恒河猴以及人脑中分离出神经干细胞,从而证实了啮齿类海马齿状面的颗粒层细胞在成年后仍具有分裂能力这一推测。
最近,扎桑等[4] 报道在小鼠大脑室下带(subventricular zone,SVZ)有神经上皮的残余,是产生神经干细胞最活跃的部位,产生神经元迁移到嗅球体并分化成该处的中间神经元,其他的3个脑区分别为海马的齿状面,嗅回和纹状体。
其中海马的神经干细胞产生的新的神经元成齿状回的颗粒神经元。
1996 年Sohonen等[5]通过细胞培养证实这些部位的细胞能够自我复制并分化成神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞等。
神经干细胞在神经系统发育和再生中的应用神经细胞是神经系统的基本单位，是我们感知周围环境和进行认知行为的重要组成部分。
神经系统的发育和再生涉及到多种因素，包括基因、环境和营养等因素。
而神经干细胞则是在这个过程中起到重要作用的一种细胞类型。
一、神经系统发育中神经干细胞的应用在胚胎发育过程中，神经原祖细胞是从胚胎干细胞中分化出来的。
之后，神经原祖细胞进一步分化为神经母细胞，最终形成成熟的神经细胞。
这个分化的过程是复杂而精密的，神经干细胞在其中扮演着重要的角色。
神经干细胞不仅能分化为多种类型的神经元，还能分化为神经胶质细胞和星形神经元等非神经元类型细胞。
在胚胎发育的早期，神经干细胞分化为神经元，以便形成整个神经系统的基本结构。
而在晚期，神经干细胞则分化为神经胶质细胞和星形神经元，以建立神经元和血脑屏障的支持网络。
二、神经系统再生中神经干细胞的应用神经系统受损后，神经元的再生和修复能力十分有限。
而神经干细胞则具有巨大的再生潜力，可以分化为各种类型的神经细胞，以修复受损的神经系统。
近年来，研究人员开始探索神经干细胞在神经系统再生中的应用。
研究表明，将神经干细胞注射到受损的神经系统中，可以促进神经元的再生和发展。
此外，在脑卒中等神经系统疾病中，使用神经干细胞也展现了不错的临床效果。
三、神经干细胞研究的前景神经干细胞在神经系统的发育和再生中具有重要作用，对于神经系统疾病的治疗和预防也有着重大的意义。
未来的研究方向包括探究神经干细胞的分化机制、发现促进神经干细胞自我复制和再生的特殊因素，以及改善神经干细胞植入效果的方法等。
尽管目前神经干细胞的应用还处于研究阶段，但它可能成为神经系统疾病治疗的重要手段之一。
相信在不远的未来，神经干细胞的应用将会得到更广泛的应用和开发。
神经干细胞在神经系统再生中的应用研究神经系统再生是医学领域的一个重要课题，尤其是在治疗中枢神经系统疾病方面具有深远的意义。
而神经干细胞作为一种多能细胞，具有自我更新和分化为多种神经细胞类型的能力，成为神经系统再生研究的重要方向。
本文将讨论神经干细胞在神经系统再生中的应用研究现状及未来发展前景。
神经干细胞是一类具有自我更新能力和可以分化为神经细胞的细胞群体。
它们可以从胚胎中分离出来，也可以从成年组织中获得。
与其他干细胞相比，神经干细胞的特殊性在于它们能够为神经系统提供新的神经细胞，从而为治疗神经退行性疾病提供可能。
神经干细胞在神经再生中的应用研究主要包括两个方面：一是神经干细胞的移植和再生能力，二是神经再生相关的基因表达和信号通路。
移植神经干细胞是目前研究的热点之一，主要通过将神经干细胞移植到受损的神经系统区域，为其提供新的神经细胞，促进神经功能的恢复。
近年来，研究人员已经在动物模型中获得了一定的成功。
例如，利用神经干细胞进行脊髓损伤修复的研究表明，移植的干细胞能够集成到宿主神经系统中，分化为成熟的神经细胞，并恢复了被损伤神经元的功能。
此外，对神经系统再生的研究还包括对神经干细胞分化及其相关基因表达和信号通路的研究。
通过深入了解神经干细胞分化为特定神经细胞的机制，可以帮助我们更好地控制和引导神经干细胞的命运。
目前的研究发现，一些关键的信号通路和转录因子在神经干细胞分化过程中起到重要作用。
例如，对斑马鱼的研究显示，Shh（sonic hedgehog）信号通路在胚胎期间控制神经干细胞的形成和分化。
这些研究结果为神经干细胞的应用提供了重要的理论基础，同时也为治疗神经退行性疾病提供了新的思路。
尽管神经干细胞在神经系统再生中的应用前景广阔，但也面临一些挑战和问题。
首先，神经干细胞的来源和获取仍然是一个难题。
从胚胎中提取神经干细胞可能涉及伦理和道德问题，而从成年组织中获取的神经干细胞数量少，质量也较差。
其次，移植的神经干细胞可能会引发免疫排斥反应，并限制其在人体内的应用。
神经旁分泌系统的调节作用神经旁分泌系统是人体内的一个非常重要的分泌系统，它由许多组织和器官共同构成，包括甲状腺、肾上腺、胰岛、肾上腺素能神经元等。
神经旁分泌系统主要发挥着许多关键的生理调节作用，包括调节血压、心率、血糖水平、代谢率等重要的生理功能。
本文将重点介绍神经旁分泌系统的调节作用以及其对人体健康的影响。
一、神经旁分泌系统的基本原理神经旁分泌系统主要由两个部分组成：神经元和内分泌细胞。
这些细胞分别产生神经递质和激素，通过血液或神经系统传递到靶细胞。
靶细胞可以是具体的器官，如心脏、肝脏、胰岛或肾上腺，它们会接收到神经递质或激素的信号，并相应地转换体内的代谢状态。
神经旁分泌系统通过多种机制对靶细胞进行调节。
例如，通过激活或抑制某个靶细胞上的受体，或者通过改变细胞内信号转导途径的活性来调节细胞内代谢。
这些机制可以通过身体内部或外部刺激来启动，如运动、饮食、环境压力等。
二、神经旁分泌系统的调节作用1. 调节血压肾上腺素和去甲肾上腺素是神经旁分泌系统中最重要的两个激素，它们对血压的调节是至关重要的。
这两种激素能够通过不同的机制影响血压，其中一种机制是影响心血管系统。
肾上腺素和去甲肾上腺素能够刺激心脏的收缩和心率，从而使血压上升。
同时，这两种激素也可以使血管收缩，推动血液流向重要器官的方向，如大脑和肌肉组织。
这些机制使得神经旁分泌系统能够快速调节血压。
2. 调节血糖水平胰岛素和胰高血糖素是神经旁分泌系统的另外两个重要激素。
这两种激素在胰岛中被合成，并由胰岛细胞分泌。
胰岛素能够促进葡萄糖的摄取，使血糖水平下降；而胰高血糖素则能够促进葡萄糖的释放，使血糖水平上升。
这些机制使得神经旁分泌系统能够稳定血糖水平，从而保持人体内能量代谢的正常状态。
3. 调节代谢率神经旁分泌系统还能够调节人体的代谢率，也就是身体内能量消耗的速度。
例如，通过激发甲状腺素的产生，神经旁分泌系统能够提高基础代谢率，并使身体燃烧更多的脂肪。
神经干细胞的研究与应用神经干细胞是一类可以不断自我复制，并且可以分化为成熟神经细胞的干细胞。
自从神经干细胞被首次发现以来，科学家们一直在探索如何应用神经干细胞来治疗许多神经系统疾病的可能性。
在本文中，我们将探讨神经干细胞的研究与应用。
神经干细胞的研究研究神经干细胞主要包括两个方面：神经干细胞的分离与培养、神经干细胞的分化。
研究神经干细胞的目的在于开发出使用神经干细胞用于治疗神经系统疾病的方法。
神经干细胞的分离与培养：神经干细胞的分离通常是通过体外培养和筛选来完成的。
在体外培养期间，科学家们可以改变培养条件来控制神经干细胞的增殖和分化。
同时，在神经干细胞的培养期间，科学家们可以利用染色技术和分子生物学技术等方法来观察神经干细胞自我复制的机制和功能。
神经干细胞的分化：神经干细胞的分化是指神经干细胞从“未定型状态”转变为成熟的神经元或神经胶质细胞的过程。
这一过程可以通过体外培养和植入体内等方式来实现。
目前，科学家们正在研究如何在神经干细胞的分化过程中控制神经干细胞的命运，使其分化为某种特定类型的神经元或神经胶质细胞。
科学家们发现，神经干细胞的分化受到许多因素的影响，如生长因子、转录因子等。
神经干细胞的应用神经干细胞的应用和研究主要是针对神经系统疾病。
神经系统疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、脊髓损伤、间质性膀胱炎等。
以下是神经干细胞在神经系统疾病治疗中的应用。
帕金森病的治疗：帕金森病是一种因中枢神经系统神经元死亡导致的运动控制障碍疾病。
科学家们正在研究使用神经干细胞来生成多巴胺神经元，这是帕金森病患者大脑中丢失的神经元。
阿尔茨海默病的治疗：阿尔茨海默病是一种因神经退化导致的认知障碍疾病。
神经干细胞的研究表明，神经干细胞可以分化为成熟神经元，使其在阿尔茨海默病治疗中具有潜在的应用价值。
脊髓损伤的治疗：脊髓损伤是一种影响人类运动和感觉的残疾性疾病。
神经干细胞的研究表明，神经干细胞可以在脊髓损伤部位分化为成熟神经元和神经胶质细胞，对神经系统的再生和修复能力具有潜在的应用价值。
神经系统中神经干细胞旁分泌的功能探究-神经生物学论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——摘要：神经干细胞长期存在于神经系统中, 在生理或病理状态下发挥重要的生物学功能。
神经干细胞移植对神经系统疾病具有较好的治疗效果。
神经干细胞移植治疗神经系统疾病的机制包括移植细胞本身对损失神经组织细胞的替代作用和移植细胞旁分泌所产生的旁观者效应。
但移植细胞本身对损失神经组织细胞的替代作用非常有限。
目前认为, 神经干细胞移植的治疗效果可能主要归因于神经干细胞的旁观者效应。
神经干细胞的旁观者效应主要依靠生长因子、细胞因子、趋化因子、生物活性脂类、细胞外基质等旁分泌因子及细胞外囊泡, 通过不同的作用机制发挥神经系统保护作用。
关键词：干细胞移植; 神经干细胞; 旁分泌; 神经营养因子; 细胞外囊泡;随着社会发展和人口老龄化进程加快, 各种神经系统疾病, 如神经损伤性疾病、神经退行性疾病等成为困扰人类健康的重要问题。
由于神经元具有不可再生性, 神经系统疾病的治疗难度大, 患者多有严重后遗症。
神经干细胞是一类具有自我更新、多向分化潜能的干细胞, 能够分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞[1]。
神经干细胞作为一种种子细胞, 在神经干细胞移植中能替代损失的神经细胞, 支持损伤神经物理结构, 减少炎症反应, 以及分泌神经营养因子等[2,3], 目前已用于脊髓损伤、脑损伤、帕金森病等神经损伤或神经退行性疾病的治疗。
但移植细胞本身对损失神经组织细胞的替代作用非常有限。
神经干细胞本身可通过旁分泌机制调控微环境, 对干细胞自身特性的维持以及定向分化具有重要作用[4];在病理状态下, 神经干细胞可通过旁分泌进行细胞间应答[5]。
因此认为, 神经干细胞移植的治疗效果可能主要归因于神经干细胞的旁观者效应。
本文结合文献就神经干细胞的旁分泌类型、作用机制以及在不同疾病模型中的治疗效果作一综述。
1、神经干细胞概述1.1、神经干细胞来源在胚胎发育时期, 神经干细胞存在于大部分脑区, 而成体神经干细胞仅存在于脑内固定区域。
1992年首次从大鼠脑组织纹状体中分离出神经干细胞[6], 之后脑室周、齿状回、海马等部位神经干细胞陆续被鉴定和分离出来[7]。
目前认为, 成年哺乳动物神经干细胞所在区域为脑室下区和海马齿状回颗粒下层[8]。
之后, 人们又陆续从脊髓、嗅球等组织分离出神经干细胞[9,10], 并形成了标准化分离、培养体系, 加速了神经干细胞的基础研究和临床转化应用。
1.2、神经干细胞的特性神经干细胞的生物学特性具有以下几点: (1) 来源于中枢神经系统, 具有多向分化潜能, 可分化为神经组织细胞; (2) 通过对称产生的两个子细胞均为干细胞, 而通过不对称产生的两个子细胞, 一个为干细胞, 另一个为祖细胞, 从而具有自我维持和自我更新能力;(3) 具有区域异质性, 如嗅球中间神经元和胼胝体的少突胶质细胞来源于室管膜下区的神经干细胞;齿状回神经元和星形胶质细胞来源于齿状回颗粒细胞下层的神经干细胞。
1.3、神经干细胞的旁分泌功能细胞之间的信号传递是调节细胞功能的重要方式, 包括内分泌、自分泌和旁分泌, 其中旁分泌是调节微环境稳态和应答外界不良刺激的重要机制。
就神经干细胞而言, 其旁分泌方式可归纳为两类:一类包括生长因子、细胞因子、趋化因子、生物活性脂类以及细胞外基质等旁分泌因子, 一类是细胞外囊泡, 其中以外泌体最具代表性。
见图1。
图1 神经干细胞旁分泌示意图2、神经干细胞旁分泌对神经系统的保护作用神经干细胞移植治疗神经系统疾病的机制为移植细胞本身对损失神经组织细胞的替代作用和移植细胞旁分泌所产生的旁观者效应[11]。
神经干细胞移植后能够在组织内存活, 并在一定条件下分化为神经细胞, 与原有组织形成生理性细胞间联系, 继而重建神经传导通路[12]。
然而移植细胞面临的往往是一个病理性微环境, 结合移植本身带来的二次损伤, 易导致移植细胞坏死和凋亡。
神经干细胞在自然分化状态下很难满足特定的细胞种类, 不能分化为理想的细胞种类。
因此, 移植细胞本身对损失神经组织细胞的替代作用非常有限。
目前认为, 神经干细胞移植的治疗效果可能主要归因于神经干细胞的旁观者效应。
神经干细胞的旁观者效应是指神经干细胞旁分泌产物作用于移植部位对微环境所产生的优化, 包括减轻微环境中负性调控因子和增加内源性修复能力。
研究证实, 脊髓损伤后神经干细胞移植能促进轴索再生, 增加髓鞘化, 并促进血管再生以及减少胶质瘢痕形成[13]。
在卒中模型中发现, 移植的神经干细胞即使未分化, 仍能促进神经功能恢复[14]。
在肌肉萎缩性侧索硬化症模型中, 移植的神经干细胞能够分泌神经营养因子, 促进运动神经元存活和再生[15]。
提示这些过程同样依赖于神经干细胞的旁观者效应而非替代作用。
2.1、旁分泌因子对神经系统的保护作用2.1.1、保护神经元(1) 减少神经元凋亡。
有研究发现, 神经干细胞条件培养基在体外能够增加M2型巨噬细胞比例, 并减少M1型巨噬细胞活化和炎性细胞因子释放, 脊髓损伤小鼠给予神经干细胞条件培养基, 能促进脊髓功能恢复[16]。
持续给予脊髓损伤大鼠神经干细胞条件培养基还能增加皮质脊髓束和中间神经元之间的桥接, 减少神经元凋亡, 促进大鼠运动功能恢复[17]。
另外, 在病大鼠模型中, 神经干细胞分泌的干细胞因子能够保护多巴胺能神经元, 减少神经元凋亡[18]。
(2) 分泌神经元保护因子。
Lee等[19]研究发现, 神经干细胞条件培养基较普通培养基能够更好地发挥神经保护作用, 其保护作用归因于神经干细胞旁分泌的S-medium、神经生长因子(NGF) 、神经胶质细胞源性营养因子(GD-NF) 、血管内皮生长因子(VEGF) 等神经营养因子。
有研究证实, 神经干细胞移植后, 以脑源性神经营养因子(BDNF) 为代表的多种神经营养因子在损伤部位表达持续升高[20];神经干细胞C17.2能够持续分泌神经营养因子, 包括BDNF、NGF、GDNF, 并且高表达NT3的神经干细胞还能显着增加NGF、BDNF表达[21];人源性神经干细胞能够分泌BDNF, 而且移植神经干细胞分泌的BDNF能够促进纹状体神经元存活[18]。
2.1.2、神经重塑研究发现, 神经干细胞移植能够增加中风患者脑组织VEGF、血小板反应蛋白1/2以及富含半胱氨酸的酸性蛋白表达, 而这些因子是促进树突生长、轴索可塑性和轴索运输的关键[14]。
Chen等[22]通过对比神经干细胞条件培养基和普通培养基中32种细胞因子和趋化因子发现, 以白血病抑制因子(LIF) 为代表的29种分泌因子均表达升高;神经干细胞分泌的LIF不仅能上调靶细胞LIF受体, 还通过JAK-STAT信号通路促进靶细胞增殖和存活[22]。
有学者通过质谱分析方法从神经干细胞形成的神经球条件培养基中鉴定出了磷酸酶蛋白聚糖、载脂蛋白E以及血清胱抑素C, 其中磷酸酶蛋白聚糖是一种重要的硫酸软骨素蛋白聚糖, 能够促进神经球形成, 稳定神经球三维结构并促进神经干细胞本身存活, 其作用主要通过EGFR、JAK/STAT3及PI3K/Akt信号通路实现[23]。
2.1.3、抗氧化应激神经干细胞的旁分泌受细胞本身状态和微环境影响, 一些不良刺激能够引起细胞激活并促进细胞生长。
目前已知的一些刺激因素, 如细胞激活、低氧或辐射、氧化应激等, 均可导致细胞旁分泌增加[24]。
因此, 神经干细胞所处的特殊缺氧微环境可能决定其旁分泌产物具有增加细胞缺氧以及不良环境的耐受能力。
研究证实, 神经干细胞条件培养基具有天然抗N-甲基-D-天冬氨酸导致的神经兴奋性毒性作用[25];使用3-硝基丙酸预处理神经干细胞能增加其抗氧化应激能力, 这一效应是通过增加神经干细胞BDNF、CNTF以及VEGF分泌实现的, 最终使神经元上调超氧化物歧化酶2实现抗凋亡和抗氧化应激作用[26]。
2.1.4、免疫调理研究证实, 神经干细胞移植能够在脊髓损伤中发挥免疫调理作用, 不仅能减少脊髓损伤后M1型巨噬细胞产生, 还能增加M2型巨噬细胞产生, 而M2型巨噬细胞能够吞噬细胞崩解产物并分泌抗炎因子, 起到抑制炎症反应的作用[27]。
此外, 神经干细胞大量分泌的神经营养因子亦能减轻炎症反应[28]。
在多发性硬化模型中, 移植的神经干细胞不仅能减少T淋巴细胞增殖, 还能通过分泌FasL、Trail、Apo3L等因子促进浸润的T淋巴细胞凋亡[29]。
在中风模型中, 移植的神经干细胞也能通过旁分泌作用阻止外周巨噬细胞激活和动员[30]。
2.2、旁分泌细胞外囊泡对神经系统的保护作用近年来, 旁分泌细胞外囊泡获得了广泛关注。
根据细胞外囊泡形成机制可分为微囊泡、外泌体以及凋亡小体[31]。
在疾病治疗中具有潜力的主要是微囊泡和外泌体。
微囊泡是由细胞质膜直接外翻形成的, 粒径较大(100~1 000 nm) , 甚至可以包裹转运多核糖体[32]。
外泌体是由多泡体与质膜结合释放的腔内囊泡, 粒径较小(50~120 nm) , 可包裹大量蛋白质、mRNA以及miRNA, 其在细胞间信号转导中具有重要作用, 已成为当前研究的热点。
2.2.1、外泌体来源蛋白Kang等[33]通过串联质谱方法对人类神经干细胞来源外泌体进行蛋白测定, 鉴定出了103种蛋白, 包括HSP70、转铁蛋白受体、多肌炎/硬皮病自身抗原2等, 其中HSP70被认为是多种神经系统疾病的保护剂, 包括颅脑损伤、化学毒性神经损伤以及阿尔茨海默症, 其机制可能是通过抑制氧化应激而发挥保护作用的。
在免疫调节方面, 神经干细胞的细胞外囊泡内蛋白质和核酸分选与炎症细胞因子导后干扰素信号通路激活有关;使用干扰素和肿瘤坏死因子模拟神经炎症微环境, 可使神经干细胞的细胞外囊泡分选包装神经保护蛋白, 进而影响微环境中的T淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞以及树突细胞等免疫细胞, 从而改善微环境, 实现神经保护作用[34]。
2.2.2、外泌体来源miRNAStevanato等[35]采用第二代测序技术对神经干细胞外泌体内的miRNA进行鉴定, 发现了113种miRNA;该研究还发现, 在miRNA 包裹过程中存在明显的分选机制。
目前已知多种miRNA对神经损伤和神经退行性疾病具有修复和治疗作用, 如miR-132、miR-21等, 神经干细胞在炎症等应激刺激下可通过独特的分选机制包裹保护性的miRNA, 进而将这些miRNA直接转运至靶细胞, 在靶细胞内表观遗传学水平调控细胞行为, 发挥神经保护作用。
综上所述, 神经干细胞能够通过旁分泌分泌多种因子及细胞外囊泡, 对神经系统起到神经再生、再髓鞘化、免疫调理及神经重塑等作用。
